Traitement de la maladie Traitement de la maladie thrombo-embolique veineusethrombo-embolique veineuse
Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT
Médecine VasculaireMédecine Vasculaire
CHU AMIENSCHU AMIENS
Traitement anticoagulant initial Traitement anticoagulant initial
par héparines et relais AVKpar héparines et relais AVK
de la de la maladie thrombo-embolique veineusemaladie thrombo-embolique veineuse
Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT
Médecine VasculaireMédecine Vasculaire
CHU AMIENSCHU AMIENS
Introduction MTEVIntroduction MTEV
• MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP”
• Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE
• Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque
récidive TE hémorragies —> Prévenir extension locale thrombus
embolisation
récidive thrombose et/ou embolie
• Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant
traitement thrombolytique
interruption cave
chirurgie
Traitement anticoagulant initial (1)Traitement anticoagulant initial (1)
• • Traitement anticoagulantTraitement anticoagulant
Baritt 1960 : EP suspectée cliquement
HNF10 000 U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines
traitement contrôle sans traitement
décès 0 % 26 %
• • Traitement initial par héparineTraitement initial par héparine
Brandjes 1992 : TVP proximale
HNF 7 j + coumarine placebo + coumarine
récidive TE 4/60 7% p=0,058 12/60 20%
hémorragies 3% NS 5%
Traitement anticoagulant initial (2)Traitement anticoagulant initial (2)
• • Traitement initial par héparine à dose adéquateTraitement initial par héparine à dose adéquate
Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc
réponse anticoagulante
thérapeutique infrathérapeutique
récidive TE 1/62 1,6% p< 0,001 13/53 24,5%
Nomogrammes d’administration : HNF iv continueNomogrammes d’administration : HNF iv continue
• • Nomogramme non ajusté au poidsNomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992
Bolus iv : 5 000 U puis perfusion iv : 30 000 U/j
ajustement sur TCA ou héparinémie
• • Nomogramme ajusté au poidsNomogramme ajusté au poids Raschke 1993
Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h
ajustement sur TCA ou héparinémie
Blus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine
==> ==> Obtention réponse anticoagulante thérapeutiqueObtention réponse anticoagulante thérapeutique
==> ==> Prévention récidive TEPrévention récidive TE
nomogramme > absence nomogramme
ajustement poids > non ajusté au poids
HNF iv continue versus HNF scHNF iv continue versus HNF sc
• EfficacitéEfficacité : récidive TE
RisqueRisque : hémorragie : hémorragie
• Mode d’administrationMode d’administration
Bolus iv : 5 000 U puis 17 500 U sc / 12h
ajustement sur TCA ou héparinémie
• Dose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutiqueDose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutique
35 000 U/j 32 000 U/j
en 2 injections sc
• Réduction biodisponibitéRéduction biodisponibité : SC 90% <—> IV 100 %
—> identiques
Surveillance biologique du traitement par héparines Surveillance biologique du traitement par héparines
• Numération plaquettaireNumération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines
dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH
• Héparine non fractionnéeHéparine non fractionnée
TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle
héparinémie : 0,3 — 0,7 U anti-Xa / ml
• Héparines de bas poids moléculaireHéparines de bas poids moléculaire
héparinémie 4 à 6 h après injection sc
âges extrêmes
poids extrêmes
insuffisance rénale : accumulation
• Fixations non spécifiques des héparines (polyanion) antithrombine
— cellules : endothélium, SRE catabolisme
— protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation”
HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines,
fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF
• Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus
• Clearance, T1/2 dose-dépendantes
• Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique
HNFHNF
HBPMHBPM• Clearance rénale, T1/2 dose-indépendantes
• Biodisponibilité maximale
• Prédictibilité dose-réponse anticoagulante :
dose ajustée au poids sans monitoring biologique
Résistance HNFRésistance HNF
HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutiqueHNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique
augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins
Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII
Ajustement sur héparinémie ou recours HBPMAjustement sur héparinémie ou recours HBPM
Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPMTraitement curatif TVP
Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPMTraitement curatif TVP
Métananalyse de Leizorovicz 1997
Patients Etudes Réduction Risque relatif p Valeurs AbsoluesRisque (95 % IC) HNF HBPM
Mortalité globale 3333 20 - 31,5% 0,7 (0,50 — 0,98) 0,035 5,4 % 3,7 %
Hémorragies majeures 3333 20 - 51,6% 0,59 (0,35 — 0,98) 0,042 3,1 % 1,5 %
Extension du thrombus 1547 12 - 37,5% 0,65 (0,44 — 0,96) 0,03 9,6 % 6,0 %
Récidives TE 3333 20 - 27 % 0,77 (0,55 — 1,08) 0,13 5,2 % 3,8 %
Métananalyse de Dolovich 1997
Patients Etudes Risque relatif p(95 % IC)
Mortalité globale 3835 12 0,74 (0,57 — 0,97) 0,032
Hémorragies majeures 3835 12 0,55 (0,29 — 1,03) 0,06
Récidives TE 3835 12 0,85 (0,65 — 1,12) 0,26
Comparaison des méta-analyses HNF Comparaison des méta-analyses HNF versusversus HBPM HBPM
Mortalité globale : HBPM > HNFHémorragies majeures : HBPM HNFRécidives thrombo-emboliques : HBPM HNF
Leizorovicz 1997Dolovich 1997
Méta-analyse HNF versus HBPM Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVPtraitement curatif TVP
Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio p Réduction p Nombre
HNF HBPM Risque Absolu patients [IC 95 %] [IC 95 %] à traiter
Récidives TE 3566 5,4% 4,6% 0,85 [0,63 à 1,14] NSTVP 0,85 NSEP 0,84 NS
Hémorragies majeures 3674 1,9% 1,1%fixed-effects model 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61%[-0,04 à 1,26] NSrandom-effects model 0,71 [0,40 à 1,27] NS
Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier
Mortalité Globale 3566 6,8% 5% 0,71 [0,53 à 0,94] 0,02 1,65%[0,36 à 2,94] 0,02 613 à 6 mois pour une RRR = -29 %
Décès Recidive TE 3566 0,7% 0,5% 0,75 NSHem majeures 3566 0,2% 0,1% 0,67 NSRTE ou Hem 3566 0,8% 0,6% 0,73 NS
Décès Cancéreux 279 25,9% 16,7% 0,57 [0,31 à 1,03] 0,06 9,75%[0,34 à 19,16] 0,04 10
Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809
Traitement curatif des TVPTraitement curatif des TVPMéta-analyse HNF Méta-analyse HNF versusversus HBPM HBPM
Récidives thrombo-emboliques : HBPM Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF HNF
Hémorragies majeures : HBPM Hémorragies majeures : HBPM HNF HNF
Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNFMortalité chez cancéreux : HBPM > HNF
Gould 99Gould 99
Traitement initial par HBPMTraitement initial par HBPM
HBPM sc 1 ou 2 injections/j <—> HNF iv continue
HBPM sc 1 injection/j <—> HBPM sc 2 injections/j
récidive TE, hémorragies
efficacité, risque identiques
TVP ou EP
Durée traitement initial par héparinesDurée traitement initial par héparines
• Durée du traitement initial par héparines Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <—> 5 à 7 jGallus 1986, Hull 1990
HNF iv 4 à 5 j identique HNF iv 9 à 10 j
+ relais précoce AVK < 24 h
Durée traitement initial par héparines — Relais AVKDurée traitement initial par héparines — Relais AVK
• Relais héparines — AVK : ChevauchementRelais héparines — AVK : Chevauchement
— Délai action AVK <—> T1/2 facteurs VitK-dépendants
— durée minimum héparine 5 à 7 jours
— arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique
depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs
• Pas de dose de charge AVKPas de dose de charge AVK :
évite anticoagulation excessive
délai identique pour obtenir INR à 2
évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité
Traitement initial de l’EP par HBPMTraitement initial de l’EP par HBPM
• Colombus 1997
1021 patients pour MTEV 26% EP documentées
HBPM sc HNF iv
récidive TE 5,3 % NS 4,9 %
hémorragies majeures 3,1 % NS 2,3 %
• THESEE 1997
612 patients pour EP non massive
HBPM sc HNF iv
décès, récidive TE 3 % 2,9 %
ou hémorragies majeures J8
Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997
HNF Tinzaparine IV 175 U SC 1X /J
Patients 304 308Cancer connu 34 11% 26 9%Décès J 1—8 3 4
J 9— 90 11 8Total 14 4,5% 12 3,9%
Récidives TEJ 1—8 2 3J 9— 90 4 2Total 6 1,9% 5 1,6%
Hémorragies majeuresJ 1—8 5 3J 9— 90 6 4Total 8 2,6% 6 2%
Traitement curatif EP par HBPM : THESEETraitement curatif EP par HBPM : THESEEEssai multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifsEP symptomatique sans recours thrombolyse ou embolectomie : EP non massive
Tinzaparine Ttt initial 7 jours HNF IV175 U/Kg 1x/j relais AVK J1 à J3n = 304 n = 308
K connu 9% 11%
TVP 217 / 295 74% 204 / 293 70%Proximale 157 152Distale 60 52
Symptomes suggérant EP sévère 29% 27%IVD aiguë, cyanose, syncope, collapsus
Obstruction 50 % 47% 48%scintigraphie perfusion
Récidives TE 3 mois 5 1,6% différence IC 95% 6 1,9%[ -1,8 à 2,4 %]
Hémorragies majeures 3 mois 6 2% différence IC 95% 8 2,6%[ -1,8 à 3 %]
Décès 3 mois 12 3,9% différence IC 95% 14 4,5%[ -2,6 à 3,8 %]
Simonneau G N Engl J Med 1997;337:663-669
Traitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUSTraitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUS
Essai d'équivalence multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifsTVP symptomatiqueEP symptomatique sans recours thrombolyse : EP non massive
Réviparine Ttt initial 6 jours HNF IV100 UI/kg 2x/j relais AVK J1 à J2n = 510 n = 511
K connu 23% 22%
TVP sympto seule 372 73% 378 74%Proximale 328 320Distale 44 58
EP sympto non massive 138 27% 133 26%
Récidives TE 3 mois 27 5,3% NS 25 4,9%Dic inclusion TVP seule 19 / 372 5,1% 17 / 378 4,5%
EP 8 / 138 5,8% 8 / 133 6,0%
Hémorragies majeures 3 mois 16 3,1% NS 12 2,3%
Décès 3 mois 36 7,1% NS 39 7,6%
Columbus N Engl J Med 1997;337:657-662
Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99
Essai multicentrique, randomisé, double aveugleEP non massive documentée scintigraphie V/P et TVP proximale sous-jacente
Tinzaparine HNF IV175 UI/kg 1x/jn = 97 n = 103
Récidives TE 3 mois 0 0,0% 0,014 7 6,8%différence IC 95%
[ 1,9 à 11,7%] Hémorragies majeures Ttt initial 1 3,1% NS 2 1,9%
différence IC 95%[-2,4 à 4,3%]
Hull Arch Intern Med 1999
Traitement ambulatoire MTEV par HBPMTraitement ambulatoire MTEV par HBPM
• HNF iv à l’Hôpital <—> HBPM sc en ambulatoireHBPM sc en ambulatoire
récidive TE, hémorragies
efficacité, risque identiques
• Contre-indications au traitement ambulatoire —> HospitalisationContre-indications au traitement ambulatoire —> Hospitalisation
— comorbidité
— TVP extensive ilio-fémorale (arcade crurale)
— gangrène veineuse
— EP symptomatique
— risque hémorragique
• Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation
immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial
Traitement secondaire par AVKTraitement secondaire par AVK
• Traitement prolongé par AVK après traitement initialTraitement prolongé par AVK après traitement initial
Lagerstedt 1985
HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule
récidive TE 3 mois 0% 29%
• INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ]INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ]
INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4,5 ]
efficacité (récidive TE) identique
risque hémorragique multiplié par 4
• HNF sc pleine dose HNF sc pleine dose
efficacité (récidive TE) identique
risque hémorragique identique INR 2—3
• HNF faible dose 5 000 U 2 injections sc/j après HNF iv 14 jHNF faible dose 5 000 U 2 injections sc/j après HNF iv 14 j
insuffisant
• HBPM dose préventiveHBPM dose préventive
Pini 1994 187 patients avec TVP ayant reçu 10 j HNF sc
Enoxaparine 40 mg/j Warfarine INR [2—3,5]
récidive TE 3 mois 6/93 6,4% NS 4/94 4,2%
hémorragies 3 mois 4,3% p = 0,04 12,8%
hémorragies majeures 3,2% 3,2%
Traitement secondaire : Alternatives aux AVKTraitement secondaire : Alternatives aux AVK
Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : EnoxaparineEnoxaparine
Essai randomisé, ouvert, patients consécutifs
Enoxaparine Ttt initial 10 jours Warfarine40 mg 1x/j HNF sc INR 2 — 3,5n = 93 Relais durée 3 mois n = 94
K connu 24% 24%Récidives TE 3 mois 6 6,4% NS 4 4,2%
différence IC 95%[ -3 à 7% ]
Hémorragies 3 mois 4 4,3% p = 0,04 12 12,8%différence IC 95%
[ 4 à 14% ]majeures 3 3,2% 3 3,2%mineures 1 9
Décès 1 an 11 11,8% NS 8 8,5%différence IC 95%
[ -4 à 10% ]
Pini Thromb Haemost 1994;72:191-197
Risque récidive VTE <—> Risque hémorragiqueRisque récidive VTE <—> Risque hémorragique
• Risque de récidive TE sans traitement depuis TEV initialeRisque de récidive TE sans traitement depuis TEV initialefacteur de risque transitoire autre cas
6 semaines à 3 mois 2,5 % 5 %
3 à 6 mois 2,5 % 5 %
6 mois à 2 ans 5 % 10 %
après 2 ans 2 %/an 4 %/an
• Efficacité prévention secondaire de récidive TE par AVKEfficacité prévention secondaire de récidive TE par AVK
réduction risque relatif : 90 %
• Risque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âgeRisque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âge< 40 ans 0,6 %/an 60—69 ans 2,2%/an
40—49 ans 1 %/an > 70 ans 3,2% /an
50—59 ans 1,5%/an
Prins 1999
Durée du traitement secondaire par AVKDurée du traitement secondaire par AVK
==> Balance==> Balance : Risque hémorragique <—> risque récidive clinique TE
• TVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitéeTVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitée
6 semaines à 3 mois
ou jusqu’à résolution facteur favorisant et mobilisation du patient
• TVP idiopathique TVP idiopathique —> au moins 6 mois
• TVP récidivante TVP récidivante —> traitement au long cours
• ThrombophilieThrombophilie—> traitement au long cours
PC, PS, antithrombine, SAPL, V Leiden homozygote
• K évolutif K évolutif —> traitement au long cours
Bates, Hirsh 1999
Contention veineuseContention veineuse
Brandjes 1997
Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans
Aucun effet sur récidive TEV
Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans
ThrombolyseThrombolyse
• EP massive EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales
syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte
• EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire
• TVP extensive ilio-fémorale
• Risque hémorragique Risque hémorragique multiplié par 2 à 4
1% hémorragie intra-cérébrale
• Thrombolyse avec protocole d’administration Š 2 hThrombolyse avec protocole d’administration Š 2 h
Echecs du traitement anticoagulantEchecs du traitement anticoagulant
• Résistance à l’héparineRésistance à l’héparine
déficit en antithrombine
fixation non spécifiques aux proteines, facteur VIII —> héparinémie
• Thrombopénie induite par les héparines TIHThrombopénie induite par les héparines TIH
contre-indications aux AVK seuls
Danaparoïde puis relais AVK
Hirudine puis relais AVK
• Cancer Cancer si échec AVK —> recours aux héparines
• Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides —> augmenterINR cible [ 3 — 4,5 ]
TVP suraleTVP surale
TVP surale ——> TVP proximale ———> EP clinique
extension 20-30% Rare
Traitement anticoagulant classique
ou
Surveillance écho-doppler
si extension poplitée alors traitement anticoagulant
GrossesseGrossesse
• HNF ou HBPM HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta
AVKAVK tératogènes
• HNF ou HBPM pendant toute la grossesseHNF ou HBPM pendant toute la grossesse
• AVK dans le post-partum AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines
allaitement possible Orme 1977
durée 4 à 6 semaines
• TVP fin grossesse —> anticoagulation 3 moisTVP fin grossesse —> anticoagulation 3 mois
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’écho-doppler
examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes
2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale :
risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile.
3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire.
4) Observance thérapeutique a priori correcte,
suivi du patient possible.
5) Absence de syndrome hémorragique en cours,
d’ulcère gastro-duodénal évolutif,
de maladie hémorragique familiale
6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre
7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK
— HBPM à dose fixe basée sur le poids
sans adaptation selon héparinémie
en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits
— conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1
prescription d’une dose initiale moyenne AVK,
adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR
chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à
l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle
durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours
— AVK poursuivis pendant durée de 3 mois.
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
8) Surveillance biologique
— taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines
— TP exprimé en INR tous les 2 jours
— adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée :
sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes,
récidive thrombo-embolique, hémorragie
9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre
et du port d’une contention élastique
10) Importance de l’enquête étiologique
examen clinique complet > examens paracliniques
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes
Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes