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Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur
M. Wolff
Hôpital Bichat-Claude Bernard,
UFR Paris Diderot, Paris 7.
Marseille 2 juin 2016
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Liens d’intérêt
Type de lien Compagnies
Expertises ponctuelles Menarini
Orateur réunion scientifique Gilead, MSD, Pfizer
« Boards scientifiques » Basilea, MSD, Sanofi
Partenariat réunions scientifiques
(Journée Hôpital Claude Bernard &
Journée Scientifique Fédération de
Transplantation, Paris 7)
Astellas, MSD, Pfizer, Gilead, GSK,
Novartis, Roche, Sanofi (Pasteur)
« Chairman » DMC MedImmune (AstraZeneca)
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P. aeruginosa: un « alien » à ne pas rencontrer
1) Une bactérie virulente
2) Résistance naturelle et acquise aux antibiotiques:
3) Associée aux comorbidités, à l’immunodépression, aux
procédures invasives
Gènes codant pour
- Enzymes, toxines
- Systèmes de transport
- Mobilité
- Adhésion
- Quorum sensing
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25% 25%
20%
33%
26%
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Planquette B, et al.
314 patients, à J14: 112 échecs (36%) dont 76 décès, 35
vivants avec récidive, 1 décès avec récidive
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Les progrès thérapeutiques (1): faire bien avec ce dont on dispose
1) Antibiothérapie d’emblée appropriée (FDR,
microbiologie antérieure, ED, tests rapides actuels et
futurs)
2) Optimisation du PK-PD des antibiotiques car
P. aeruginosa n’est pas, naturellement, une bactérie
« sensible »
CMI de ceftazidime: 10-100 fois > celles de CTX/CRO
sur E.coli « sauvage »
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Variables AOR IC95% p
ATB initiale NA 2,86 1,40-2,45 0,026
Vasopresseurs 2,04 1,54-2,70 0,01
Charslon (/↑1point) 1,14 1,08-1,20 0,018
Bactériémie 3,72 2,49-5,5 0,001
Facteurs de risque de mortalité: 339 PAVM à P.aeruginosa
ST Micek et al 2015
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P. aeruginosa bacteremia : D30 mortality (99 pts)
HR IC95% p
Adequate combination 1
Adequate monotherapy 3,7 1,0-14,1 0,05
Inadequate therapy 5,0 1,2-20,4 0,02
_____________________________________________
Chamot et al. AAC 2003; 47: 2757
Initial antibiotic therapy
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384 patients
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50%* 100%*
* Of interval between 2 doses
Apache II: 0-14
Apache II: 18-24
This issue is
especially relevant
for less susceptible
pathogens
You need the MIC and a rapid method for measuring β-lactam
serum concentrations
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Cousson J et al.
20mg/kg en 30’ x 3
60 mg/kg/j après DC de 20 mg/kg
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- 15 patients (11 avec
infection à P. aeruginosa)
- Durée médiane AG: 13 j
- Réponse clinique: 8
- Eradication: 3, colonisation
persistante: 5
Brasseur A, et al.
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Les progrès thérapeutiques (2)
Wagner S, et al J Med Chem 2015
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Acquired resistance in P. aeruginosa: a combination of mechanisms
Antibiotics Chromosome Plasmid
β-lactams ampC
Hyperefflux, oprD2
PASE, OXA, ESBL,
carbapenemases (MBL)
Aminogycosides Hyperefflux AME (AAC, ANT)
Ribosomal methylases
Fluoroquinolones QRDR (target
modification)
NA
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Antibiotiques % résistance
Pipéracilline 32
Ceftazidime 15
Imipénème 40
Fluoroquinolones 38
Amikacine 12
Sensible (%) MDR (%) XDR (%)
1er épisode 57 32,5 10,5
2ème épisode 44 32 23
Planquette B, et al. AJRCCM 2013
314 patients en France
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P. aeruginosa CAZ R in Europe (2014)
15-20% of MDR
5% only colistin S
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740 patients dont
30,5% avec souche
MDR
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2011 2011
![Page 19: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/19.jpg)
Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa
1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases
- Ceftolozane-tazobactam
- Ceftazidime-avibactam
- Imipenème-relebactam
- Aztréonam-avibactam
2. Nouvelles molécules pour le futur?
- Argyrines (anti-facteur d’élongation)
- Inhibiteurs lpxC
- Inhibiteurs de topoisomérases
- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »
- Polymyxines lipopeptidiques
- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)
- Peptides antimicrobiens
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Les deux nouveaux
Ceftolozane-tazobactam
Zerbaxa®
Ceftazidime-avibactam
Avycaz®
EBLSE +++ +++
AmpC ++ ++
EPC - ++ (sauf classe B)
P. aeruginosa +++ ++
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In vitro activity and bactericidal rate > CAZ
![Page 22: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/22.jpg)
Ceftolozane-tazobactam
Mécanisme de résistance Ceftolozane-tazobactam
Amp C CMI < 8-64/CAZ,16-128/Pip-TAZ
Efflux Pas un substrat pour les
principales pompes
OPRD + AMPC/efflux Actif
Aspect c-IAI: Eradication: CT: 25/25, Méropénème: 28/28 (Lancet 2015)
Aspect c-UTI: Eradication: CT: 6/7, Lévofloxcine: 6/12 (CID 2015)
![Page 23: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/23.jpg)
Awaiting the results of 2 phases III trials in NP
Ceftolozane-tazobactam
Zerbaxa®
Ceftazidime-avibactam
Avycaz®
Company MSD AstraZeneca
Study Aspect-NP Reprove
Population HCAP/VAP HCAP/VAP
n patients 726 (estimated) 878
Status Recruiting Recruitment ended
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Les nouvelles molécules actives sur P. aeruginosa
1. Nouvelles associations avec inhibiteurs de β-lactamases
- Ceftolozane-tazobactam
- Ceftazidime-avibactam
- Imipenème-relebactam
- Aztréonam-avibactam
2. Nouvelles molécules pour le futur?
- Argyrines (anti-facteur d’élongation)
- Inhibiteurs lpxC (biosynthèse du lipide A)
- Inhibiteurs de topoisomérases
- CORM (« Carbon monoxyde releasing molecules »)
- Polymyxines lipopeptidiques
- Antibiotiques + sidérophores (« Cheval de Troie »)
- Peptides antimicrobiens
![Page 25: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/25.jpg)
• Meta-analyse de 16 études dans les PAVM
Colistine en aérosols
Clinical
response
Mortality
Valachis A, et al, Crit Care Med 2015
![Page 26: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/26.jpg)
Colistine aérosol vs IV
CMS, colistin methanesulfonate
12 patients
Boisson M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014
IV Aérosol
![Page 27: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/27.jpg)
Les progrès thérapeutiques (2)
Wagner S, et al. J Med Chem 2015
![Page 28: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/28.jpg)
PNAS décembre 2013
![Page 29: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/29.jpg)
« Our results show that efforts to confront worldwide
increase in antibiotic resistance might be exacerbated
by fitness advantages that enhance virulence in drug-
resistant microbes »
D. Roux et al.
![Page 30: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/30.jpg)
Facteurs de virulence chez P. aeruginosa
D’après Hauser et al. 2009 & E. Kipnis 2014
![Page 31: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/31.jpg)
SST3 III « Injectisome »
Sawa T, et al. 2014
![Page 32: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/32.jpg)
2011
![Page 33: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/33.jpg)
P. aeruginosa
SST3 fonctionnel
↓
Activation NLRC4
↓
↑ IL-18
↓
Répression réponse
peptidique anti-pyoTh-17
![Page 34: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/34.jpg)
2012
![Page 35: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/35.jpg)
- Etude de phase II, preuve de concept
- Tolérance et efficacité d’une dose unique d’anticorps anti-
PcrV pour la prévention des PAVM à P. aeruginosa chez les
malades colonisés
- n de patients à inclure: 429
![Page 36: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/36.jpg)
Pancuromab: 3 doses
Placebo: 3 doses
IgM anti LPS (O11)
![Page 37: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/37.jpg)
Lectines A et B: adhésines solubles
Boukerb AM et al. J Med Chem 2015
![Page 38: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/38.jpg)
Boukerb AM et al. J Med Chem 2015
![Page 39: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Traitement des PAVM à P. aeruginosa - JRUR · Traitement des PAVM à P. aeruginosa présent et futur M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard, UFR Paris Diderot, Paris 7. Marseille](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040320/5e49333e7d910573e2738d06/html5/thumbnails/40.jpg)
Conclusions
1) P. aeruginosa est isolé dans un quart à un tiers des
PAVM
2) Un échec survient chez un patient sur trois
3) Administrer au mieux les antibiotiques est un
impératif contre une bactérie difficile à traiter, même
si sensible
4) Un petit nombre de molécules nouvelles
5) Pour le futur: antibiotiques + anti-virulence?