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Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque
vasculaire
Jacqueline CONARD
Unité Hémostase-Thrombose
Hotel-Dieu, Paris
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Indications du THS
• Troubles de la carence oestrogénique
• Prévention de l’ostéoporose
• Prévention des maladies cardiovasculaires ??
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Traitement hormonal substitutif (THS)
• Œstrogène (pas d’éthinyl-oestradiol)
– Voie orale :
. oestrogènes conjugués équins
. oestradiol
– Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale) : . oestradiol
• OEstrogène + progestatif
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Risque de thrombose
• Thrombose veineuse– Stase veineuse– Anomalies de l’hémostase
- acquises (syndrome des antiphospholipides)
- ou congenitales (thrombophilies)
• Thrombose artérielle– Vaisseau– Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie– Quelques anomalies de l’hémostase
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THS ET RISQUE VEINEUX
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Facteurs de risque de thrombose veineuse
Anomalies biologiques Facteurs de risque
Déficits en AT, PC, PS ChirurgieFV Leiden ImmobilisationFII 20210A Grossesse
Syndrome des APL Hyperhomocystéinémie Contraception OP
THS ménopauseAugmentations des Hyperstim. ov. sévère
FVIII, IX, XI S. myéloprolifératifsGroupe sanguin, âge
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Le THS avec oestrogènes conjugués équins est associé à une augmentation du risque de
MTE
Auteur Année Etude RR (95% CI)
Daly 1990-93 Cas-témoin 3.6 (1.8-3.7)
Jick 1980-94 Cas-témoin 3.3 (1.4-7.8)
Daly 1982-93 Cas-témoin 2.3 (0.5-8.3)
Perez-Gutthann 1991-94 Cas-témoin 2.1 (1.3-3.6)
Varas-Lorenzo 1985-91 Cas-témoin 2.3 (1.0-5.3)
Grodstein 1976-92 Cohorte 2.1 (1.2-3.8)
Oger 1999 Meta-analyse 2.1 (1.2-3.8)
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Le risque est augmenté dans les études les plus récentes
HERS 1993-1998 Randomisée 2.66 (1.41-5.04)
WHI 1993-2002 Randomisée 2.13 (1.39-3.25)
Nelson 2002 Meta-analyse 2.14 (1.64-2.81)
Beral 2002 Analyse des 4 2.16 (1.47-3.18)
études contrôlées
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Le risque est plus élevé en début de THS
• WHI, 20021ère année: ratio 3.6
2e 2.26 3e 1.67 6e et plus 0.90
• Nelson et al, JAMA 20021ère année : RR 3.49 (2.33-5.59)Après 1ère année : 1.91 (1.18-3.52)
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Les femmes ayant une thrombophilie
sont-elles à risque plus élevé ?
OUI
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Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque veineux plus élevé
Cas Controles OR
Rosendaal, 2002 n=77 n=163 HRT 39 (51%) 39 (24%) 3.3 (1.8-5.8) FVL 16 (21%) 10 (6%) 4.0 (1.6-10.2) FII 20210A 2 (3%) 2 (1%) 2.2 (0.2-30.3) FVL + HRT 8 2 15.5 (3.1-76.0)
Herrington, 2002 n=48 n=112HRT 32 60 3.7 (1.4-9.4)FVL 8 (16.7%) 7 (6.3%) 3.3 (1.1-9.8)FVL+HRT 14.1 (2.7-72.4)
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Les études précédentes ont été réalisées avec des oestrogènes
conjugués équins.
Le risque est-il augmenté avecl’oestradiol ?
OUI et NON
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Le risque existe aussi avec l’oestradiol par voie orale. Hoibraaten et al.2000
• Etude randomisée en double aveugle.
• Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP.
• THS : 2 mg E2 + 1 mg NETA ou placebo.
• 71 THS, 69 placebo• Récidive : 10.7% (n=8) dans le groupe THS,
2.3% (n=1) dans le groupe placebo• Délai de la récidive : 56 à 261 jours
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Differential AT III response to oral and parenteral (gel) estradiol
Conard et al. 1983
__________________________________________Estradiol gel Estradiol 2mg
n = 15 n = 15
___________________________________________AT III activity before 100.9 ±5.2 104.9 ± 10.0
during 98.9 ± 5.1 99.0 ± 8.5*___________________________________________* p < 0.05
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L’estradiol par voie orale entraine des modifications de l’hémostase,
non retrouvées par voie transdermique.
Scarabin 1997
v.orale v. transderm. pas de tt n=14 n=14 n=15
Fgène NS NS NSF VII NS NS NSPAI ac .004 ( ) NS NSPAI ag .02 ( ) NS NSt-PA .001 ( ) NS NSAT <.001 ( ) NS NSF 1+2 <.001 ( ) NS NS
![Page 17: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/17.jpg)
Le risque existe-t-il avec l’estradiol par voie transdermique ? NON
Auteur voie n RR (95% IC)
Daly orale 37 4.6 (2.1-10)
transderm. 5 2.0 (0.5-7.6)
Perez-Gutthann orale 20 2.1 (1.3-3.6)
transderm. 7 2.1 (0.9-4.6)
ESTHER orale 3.5 (1.8-6.8) transderm. 0.9 (0.5-1.6)
![Page 18: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/18.jpg)
THS ET RISQUE ARTERIEL
![Page 19: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/19.jpg)
THS et risque artérielAvant 2002 : effet cardio-protecteur
• Scarabin et Plu-Bureau, 1993. Méta-analyse.
– 12 études de cohortes– Cardiopathie ischémique : RR 0.69 (0.60-0.79)– AVC : 0.94 (0.77-
1.15)– DC cardiovasculaire : 0.80 (0.65-0.97)
![Page 20: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/20.jpg)
Prévention secondaire• ERA, 2001
– Sténose coronaire ≥ 30%– ECE ou ECE+MPA ou placebo– Critère de jugement: diamètre artère coronaire– Pas de différence
• PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS)– Angiographie positive– Estradiol oral + NETA ou placebo– Critère : hospitalisation pour angor, IM ou décés– RR 1.23 (IC 95% 0.82-1.86, NS) – Risque augmenté les 2 premières années
• PHOREA, 2001– Athérosclérose subclinique(intima-média > 1mm)– Estradiol oral + GSD (2doses) ou placebo– Pas d’effet
![Page 21: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/21.jpg)
Prévention primaire
• EPAT, 2001– LDL ≥ 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique– Estradiol oral ou placebo– Hypolipémiant si LDL > 160 mg/dl– Epaisseur carotide– Bénéfice de l’estradiol seulement en
l’absence d’hypolipémiant.
![Page 22: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/22.jpg)
THS et risque artérielAprès 2002 : pas d’effet cardio-
protecteur• BERAL et al, 2002
– Etudes randomisées : HERS, WEST, WHI
– Cardiopathie ischémique: HERS 0.99 (0.81-1.22)WHI 1.29 (1.02-1.63)
– AVC HERS 1.23 (0.89-1.70)WHI 1.41 (1.07-1.85)
![Page 23: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/23.jpg)
Etudes HERS et WHI
• HERS : pas d’effet cardio-protecteur– oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo– femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique– âge moyen : 66.7 ans : athérosclérose avancée– à cause du progestatif utilisé ?– risque augmenté la 1ère année : ’early harm, late benefit ?
• WHI : augmentation du risque d’IM et AVC– oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo– femmes en bonne santé– Influence du progestatif ?
![Page 24: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/24.jpg)
Facteurs de risque d’IM
• En général– Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII)
• Sous THS– Diminution du fibrinogène, PAI-1 : en principe
favorable.– FII 20210A = facteur de risque si HTA
(Psaty et al, 2001)
![Page 25: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/25.jpg)
CONCLUSION (1)
• Risque veineux– Œstrogène
• Voie orale : risque augmenté• Voie extra-digestive : pas d’augmentation du risque
– Progestatif• Pas d’augmentation du risque
• Risque artériel– Œstrogène
• Voie orale : risque augmenté• Voie extra-digestive : pas d’étude
– Progestatif : influence ?
![Page 26: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/26.jpg)
CONCLUSION (2)
• Respect des contre-indications.
• Première indication du THS :
troubles de la carence oestrogénique.
• Tenir compte du risque de cancer du sein.
![Page 27: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/27.jpg)
Faut-il rechercher une thrombophilie avant THS ?
ATCD thrombose veineuse Recherche de thrombophilie
Pas d’ATCD personnel ou familial NON
ATCD personnel OUI
ATCD familial- si grossesse(s) et CO antérieure sans TV NON- pas de grossesse ni CO OUI
![Page 28: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/28.jpg)
Quels examens demander ?
• TP-TCA – pour la recherche d’anticoagulant circulant
• AT, PC, PS• Résistance à la PC activée (RPCA)
– Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden.
• Mutation FII 20210A
N.B. - RPCA et mutations : non remboursés en labo privé
- La recherche des mutations nécessite une information et le consentement écrit du patient.
![Page 29: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/30.jpg)
THS chez la femme à risque veineux ?
• Tenir compte :– De la réalité de la thrombose antérieure. – Du délai depuis la thrombose– Du type de thrombophilie
• Vérifier l’inefficacité des traitements non hormonaux.
• Les oestrogènes par voie orale sont en principe déconseillés.
![Page 31: Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062304/56812b20550346895d8f1d17/html5/thumbnails/31.jpg)
Quelles alternatives chez la femme à risque ?
• Oestradiol par voie extra - digestive ?– Manque d’informations sur le risque de thrombose– Peu ou pas de modifications délétères de la coagulation. – Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque
• Raloxifène ?– Augmentation du risque de thrombose veineuse.
Etude Moore : RR 3.1 (1.5-6.2)
• Tibolone ? – Pas d’étude du risque de thrombose– Pas de diminution des taux d’AT ou PS.