Download - Traktus Gastrointestinal
11/27/2008
1
TRAKTUS GASTROINTESTINAL
dr. Sianny Suryawati
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
11/27/2008
2
INERVASI NEURONAL
1. PLEXUS MYENTERIC AUERBACH
Pada lapisanotot sirkuler luar, longitudinal, dan middle
2. PLEXUS SUBMUKOSA MEISSNER
Pada lapisan otot sirkuler bagian luminal
Preganglion parasimpatis n. vagus
Postganglion simpatis
HORMONAL
1. Endokrin aliran darah
• Peptida
• Disintesa oleh sel-sel endokrin di mukosa
• Hormon gastrin
2. Parakrin sel sekitar
• Histamin
11/27/2008
3
FUNGSI GIT (FARMAKOLOGIS)
• Sekresi cairan lambung
• Vomitting / emesis / muntah
• Motilitas bowel dan ekspulsi faeces
• Pembentukan dan ekskresi empedu
SEKRESI CAIRAN LAMBUNG
• Sel chief/sel peptik pepsinogen
• Sel parietal/sel oxyntic Hcl
• Mucus secreting cells mukus
Jumlah sekresi cairan lambung + 2,5 lt/hr
11/27/2008
4
REGULASI SEKRESI ASAM LAMBUNG oleh SEL PARIETAL
Stimulan sekresi
• Gastrin (hormon endokrin)• Asetilkolin (neurotransmitter)• Histamin (hormon parakrin)
Asam lambung• Larutan isotonik HCl (150 mmol/lt)• pH < 1• Disekresi dari sel parietal oleh pompa proton
11/27/2008
5
HIPOTESA “ONE CELL” DAN “TWO CELLS”
GASTRIN
• Hormon peptida
• Disintesa oleh sel endothelium di mukosa antrum lambung dan duodenum sirkulasi darah portal
• Efek utama : stimulasi sekresi asam lambung oleh sel parietal
• Efek tidak langsung : meningkatkan sekresi pepsinogen, menstimulasi aliran darah dan motilitas lambung
• Reseptor gastrin dapat diblok oleh proglumide
11/27/2008
6
Kontrol release gastrin
• Mediator neuronal
• Mediator blood-borne
• Isi lambung asam amino, peptida kecil, susu, cairan garam kalsium
• Sekresi dihambat pH <= 2,5
• Gastrinoma sekresi gastrin berlebihan asam lambung berlebihan sindroma Zollinger-Ellison
ASETILKOLIN
• Disekresi neuron parasimpatik• Stimulasi reseptor muskarinik spesifik pada
permukaan sel parietal dan mast cell
HISTAMIN• Disekresi oleh mast cell a di dekat sel parietal• Sel parietal a mpy reseptor H-2• Gastrin dan asetilkolin a meningkatkan release
histamin
11/27/2008
7
Ulkus peptik
Mekanisme perusak mukosa Mekanisme pelindung mukosa
Asam lambungPepsinNSAIDsH. pylori
MukusBikarbonat
Prostaglandin
OBAT-OBAT UTK SEKRESI ASAM LAMBUNG
OBAT SEKRESI ASAM LAMBUNG
PENETRALISIR ASAM
PENGHAMBAT SEKRESI
PELINDUNG MUKOSA
STIMULAN SEKRESI
Antagonis H2Proton Pump
Inhibitor
AntagonisReseptor
muskarinik
Bismuthchelate Sucralfat
Pentagastrin
Antacida
11/27/2008
8
ANTACIDA
• Menetralisir asam lambung
• Menghambat aktivitas pepsin
• Efektif utk ulkus duodenum
• Kurang efektif untuk ulkus lambung
• Mempunyai efek melindungi mukosa
Beberapa preparat antacida :
Magnesium Hidroksida• Bubuk insoluble MgCl di lambung• Tidak menyebabkan alkalosis sistemik
absorpsi ion Mg di usus jelek
Magnesium trisilikat• Dengan Hcl MgCl dan koloidal silica• Memperpanjang efek antacida• Mengadsorpsi pepsin
11/27/2008
9
Aluminium hidroksida
• Di lambung aluminium klorida
• Di usus Cl direlease direabsorpsi• Meningkatkan pH cairan lambung
• Mengadsorpsi pepsin
• Koloidal Al(OH)3 + fosfat meningkatkan ekskresi fosfat di faeces prevensi dan terapi batu ginjal fosfatik
Sodium bikarbonat
• Mula kerjanya cepat
• Dapat meningkatkan pH lambung 7.4
• CO2 yang dibebaskan gas stimulasi sekresi gastrin peningkatan sekunder sekresi asam
• Kadang2 diabsorpsi di usus halus kontraindikasi utk px yang harus membatasi intake garam
11/27/2008
10
Alginates• Kadang2 dikombinasi dg antacida
meningkatkan adherence mukosa esofagus• Untuk terapi refluks esofagitis
Penggunaan antacida :• Dispepsia• Pereda simptomatis ulkus peptik• Obat tambahan a mempercepat
penyembuhan ulkus peptik
ANTISEKRETORI
Antagonis reseptor H2• Menghambat kerja histamin secara kompetitif
• Menghambat sekresi asam krn Ach
• Menurunkan volume cairan lambung
• Menurunkan sekresi pepsin
• Mempercepat penyembuhan ulkus duod.
• Bila terapi dihentikan relaps
• Utk mencegah relaps terapi jangka panjang
11/27/2008
11
Farmakokinetik :
• Per oral, absorpsi baik
• Cimetidine, ranitidine sediaan im, iv
• T1/2 cimetidine < ranitidine < famotidine, nizatidine
• Dosis : Cimetidine 3 x 200 mg
Ranitidine 2 x 150 mg
Famotidine 1 x 20 mg
Nizatidine 1 x 150 mg
• Efek samping jarang terjadi, al : diare, dizziness, nyeri otot, rash, hipergastrinemia
• Cimetidine mengikat reseptor androgen dan menurunkan katabolisme estradiol ginekomasti dan penurunan fungsi seksual pria
• Juga menghambat sitokrom P-450 menghambat metabolisme berbagai obat
• Cimetidine confusion pada orang tua
11/27/2008
12
PROTON PUMP INHIBITOR
• Prototip : Omeprazole
• Memblok H+/K+ATPase a ireversibel
• Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi
• Inaktif pd pH normal a terakumulasi pada lingkungan asam a tereaktifasi pd pH <3
11/27/2008
13
Farmakodinamik :
• Per oral, kapsul salut enterik
• Cepat dieliminasi
• Metabolisme sempurna senyawa inaktif
• T1/2 sktr 1 jam dosis tunggal dpt mempengaruhi sekresi asam s/d 2-3 hr
• Pemberian tiap hari plateau efek antisekretori > 5 hari
• Efek samping jarang, a.l : sakit kepala, diare, rash, dizziness, somnolen, mental confusion, impotensi, ginekomasti, nyeri otot dan persendian
ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK
• Prototip : Pirenzepin
• Bekerja spesifik pada reseptor M1 a efek minimal terhadap jantung, mata, bladder
• Per oral
• ES : 20% px a mulut kering, penglihatan kabur
• Dosis : 2 x 2 tab/hr
11/27/2008
14
SITOPROTEKTIF
• Meningkatkan mekanisme perlindungan mukosa
• Merupakan barrier fisik pada permukaan ulkus
11/27/2008
15
Bismuth chelate
• Dapat untuk terapi H. pylori• Kombinasi dg metronidazole dan tetrasiklin
menurunkan insidens relaps• Cara kerja : melindungi mukosa, melapisi dasar ulkus,
mengadsorpsi pepsin, meningkatkan sintesa prostaglandin lokal dan sekresi bikarbonat
• P.o. , sedikit diabsorpsi, ekskresi via urine• Ekskresi ginjal menurun peningkatan kadar
bismuth di plasma ensefalopati• ES : mual, muntah, lidah&faeces berwarna gelap
SUCRALFAT
• Kompleks Al(OH)3 dan sulfat sukrose• Sucralfat + asam release aluminium mengikat
senyawa yg bermuatan positif kuat a.l protein melekat pd mukosa yg rusak dan normal
• Membentuk kompleks gel dgn mukus menurunkan degradasi mukus oleh pepsin dan menghalangi difusi ion hidrogen
• Menghambat efek pepsin• Menstimulasi mekanisme proteksi mukosa oleh
mukus, bikarbonat, dan prostaglandin
11/27/2008
16
Farmakodinamik :
• P.o , 4 x 500 – 1000 mg, sebelum makan
• Aktivasi memerlukan lingkungan yg asam
• Menurunkan absorpsi obat, a. l. fluoroquinolon, teofilin, tetrasiklin, digoksin, amitriptilin
• ES : konstipasi, mulut kering, nausea, vomitting, sakit kepala, rash
MISOPROSTOL
• Analog PGE1 yang stabil• Bekerja langsung pada sel parietal• Meningkatkan dan mempertahankan aliran darah
mukosa dan meningkatkan sekresi mukus dan bikarbonat
• Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi (makanan, histamin, pentagastrin, kafein)
• Pemberian p.o, utk mencegah kerusakan lambung krn pemberian NSAIDs
• ES : diare, kram perut, kontraksi uterus
11/27/2008
17
STIMULAN SEKRESI
• Pentagastrin• Efek fisiologis gastrin endogen• Efek non fisiologis 1. stimulasi sekresi pankreas2. kontraksi otot polos sfingter esofagus bawah,
kandung empedu, intestin, kolon3. menghambat pengosongan lambung dan absorpsi
glukosa & elektrolit pd usus halus• Penggunaan : diagnostik dosis tunggal 6 g/kg,
sc atau iv• ES : nausea, perasaan ingin BAB, flushing, takikardi,
dizziness, reaksi hipersensitif
VOMITTING / MUNTAH
• Melibatkan otot respiratori somatik, otot abdominal, otot GIT involunter
• Ada 2 bagian saraf pusat yg mengatur refleks muntah di medula :
1. Pusat muntahmengontrol pergerakan otot polos dan otot bergaris yg terlibat pada proses muntah
2. Chemoreceptor trigger zone (CTZ) pada area postrema di dasar ventrikel IV, dekat nuclei vagal
11/27/2008
18
Stimulus Muntah
11/27/2008
19
Neurotansmiter pada proses muntah :
• Asetilkolin• histamin• 5-hidroksitriptamin (serotonin)• Dopamin
Senyawa lain :• Enkephalin bkj pd reseptor di CTZ dan -reseptor
di pusat muntah• Obat sitotoksik menghambat enzim yg memecah
enkephalin di CTZ
OBAT EMETIK
• Pada keadaan yg memerlukan stimulasi muntah, mis. keracunan
• KI : px tidak sadar, keracunan zat korosif
• Ipecacuanha lokal pada lambung emetin dan cephaeline
• Apomorfin utk penelitian bkj di CTZ
• Cooper sulphate lokal di lambung
11/27/2008
20
OBAT ANTIEMETIK
• Antagonis reseptor H1
• Antagonis reseptor muskarinik
• Antagonis reseptor dopamin
• Antagonis reseptor serotonin
• Cannabinoid
• Steroid
11/27/2008
21
Antagonis reseptor H1
• Cinnarizine, cyclizine, dimenhydrinate, promethazine
• Tidak dapat digunakan utk mual-muntah krn rangsangan pada CTZ
• Efektif utk mabuk kendaraan dan mual-muntah krn rangsangan pada lambung
• Diberikan sebelum timbul gejala mual-muntah
• Puncak antiemetik : 4 jam, bertahan selama 24 jam
• KI : wanita hamil trimester I (kec. Promethazine)
Antagonis reseptor muskarinik
• Hyoscine
• Untuk mual-muntah krn gangguan labirin dan rangsangan lokal di lambung
• Tidak dapat digunakan utk mual muntah krn rangsangan pada CTZ
• Puncak antiemetik : 1-2 jam
• ES : drowsiness, mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin
11/27/2008
22
Antagonis reseptor dopamin
• Metoklopramid
• Domperidone
• Phenothiazine
Metoklopramid
• Bekerja di CTZ
• P.o., T1/2 4 jam, ekskresi via urine
• ES : krn blokade reseptor dopamin di SSP gangguan pergerakan pada anak2 dan dewasa muda, mengantuk, fatigue/lemah
• Stimulasi release prolaktin galaktore dan gangguan menstruasi
• Efek pada motilitas usus diare
11/27/2008
23
Domperidone
• Antagonis reseptor D2
• Antiemetik untuk vomitting postoperatif dan akibat kemoterapi kanker
• ES : diare
Phenothiazine
• Neuroleptik : chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoperazine dpt sebagai antiemetik
• Triethylperazine hny sbg antiemetik• Dapat digunakan utk vomitting krn rangsangan pada
CTZ• Tidak efektif utk muntah krn rangsangan di lambung• Cara kerja antagonis reseptor D2 di CTZ,
menghambat reseptor histamin dan muskarinik• Pemberian p.o., rektal, atau parenteral
11/27/2008
24
Antagonis serotonin
• Serotonin (5-hidroksitriptamin) a direlease oleh CNS atau lambung a transmitter emesis
• Antagonis serotonin : ondansetron, granisetron
• Sangat baik utk terapi mual-muntah akibat obat sitotoksik
• Pemberian p.o, injeksi IV pelan, infus
• T1/2 5 jam
• ES : sakit kepala, gangguan GIT
Cannabinoid
• Nabilone derivat cannabinol sintetik menurunkan muntah krn rangsangan pada CTZ
• Pemberian : p.o, absorpsi baik• T1/2 120 menit, ekskresi via urine dan feses• ES : jarang, a. l. drowsiness, dizziness, mulut kering,
perubahanmood, hipotensi postural, halusinasi, dan reaksi psikotik
11/27/2008
25
Steroid
• Dosis tinggi, dpt digunakan sendiri atau kombinasi dgn obat lain
• Glukokortikoid deksametason dan metilprednisolon
• Mekanisme kerja blm diketahui
• Sinergisme dg ondansetron
MOTILITAS GIT
1. MENINGKATKAN PERGERAKAN :• PENCAHAR
• TANPA EFEK PENCAHAR
2. MENURUNKAN PERGERAKAN :• ANTIDIARE
• ANTISPASMODIK
11/27/2008
26
PENCAHAR
• BULK LAXATIVE meningkatkan volume residu padat yg tidak diabsorpsi
• OSMOTIC LAXATIVE meningkatkan jumlah air
• FAECAL SOFTENER mengubah konsistensi faeces
• STIMULANT PURGATIVE meningkatkan motilitas dan sekresi
KONSTIPASI
11/27/2008
27
Bulk Laxative
• Metilselulose, sterculia, agar, bran, ispaghula husk
• Polimer polisakarida a tidak dapat dipecah
• Mekanisme kerja a menahan air di lumen usus a merangsang peristaltis a beberapa hari
• ES : ringan
11/27/2008
28
Osmotic Laxative
• Pencahar salin dan laktulosa cairan yg absorpsinya jelek meningkatkan volume cairan di lumen bowel mempercepat transfer makanan ke usus halus massa yg sangat besar masuk kolon distensi ekspulsi faeces
• Pencahar salin garam MgSO4 dan Mg(OH)2• Laktulosa disakarida semisintetik fruktosa dan
galaktosa bakteri di kolon fermentasi asam laktat dan asam asetat osmotik laksatif
• Efek baru timbul 1 – 2 hari
Faecal Softener
• Docusate sodium
• Menghasilkan feses yg lebih lumak
• Efek stimulan laksatif lemah
11/27/2008
29
Stimulant Purgative
• Bisacodyl, sodium picosulfat, preparat senna• Meningkatkan peristaltis dengan cara stimulasi
mukosa usus• ES : kram abdomen, jangka panjang atonia colon• Bisacodyl p.o. atau suppositoria efek laksan 15-
30 menit• Sodium picosulfat p.o.• Preparat senna dosis tunggal efek laksan dalam
8 jam
OBAT YG MENINGKATKAN MOTILITAS GIT
DOMPERIDONE• Antagonis reseptor D2 a antiemetik
• Memblok adrenoreseptor a-1 dan menurunkan efek relaksannya a menurunkan tekanan sfingter esofagus bawah a meningkatkan motilitas GIT
• Tidak menstimulasi sekresi asam lambung
• Digunakan untuk gangguan pengosongan lambung dan refluks esofagitis kronis
• ES : hiperprolaktinemia
11/27/2008
30
METOKLOPRAMID• Efek sentral antiemetik
• Efek lokal percepatan pengosongan lambung tanpa menstimulasi sekresi asam lambung
• Efeknya kecil pada motilitas usus bag. bawah
• Digunakan untuk refluks gastroesofagus dan gangguan pengosongan lambung
• Tidak dapat digunakan untuk ileus paralitik
CISAPRIDE• Menstimulasi release ACh pada pleksus myenterik di
GIT bag. atas
• Digunakan utk refluks esofagitis dan gangguan pengosongan lambung
• Tidak mempunyai efek antiemetik
• ES : diare, kram abdomen, takikardi (jarang)
11/27/2008
31
DIARE
• BAB terlalu sering ( >3x/hari ) dan terlalu cair
• Terjadi peningkatan motilitas GIT
• Penurunan absorpsi cairan
• Keluarnya elektrolit (terutama sodium) dan air
11/27/2008
32
Terapi diare
• Mempertahankan keseimbangan cairan danelektrolit rehidrasi oral dg larutan isotonik NaCl +glukosa
• Penggunaan obat antiinfeksi typhoid, disentriamuba/basiler, kolera
• Penggunaan obat antidiare non-mikrobial senyawa antimotilitas, adsorben, dan senyawa ygmengubah transpor cairan dan elektrolit
11/27/2008
33
ANTIMOTILITAS
Opiat• Kodein (morfin kongener)
• Difenoksilat dan loperamid (petidin kongener) hanya digunakan utk gangguan pencernaan
• ES : nausea, vomitting, kram abdomen, drowsiness, dizziness, ileus paralitik
• Tidak dianjurkan untuk anak-anak
• Loperamid efek seletif thd GIT distribusi 85% di GIT
• Kelarutannya dalam air rendah tidak bisa diberikan secara injeksi
• Tidak dapat digunakan untuk terapi disentri mengeksaserbasi diare yg disebabkan infeksi bakteri invasif
• Mempunyai efek antisekretori
11/27/2008
34
• Difenoksilat dosis tunggal utk diare tidak mempunyai efek seperti morfin
• Dosis besar (25x) dpt mempunyai efek opioid
• Tidak larut dalam air
• Preparat : difenoksilat + atropin dosis kecil
Bismuth subsalisilat• Biasanya digunakan utk traveller’s diarrhea
• Menurunkan sekresi cairan di bowel krn adanya komponen salisilat
• ES : tinitus, feses menjadi hitam
ADSORBEN
• Kaolin, pektin, chalk, charcoal, metil selulose, activated attapulgite (magnesium aluminium silicate)
• Mekanisme kerja : mengadsorbsi mikroorganisme / toksin atau menyelubungi mukosa intestinal
11/27/2008
35
SENYAWA YANG MEMPENGARUHI TRANSPOR CAIRAN DAN ELEKTROLIT
• Zaldaride maleate menghambat kalmodulin danmenurunkan sekresi air dan elektrolit efektif utktraveller’s diarrhea
• NSAIDs (aspirin, indomethacine) mempunyai efekantidiare hambatan sintesa prostaglandin ataumekanisme lain yang belum diketahui
ANTISPASME
• Antagonis reseptor muskarinik menurunkan spasme dg menghambat aktivitas parasimpatis
• Propanteline, mepenzolate, dicyclomine
• Dicyclomine efek langsung pada otot polos
• ES : mulut kering, penglihatan kabur, kulit kering, takikardi, sulit BAK jarang terjadi pada pemberian dicyclomine
• Mebeverine derivat reserpin efek relaksasi langsung pada otot polos GIT
• ES sedikit
11/27/2008
36
Obat untuk Chronic Inflammatory Bowel Disease
• Kolitis ulseratif dan Crohn’s disease
• Glukokotikoid prednisolon a aplikasi lokal pada bowel suppositoria atau enema
• Sulfasalazine kombinasi sulfonamid + sulfapiridin+ 5-aminosalicylic acid direlease di kolon dan tidakdiabsorpsi
• Scavenging radikal bebas, inhibisi prostaglandin danproduksi leukotrien dan atau menurunkankemotaksis neutrofil dan pembentukan superoksid
• ES : diare, sensitivitas thd salisilat, nefritis interstitial
• Tidak digunakan utk serangan akut, tapi dapatmencegah relaps
11/27/2008
37
• Obat baru mesalazine (5-amino-salicylic acid),olsalazine (2 molekul 5 aminosalicylic acid dg ikatandiazo yang dpt dipecah oleh koloni bakteri)
• Bila penyakitnya sangat parah azatioprin(imunosupresan)
SISTEM BILIER
Terapi Kolelithiasis Kolesterol• Chenodeoxycholic acid (CDCA) dan Ursodeoxycholic
acid (UDCA) keduanya saling bertukaran selama siklus enterohepatik
• Pemberian p.o, mengalami proses yang sama dg asam empedu endogen dapat menurunkan sintesis hepatik dan sekresi kolestrol
• ES : diare
11/27/2008
38
Terapi Spasme Bilier
• Pergerakan batu empedu ke bwh duktus empedu kolik bilier nyeri hebat
• Morfin analgesik narkotik sentral menyebabkankonstriksi sfingter Oddi dan meningkatkan tekananpada saluran empedu tidak digunakan utk terapi buprenorphine, pethidine
• Atropin antispasmodik
• Nitrat menurunkan tekanan intrabiliari menurunkan spasme