-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
1/97
!
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
“CAROL DAVILA” BUCUREŞTI
FACULTATEA DE FARMACIE
DISCIPLINA DE TOXICOLOGIE
LUCRARE DE LICENŢĂ Contribuții la cercetarea chimico-toxicologică a
tramadolului
Coordonator științific
Prof. Dr. Daniela Luiza Baconi
Absolvent
Stravela Maria
2014
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
2/97
#
"#$%&'(
Capitolul I. Introducere 5
I.1. Motivarea alegerii temei 8
I.2. Ipoteze de lucru 10
Capitolul II. PARTEA GENERALĂ
II.1.Tramadolul: structură chimica și încadrare farmacologică 12
II.1.1. Structură chimică 12
II.1.2. Încadrare farmacologică 14
II.2. Proprietăți farmacocinetice 17
II.2.1. Absorbție 18
II.2.2. Distribuție 19
II.2.3.. Biotransformare 20
II.2.4. Eliminare 22
II. 3. Acțiunea farmacodinamica a tramadolului 22
II.3.1. Mecanismul de acțiune 23
II.3.2. Acțiunile farmacodinamice ale tramadoluluipe aparate și
sisteme 25
II.3.3. Farmacoterapie și farmacografie 27
II.4. Profilul farmacotoxicologic al tramadolului 29
II.4.1. Generalității 29
II.4.2. Reacții adverse 29
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
3/97
$
II.4.3. Contraindicații în utilizarea tramadolului. Interacțiuni cu
alte medicamente și alte forme de interacține. 34
II.4.4. Toleranță și dependență 38
II.4.4.1. Potenți de abuz 38
II.4.4.2. Dependența psihică și utilizarea în scopuri
recreative 39
II.4.4.3. Toleranța 40
II.4.4.3.1. Definiție 40
II.4.4.3.2. Mecanismul toleranței 41
II.4.4.4. Dependența fizică și sindromul de abstinență 41
II.4.4.4.1. Mecanismul sindromului de retragere 42
II.4.4.4.2. Manifestarea clinică a sindromului de
retragere 42
II.4.5. Simptomatologie și tratamentul în intoxicația cu
tramadol 43
II.4.5.1. Generalalități 43
II.4.5.2. Semne clasice ale intoxicației 44
II.4.5.3. Consecințele supradozării 44
II. 4.5.4. Tratamentul intoxicațiilor 45
Capitolul III. PARTEA EXPERIMENTALĂ
III.1. Studiu cauzistic în intoxicațiile letale cu tramadol 47
III.1.1. Prezentarea cazurilor 48
III.1.2. Discuții 51
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
4/97
%
III.1.3. Concluzii 52
III.2. Determinăribazate pe cromatografia în strat subțire 53
III. 2.1. Considerații generale privind metoda cromatografiei în strat subţire. Motivarea experimentelor 53
III.2.2. Evaluarea semicantitativă a tramadolului prin
HPTLC 56
III.2.2.1. Argument şi fundamentare 56
III.2.2.2. Materiale și metode 60
III.2.2.3. Rezultate și discuții 61
III.2.2.4. Concluzii 68
III.3. Studii chimico-toxicologice prin HPLC 69
III.3.1. Metodă HPLC cu detecţie în fluorescență pentru
dozarea tramadolului în plasmă 69
III.3.1.1. Justificarea experimentelor 69
III.3.1.2. Principiul metodei 71
III.3.1.3.Materiale și metode 71
III.3.1.4. Rezultate și discuții 74
III.3.1.4.1. Elaborarea metodei: stabilirea
condiţiilor experimentale. Validarea metodei 74
III.3.1.4.2. Aplicabilitatea metodei pentru
dozarea tramadolului în plasmă 81
III.3.1.5. Concluzii 85
CONCLUZII GENERALE 87
BIBLIOGRAFIE 88
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
5/97
&
"#$%&'()*%*
Tramadolul este un analgezic opioid, cu acțiune intensa, utilizat în tratamentuldurerilor acute sau cronice, de intensitate moderata pânăla severa, de exemplu:
durerea post-traumatica (răni, fracturi), nevralgii severe, durerea neoplazica, asociata
infarctului miocardic sau intervențiilor diagnostice sau terapeutice. În cazul
administrării acute e posibil ca medicamentele să producă efecte de recom pensă, dar
și de întărire, ceea ce înseamnă repetarea administrării. Drept consecință se produc
modificări moleculare care, în cazul unui creier vulnerabil, va duce la o dorința de
continuare a utilizării medicamentului, crescând progresiv, incontrolabil. De aceea,utilizare incorectă a unor medicamente poate f i extrem de periculoasă, de
imprevizibilă, mai ales atunci când se instalează dependența. (5).
În acest caz intervine înțelegerea proceselor moleculare care duc la această
utilizare compulsivă, iar pe termen lung, la posibilitatea recăderii. În geneza abuzului
de substanța, de drog, există anumite variabile care scot la iveală complexitatea
interacțiunii drog de abuz/organism. Ele determină debutul, chiar și continuarea
abuzului de drog. O primă variantă poate f i chiar drogul sau medicamentul având :
cost convenabil
puritate mare
potență eficientă
disponibilitate
administrare prin mai multe căi (mestecat, or al, intranazal, inhalare, i.v.)
Există mai mulți factori care pot interveni în dezvoltarea abuzului, cum ar fi
! ereditatea-vulnerabilitatea
! probabilitatea unei experiențe anterioare plăcute
! toleranța înnăscută
! metabolismul substanței
! viteza instalării toleranței dobândite
! simptomele psihiatrice
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
6/97
'
! predispoziție pentru un comportament de asumare a riscului și experiențe
anterioare-așteptări.
Este și cazul tramadolului. Pacienții trebuie să fie educați cu privire la
dependența de tramadol, mai ales că se ajunge la abuz datorită efectelor euforizante
pe care le produce, ceea ce dezvolta apariția dependenței la doze repetate. Educarea
presupune prevenirea utilizării recreaționale a tramadolului. (25).
Introdus în clinică pentru tratarea durerii acute post-operatorii și a durerii
cronice încă din ani ΄70, tramadolul a devenit cel mai popular analgetic din clasa sa.
Interesul internațional a fost trezit când s-a descoperit că tramadolul nu acționează
doar prin intermediul receptorilor opioizi, ci și prin inhibarea recaptării unor
monoamine.
Intraoperator tramadolul a fost utilizat ca parte a anesteziei ΄΄echilibrate΄΄, dar
a fost asociat cu o mare incidență a depresiei respiratorii postoperatorie după aceste
doze mari. Postoperator, tramadolul a dovedit o eficacitate bună atât i.v. cât și i.m. și
chiar spinal. (23).
Sunt câteva argumente ferme în favoarea tramadolului :
Dozele analgezice sunt comparabile cu petidina și de 10 ori mai mari decât
morfina
Parametrii hemodinamici și respiratori; sunt doar minim afectați
Riscul unei depresii respiratorii severe la dozele uzuale este neglijabil în
comparație cu opioidele utilizate pentru analgezia post-operatorie
În analgezia la naștere a dat rezultate bune fără depresie respiratorie la nou-
nascut
Este eficient în tratarea durerii din cadrul ischemiei miocardice, a colicii
renale a traumatismelor
Au fost publicate rezultate bune în tratarea dur erii neoplazice. (17).
Realitatea medicală cea mai importantă care solicită tramadolul este durerea.
Durerea este un simptom subiectiv și reprezintă o experiență senzorială și afectivă
neplacută, cauzată de inflamații sau leziuni tisulare. (3).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
7/97
(
Cu toate că durerea pare a fi o experiență omogenă simplă, de fapt ea este o
experiență complexă, implicând atât discriminarea senzorială precum și componente
emoțional-cognitive și comportamentale. (33).
Durerea acută foarte intensă, care declanșează starea de șoc, este o reacție deapărare, manifestată prin eliberarea masivă de opioizi endogeni și este nocivă ca și
durerea acută prelungită și durerea cronică. Durerea acută prelungită antrenează
tulburări funcționale ca: atrofii musculare, tulburări psihice (depresie și insomnie).
Transmiterea durerii se face prin mai multe căi: căile aferente (fibre sensitive
nociceptive somatice sau vegetative care conduc influxul nervos de la receptori către
centrii nervoși; aceste fibre sunt incluse în nervii spinali și cranieni) și căile ascedente
care conduc informația de la măduva spinării către centrii corticali și ajing să formeze
două tipuri de fascicule: spino-talamic și talamo-cortical. (5, 44).
Tramadolul este un analgezic morfinomimetc implicat în două categorii de
sisteme: sistemul opioid endogen, în strânsă legatură cu sistemul substanței P (algic)
și peptidele antiopioide și sistemul monoaminergic spinal (adrenergic și
serotoninergic).
Neurotransmisia opioidă este o transmisie modulatoare și realizează
heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare ( P-ergică,
adrenergică, dopaminergică, serotoninergică, glutamatergică). Această
neurotransmisie are anumite funcții fiziologice și anume: antinocicepție-analgezie
psihică și fizică, ridicând pragul perceperii durerii și pragul reacției la durere; euforie;
modularea eliberării neuromediatorilor; comportamentul de stress alături de sistemul
adrenergic și corticoid și ingestia de alimente. (68).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
8/97
)
+&$",-%*- -.*/*%"" $*+*"
Tramadolul, ca analgezic opioid (în fapt un morfinomimentic atipic, cumecanism complex de acțiune), a fost introdus în terapie, inițial în Germania în anul
1977. Sesizandu-se potențialul abuziv limitat, a fost prescris în mod excesiv, atât
pacienților aflați în perioada postoperatorie, cât și celor ce sufereau de durere cronică.
Multe studii au sugerat că riscul de abuz sau de dependență la pacienții care
iau analgezice opioide pentru tratarea durerilor este redus. În schimb, sunt puține date
cu privire la prevalența abuzului în rândul pacienților care iau analgezice opioide pe
perioade lungi de timp pentru dureri cronice.
Tramadolul este un analgezic central, folosit atât parenteral cât și oral în
tratarea durerilor moderate și severe; este considerat agent opioid atipic, deorece are
mecanism complex și mixt de acțiune: agonist slab opioid și inhibitor al recaptării
noradrenalinei și serotoninei. (80).
Tot acest mecanism complex relevă faptul că tramadolul prezintă o potență
analgezică similară cu cea a codeinei sau a peptidinei. (21).
Ameliorarea durerii este mediată de mecanismul agonist opioid slab asupra
receptorilor opioizi, precum și de inhibarea recaptării de serotonină și noradrenalină.
Aceasta e cauzată de tramadol și metabolitul său activ, O-desmetiltramadol.
(+)- enantiomerul O-desmetiltramadolului are afinitate mai mare pentru receptorii
opioizi μ decât (-)-enantiomerul sau decât ambii enantiomeri ai tramadolului. În plus,
(+)-enantiomerul tramadolului inhibă preferențial recaptarea serotoninei , iar (-)-
enantiomerul are cel mai potent efect inhibitor al recaptării noradrenalinei.(5).
În literatura de specialitate se sugerează că tramadolul blochează receptorii
glutamatului N-metil-D-aspartat (NMDA), cunoscuți a fi implicați în fiziopatologia
durerii cronice. (37). Tramadolul, fentanilul, sulfetanilul, dar nu morfina, blochează
canalele de sodiu voltaj-dependente. (97).
Se consideră, în general, că tramadolul este lipsit de efecte adverse grave
datorate mecanismului agonist opioid, cum ar fi riscul de depresie res piratorie și celde dependență. De acceea, spre deosebire de alte opioide, potențialul abuziv al
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
9/97
*
tramadolului este apreciat a fi destul de scăzut sau chiar absent. (90), în ciuda
raportării de cazuri de abuz și de decese care implică tramadolul. (26, 90, 80, 21).
Etichetarea necorespunzătoare a produselor și necunoașterea potențialului
abuziv au generat situația ca mulți medici să îl recomande dependenților de narcotice;
ca urmare, s-au raportat numeroase cazuri de abuz și dependență. (19).
Așadar, în prezent, tramadolul utilizat ca analgezic pe scară largă, interesează
atât sub aspectul mecanismului său complex de acțiune, cât și prin prisma
potențialului de abuz. Gândit inițial să aibă potențial scăzut de abuz, toleranță și
dependență, rapoarte recente descriu însă potențialul de abuz și apariția de convulsii și
reacții anafilactice în cazul tramadolului. (31, 56, 67, 70).
În prezent, tramadolul nu este recomandat paciențiilor cu dependență sau cu
istor ie de dependentă de opioide, paciențiilor cu alergie la tramadol sau la alte
opioide.
Presupunerea că tramadolul este r emediu pentru ejacularea precoce, pentru
orgasm prelungit și pentru a spori plăcerea sexuală, (după cum este promovat în multe
magazine online, de droguri și în media), a maximizat la popularitatea lui și utilizarea
masivă, în special în rândul tinerilor și a populației de vârstă medie. (77). De exemplu,Egipt sau în țările vecine; chiar rapoartele israeliene au remarcat că unele livrări de
droguri în Gaza sunt de contrabandă pe filiere din Egipt, tramadolul fiind cel mai
utilizat dintre acestea. Prețul mai mic și disponibilitatea fără prescripție medicală îl
face foarte popular. Pentru că ameliorează simptomele psihosomatice legate de stress,
cum ar fi durerile de cap și pe cele abdominale, precum și depresia și nervozitatea,
apelul la tramadol se intensifică.
În prezent, tramadolul este utilizat ca analgezic în peste 100 de țări, în 75dintre acestea fiind medicament eliberat pe bază de prescripție medicală, fără
clasificare de tip psihotrop sau narcotic.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
10/97
!+
"0&$*1* '* .()%(
Consumul crescut de opioide, necesitatea prevenirii supradoza jului și
alcătuirea unor tratamente adecvate de dezintoxicare a toxicomanilor a condus la
perfecționarea metodelor de monitorizare terapeutică a acestora, dar și a metodelor se
analiză. Tramadolul și metabolitul său activ, O-demetilat, pot fi determinați în sânge,
plasmă sau ser. Se controlează astfel pentru a diagnostica intoxicația și pentru a
asigura asistența în ancheta medico-legală; aceasta din urmă dacă e vorba de trafic sau
încălcare penală a legii. (53).
Cele mai multe teste de screening nu dau o reacție pozitivă cu tramadolul sau
cu metabolitul său principal. De aceea obiectivul părții experimentale vizează
elaborarea unei metode mai performante de identificare și dozare. În acest sens, ne-am
propus să evaluăm performanțele unei metode HPLC pentru determinarea
tramadolului din probe biologice.
Metoda HPLC este utilizată frecvent în analiza cantitativă a medicamentelor.
Ea permite, de asemenea, identificarea compusului analizat, comparând timpul de
retenție cu cel rezultat, în cazul soluției etalon a substanței de testat. Dozarea se face
cu ajutorul unor soluții etalon care prezintă concentrații diferite, alcătuind astfel o
curbă de dozare.(10).
În abordarea cercetărilor, am luat în considerare următoarele ipoteze de lucru:
- evaluarea posibilității de identificare și cuantificare a unor substanțe
medicamentoase sau de abuz din matrice biologică (sânge, urină, omogenat
tisular), la concentrații terapeutice și/sau toxice/letale reprezintă un obiectiv
major al toxicologiei analitice
-
apreciind f luorescența nativa a tramadolului din literatura de specialitate, ne-
am propus elaborarea unei metode HPLC cu detecție în fluorescență pentru
dozarea tramadolului din plasmă umană
- în instituirea metodei am avut în vedere demonstrarea linearității pe
domenii de concentrații în concordanță cu nivelele terapeutice și/sau toxice,
precum și selectivitatea/specificitatea față de componentele din ser/plasmă, în
acest sens acordând importanță specială procedeelor de izolare (extracție) din
proba biologică.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
11/97
!!
II.PARTEA GENERALĂ
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
12/97
!#
II. PARTEA GENERALĂ
II.1. Tramadol: structură chimică și încadrare farmacologică
II.1.1.Structură chimică
:1-metoxifenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol
Cis-Tramadol
Trans-Tramadol
Figura 1. Structura chimică a tramadolului
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
13/97
!$
Din punct de vedere structural, tramadolul se aseamănă mult cu o versiune
simplificată a codeinei, deoarece ambele substanțe conțin gruparea 3 metil eter. Sunt
metabolizate amândouă prin aceeași cale hepatică, rezultând un metabolit activ cu un
efect analgezic mai puternic decât medicamentul părinte, pentru codeină fiind
morfina, iar pentru tramadol metabolitul O-demetilat.
Tramadolul este un amestec racemic al enantiomerilor (1R,2R) și (1S,2S)
prezintă o afinitate scăzută asupra receptorilor μ. Enantiomerul +(1R,2R). Se știe că
este de aproximativ 4 ori mai potent decât –(1S,2S) în ceea ce privește afinitatea
pentru receptorii opioizi μ sau recaptarea 5HT, în timp ce acesta din urmă este
responsabil pentru efectele inhibării recaptării noradrenalinei. În concluzie, aceste
mecanisme produc un efect analgezic sinergic. (43).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
14/97
!%
II.1.2. Încadrare farmacologică
Tramadolul este un analgezic din clasa opioidelor cu acțiune centrală, utilizat
pentru tratarea durerilor de intensitate moderată, severă, acute și cronice.
Tramadolul este o mixtură racemică a doi enantiomeri, fiecare dintre ei având
afinități diferite pentru diversi receptori. (+) Tramadolul este un agonist selectiv al
receptorilor μ și inhibă preferențial recaptarea serotoninei, pe când (-) Tramadolul
inhibă, în mod special, recaptarea noradrenalinei. Cei doi enantiomeri este atât
complementară, cât și sinergică, rezultat fiind efectul analgezic al (+/-) Tramadolului.
Tramadolul a demonstrat o biodisponibilitate de 68%, după administr area
orală, valoarea de vârf a concentrației serice fiind atinsă în două ore. Eliminarea este descrisă ca bicompartimentală, cu un timp de înjumătățire de 5,1 ore pentru Tramadol
și de 9 ore pentru derivatul M1 după o singură doza orală de 100 mg. Aceasta explică
acumularea în două componente-medicamentul primar și derivatul săuîn timpul unui
tratament cu doze multiple de Tramadol. (101, 14).
Doza zilnică de Tramadol recomandată este de 50-100 mg la fiecare 4-6 ore,
doză totală maximă fiind de 400 mg pe zi. După o doză unică de 100 mg durata
efectului analgezic este de aproximativ 6 ore. Efectele secundare, în special greața,sunt dependente de doza (mai probabil apare dacă doza de încărcare este mare).
Reducerea acestei doze în timpul primelor zile de tratament este un factor important
pentru îmbunătățirea tolerabilității.
Se poate administra Tramadolul concomitent cu alte analgezice, în special cu
cele cu acțiune periferică, în timp ce medicamentele care deprimă funcția SNC pot
spori efectul sedativ al Tramadolului. Nu va fi administrat împreună cu IMAO și va fi
evitată administrarea concomitent cu medicamente antidepresive centrale.
Tramadolul are proprietăți farmacodinamice și farmacocinetice care fac puțin
pro babilă ajungerea la dependența, ceea ce s-a demonstratprin diverse studii
controlate și de supraveghere post-marketing. Acestea au relevat, în puține cazuri,
toleranța sau abuzul de Tramadol. În consecință, este sigur și valoros în tratarea mai
multor tipuri de durere, fără indicație de opioide puternice. (90, 49).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
15/97
!&
-Activitatea analgezică
Într-un studiu dublu orb încrucișat la voluntari sănătoși cu durere indusă de
stimularea transcutanată selectivă a nervului sciatic, efectul analgezic al Tramadolului
-100 mg oral a fost superior celui placebo. După administrarea Tramadolului, peak-ul
efectului analgezic a aparutși a persistat timp de 6 ore.
În compararea Tramadolului cu metamizolul s-a demonstrat că efectul
Tramadolului 100 mg a fost superior dozelor de 500 și 1000 mg metamizol; în doza
de 50mg a fost echivalent cu metamizolul în doza de 1000mg. Folosind stimularea
electrică cutanată, nu s-a decelat o diferență semnificativ statistică între efectul
analgezic al petidinei (1mg/kgc) și cel al Tramadolului (2mg/kgc). (21).
-Efecte asupra respirației
Analgezicele opioide cu prototipul lor, morfina, cauzează o scădere a sensibilității
centrului respirator la CO2, cu scăderea frecvenței respiratorii și creșterea
concentr ației CO2 alveolar. Descreșterea ratei respiratorii ar putea să se datoreze mai
mult unei analgezii efective, decât unei deprimări veritabile a respirației.
La voluntari sanatoși literatura precisează că o doză i.v. de Tramadol de 1 sau
1,5 mg/kgc a produs o deprimare a respirației cu o dependență de doza, mai mică
decât în cazul morfinei. Postoperator, o doză de 100 mg Tramadol i.v. a produs efecte
fără relevanță clinică asupra respirației sau a produs o reducere a respirației în funcție
de doza, dar mai mică decât morfina. Și față de nalbufina, Tramadolul are aceeași
scădere mai redusă a ratei respiratorii pe un lot de copii de 1 -9 ani. În schimb
oxicodona a produs o deprimare semnificativă a respirației față de Tramadol. (21, 45).
Tramadolul administrat la copii (2-10 ani) a avut efect mai redus asupra
respirației (p
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
16/97
!'
-Efecte hemodinamice
Observațiile clinice marcate în literatură notează că la voluntari sanatoși, 100mg de
Tramadol în bolus i.v. a cauzat o creștere a frecvenței cardiace cu 7bpm și o creștere a
tensiunii arteriale sistolice și diastolice cu 6 și, respectiv, 14mmHg, după o perioadăde 5-6 min de la administrare (21). Postoperator, pacienții tratați cu Tramadol 100 mg
sau în doză de 1,5 mg/kgc în bolus a produs efecte tranzitorii și nesemnificative după
5-10 min după administrare. Același lucru s-a observat și în cazul administrării
Tramadolului în perfuzie continuă sau în analgezia PCA. (22).
Tramadolul s-a dovedit sigur în doza de 50 mg în cazul infarctului miocardic
sau al anginei pectorale instabile, pentru că nu a modificat semnificativ frecvența
cardiacă sau tensiunea arterială. (21).
În doza de 50 mg i.v., Tramadolul administrat la pacienții cu boala
coronariană nu a produs o modificare semnificativă a frecvenței cardiace a presiunii
aortice sau a rezistenței periferice totale; dar a produs o creștere a rezistenței arterei
pulmonare și un efect inotrop negativ asupra miocardului ventricului stâng.
Tramadolul reprezintă echivalentul sintetic al codeinei și un posibil pas înainte
pe scara dezvoltării analgeziei. Poate că nu este mai eficient decât codeina saudihidrocodeina, dar este mult mai bine tolerat și există o mai mare flexibilitate în
dozaj. Este un analgezic central cu o afinitate scazută pentru receptorii opioizi. Este
înregistrat ca opioid de OMS (1996), dar și ca inhibitor al recaptării monoaminelor
(noradrenalină, serotonină) la nivel de sistem nervos central; aceasta îi conferă efect
în durerea neuropată.
Combinația de tramadol și AINS permite reducerea dozelor de tramadol și
scăderea posibilelor reacții adverse. Ca precauții de administrare, trebuie precizat că prima fiolă nu se administrează direct intravenos, ci diluat în min 100 ml ser
fiziologic, lent. Administrarea rapidă i.v., mai ales la tineri, la femei, persoane cu
diskinezie biliară poate provoca emeză incoercibilă. Tramadol retard asigură un bun
transfer la analgezia per os. Este mai bine tolerat decât forma cu eliberare imediata.
Eli berarea lenta a substanței active il face de preferat pentru controlul durerii de
repaus. (17).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
17/97
!(
II.2. Proprietăți farmacocinetice
-Absorbția tramadolului după administrarea orală este independentă de aportul
concomitent de alimente; metabolizarea tramadolului la primul pasaj hepatic este de
maxim 30 %.
- Tramadolul se distribuie bine în țesuturi; se leagă de proteinele plasmatice în
proporție de 20%. Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 2,71/kg.
-Tramadolul traversează bariera hemato-encefalică și feto- placentară; se excretă în
cantitate mică în laptele matern.
-Tramadolul este metabolizat la nivel hepatic..
-Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al tramadolului și al metaboli tului activ
este de aproximativ 6 ore, respectiv 7,4 ore. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică
este prelungit la pacienții cu insuficiență renală.
-Tramadolul și metaboliții săi sunt eliminați aproape în totalitate pe cale renală, numai
o-des-metil-tramadol este activ din punct de vedere farmacocinetic.
-Relația dintre concentrația plasmatică și efectul analgezic este dependentă de doză;
nu se exclude o variabilitate individuală.
-Biodisponibilitatea absolută la tramadol administrat i.m. este de 100%.
-Timpul de înjumătățire pentru resorbția produsului este de circa 0,6 ore.
-Substanța posedă o înaltă afinitate tisulară; legarea de proteine atinge 20 %.
-Timpul de înjumătățire referitor la eliminarea produsului este independent de modul
de administrare și atinge circa 6 ore; în tulburări ale funcțiilor renale și hepatice,
timpul de înjumătățire prezintă o ușoară creștere. În cazul unor tulburări severe ale
unor organe (de exemplu, ciroză hepatică, clearance al creatininei
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
18/97
!)
selectivă acțiune, având o afinitate de circa 200 ori mai mare pentru receptorii
miu, decât tramadolul și având un timp de înjumătățire de 9 ore comparativ cu
cele 6 ore ale tramadolului. Se pare că un procent de circa 6%din populația
globului are o activitate mult mai lentă a CYP2D6, ceea ce duce în cazurile
respective la o reducere a efectului analgezic. Faza a II a metabolismului
hepatic duce la formarea de mataboliți solubili în apă și în concecință apți
pentru eliminarea renală.
Izoforma CYP3A4 (interacțiuni Ika asocierea cu inductoare ale activității
izoformei CYP3A4). (11, 13, 30).
II.2.1. Absorbție
Tramadolul prezintă o absorbție în tractul gastrointestinal orală foarte bună
(90%), în cazul administrării orale,în funcție de gradul său de lipofilie.
Biodisponibilitatea tramadolului după administrarea orală este de aproximativ
70%, iar prezența alimentelor în stomac nu afectează absorbția tramadolului.
Biodisponibilitatea crește cu vârsta și scade la pacienții cu insuficiență renală
sau hepatică. După administrarea intramusculară sau rectală,
biodisponibilitatea este de 100% și respectiv 78%. Concentrațiile maxime
serice se înregistrează după 2-3 ore, iar metabolitul său activ, O
demetiltramadol are un timp de înjumătățire destul de lung. Cel puțin aparent,
potență este de două până la șase ori mai mare decât medicamentul părinte, de
aici și unele efecte toxice ale tramadolului. (32).
La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentrație plasmatică de 100
mg/l (valoarea minimă pentru acțiune analgezică) timp de 9 ore. Există o
diferența între tramadolul absorbit și cel metabolizat, disponibil; explicația
probabilă este metabolizarea în proporție mică (maxim 30%) la primul pasaj
hepatic.
După 2 ore de la administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar
concentrații plasmatice terapeutice; concentrațiile maxime apar la 4 ore și se
mențin timp de până la 12 ore. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat
de tramadol, concentrația plasmatică maximă Cmax este de 141± 40 ng/ml
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
19/97
!*
du pă 4,9 ore. După 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de 260 ± 62
ng/ml după 4,8 ore. Concentrațiile de echilibru (΄΄starea de echilibru΄΄) apar la
2 zile de la începerea tratamentului cu doze multiple. (46).
II.2.2.Distribuție
Tramadolul se distribuie larg în țesuturi. Volumul de distribuție după
administrarea orală la voluntari tineri este de 203 ± 40 litri, iar după
administrarea i.v. este de 1,02 minute, iar T ½ de 141,9 minute.
Cinetica eliminării poate fi descrisă bi-compartimental cu un T ½ de5,1 ore pentru tramadol și 9 ore pentru derivatul M1, după o singură
doză de 100 mg.Aceasta explică acumularea de aproximativ 2 ori mai
mare a substanței originare și a derivatului M1, observată în
tratamentul cu doze repetate. La pacienții cu vârstă peste 75 ani, timpul
de înjumătățire poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. După
administrarea de tramadol i.v. la copil (2mg/kg) T ½ este 6,4 ore, cu un
volum de distribuție de 3,1 l/kg și un clearance plasmatic de 6,1ml/kg/min, similar cu valorile la adult. (34).
Tramadolul este rapid și aproape complet absorbit după injectare i.m.
Nu se produc diferențe relevante terapeutic după administrarea i.m. și
i.v. Nivelul seric minim efectiv este atins în câteva minute și se
menține pentru 9-10 ore în ambele cazuri. Concentrația serică maximă
apare după 2-6 (3,3) ore de la administrarea rectală la o valoare de 294
ng/ml. T ½ a=1,38 ore față de 1,78 la administrarea i.v. T ½ b=5,7 ore,aceeași valoare și pentru i.v. (46).
Legarea de proteinele plasmatice este de 20%.
Tramadolul traversează barierele hemato-encefalică și feto- placentară.
Concentrațiile din sângele ombilical reprezintă 80% din cele materne.
În laptele matern se excretă cantități foarte mici din substanța activă și
din derivatul său O-demetilat (0,1% respectiv 0.02% din doza
administrată). (34).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
20/97
#+
II. 2.3. Biotransformare
Prin dezalchilare oxidativă și prin glucuronoconjugare, tramadolul se
biotransformă, iar eliminarea se face la nivel renal. Procesul de
biotransformare are loc în prezența sistemului oxidativ microzomal
hepatic care este dependent de citocromul P450, cu izoforma CYP
2D6, rezultând un metabolit activ și izoforma CYP 3A4. La nivelul
acesteia din urmă pot avea loc interacțiuni medicamentoase cu unele
substanțe inductoare ale acestei enzime. (17).
30% din acesta este excretat prin rinichi ca atare, în timp ce restul este
metabolizat prin N- și O- demetilat, urmată de o conjugare cu acidul
glucuronic și sulfat. (32). În urină s-au identificat unsprezece metaboliți cu diferențe cantitative
interindividuale.
Studiile pe animale au evidențiat că O-demetiltramadolul este de 2-4
ori mai potent decât substanța activă. Timpul de înjumătățire
plasmatică, t 1/2, β (6 voluntari sănătoși) este în medie de 7,9 ore (5,4-
9,6 ore) și este aproximativ egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotrasnformareatramadolului poate afecta concentrația plasmatică a tramadolului și a
metabolitului său activ, existând posibilitatea reducerii activității sale
analgezice sau a reducerii apariției reacțiilor adverse severe.
Investigațiile analitice de stereospecificitate au pus în evidență faptul
că 5-10% dintre caucazieni sunt metabolizatori lenți (PMS) datorită
capacității scăzute a izoformei de metabolizare a substratelor și prin
urmare la nivelul microzomilor acestor subiecți există o cantitate mică
de metabolit activ format.
Datorită cantității foarte mici de metabolit al enantiomerului +, de la
nivelul metabolizatorilor lenți, tramadolul poate produce efecte
nonxopioide la pacienții cu PMS sau poate produce efecte opioide
rapide la metabolizatorii rapizi, cu modificarea probabil a profilului
farmacologic și farmacodinamic. (27).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
21/97
#!
Figura 2. Biotransformarea tramadolului
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
22/97
##
II.2.4.Eliminare
Tramadolul și metaboliții săi se elimină în procent de 90% pe cale
renală și 10% se escretă prin fecale. Cinetica de eliminare poate fi descrisă ca
bicompartimentală, cu un timp de înjumătățire pentru tramadol de 5,1 ore și untimp de înjumătățire de 9 ore pentru metabolitul său M1, după o singură doză
de 100 mg de tramadol. Din aceasta reiese o dublă acumulare, a
medicamentului părinte și a metabolitului sau M1, observată în timpul
tratamentului cu doze multiple de tramadol.
La pacienții care suferă de insuficiență renală sau hepatică, timpul de
înjumătățire este destul de crescut; de aceea sunt necesare reduceri ale dozei și
prelungirea intervalului dintre doze.
Metabolizarea tramadolului și al M1 este redusă la pacienții cu ciroză
he patică severă, cu ajustarea dozelor . La pacienții cu ciroză hepatică, s-a
determinat un timp de im jumătățire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9
ore (tramadol) și de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într -un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. În cazul insuficiențelor renale (clearance-ul
plasmatic al creatininei
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
23/97
#$
Acţiunea analgezica se instalează rapid si durează mai multe ore. Tramadolul poseda
și o acţiune antitusiva, și una depresiva asupra SNC.
Ca analgezic opioid cu acţiune centrală acţionează ca agonist neselectiv al receptorilor
opioizi μ, κşi δ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii μ. Alt mecanism de acţiunecare contribuie la efectul analgezic este inhibarea recaptării noradrenalinei şi
amplificarea eliberării serotoninei.
Tramadolul are şi acţiune antitusivă prin mecanism central. Dozele uzuale de
tramadol nu deprimă respiraţia, ( observată în cazul morfinei), nu afectează
motilitatea gastro-intestinală, iar riscul dependenţei este mic. Efectele asupra
sistemului cardio-vascular sunt nesemnificative. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6
fată de cea a morfinei. (40, 35).
Dozarea trebuie sa fie adaptata intensităţii durerii si sensibilităţii individuale a
pacientului. adulţi si copii peste 14 ani: in general, se va utiliza o fiola de Tradolan
fiole ca doza unica. Daca in răstimp de 30-60 minute durerea nu dispare, se
poateutiliza o a doua fiola de Tradolan fiole. Daca din tabloul clinic rezulta ca ar
puteafi necesara o doza mai mare, se administrează de la inceput o fiola de 100 mg ca
doza unica. De regula, este suficient de 3-4 ori pe zi câte o fiolă de 50-100 mg
tramadol. In general, nu este bine sa se depăşească o doza totala zilnica de400 mg
tramadol cu excepția durerilor datorate tumorilor si ale stărilor dureroase
postoperatorii. La copiii sub 14 ani, tramadolul poate fi utilizat ca doza unica de
1 - 2 mg/kg corp, începând de la vârsta de 1 an.
I.v. (injectare lenta sau perfuzie împreuna cu o soluţie diluata compatibila), i.m.
sau s.c.
II.3.1.Mecanismul de acțiune
Tramadolul ca agonist slab al receptorilor opioizi μ, κ şi δ, prezintă un
mecanism mixt de acțiune şi capacitatea de a inhiba recaptarea noradrenalinei şi
serotoninei. (74, 54).
Cu o afinitate de 10 ori mai slabă pentru receptorii μ faţă de codeină şi de
aproximativ 6000 de ori faţă de morfină, tramadolul îşi exercită efectul asemănător
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
24/97
#%
dexpr opoxifenului şi codeinei, cu un efect analgezic care se instalează rapid şi
durează câteva ore.
Fiind analgezic morfinomimetic, tramadolul produce analgezie supraspinală,
spinală și periferică. prin activarea receptorilor. Activarea receptorilor μ determinăanalgezie supraspinală, deprimare respiratorie marcată, scăderea tranzitului cu apariţia
constipaţiei, euforie, sedare, mioză, dependenţă fizică, imunodepresie. Pe când
activarea receptorilor μproduce analgezie spinală, disforie, mioză, sedare, halucinaţii,
deprimare respiratorie slabă. Receptorii δ prin activare, ajută la îndeplinirea efectelor
receptorilor μ şiκ. Tramadolul acţioneză in controlul descendent al intensităţii
informaţiei referitoare la durere, care se transmite din maduva spinării până la creier
cu ajutorul sinapselor. Acestea din urmă favorizează controlarea intensităţiisensibilităţii dureroase de către creier prin unii axoni descendenţi. Intensitatea poate fi
atenuată cu ajutorul receptorilor aflaţi în substanţa cenuşie periapeductală. producând
analgezie supras pinală; sau cu ajutorul unor receptori k de la nivelul măduvei spinării,
realizând analgezia spinală. (17).
Receptorii opioizi sunt cuplaţi de proteinele Gl, iar activarea acestora inhibă
adeoilatciclaza, determinând scăderea concentraţiei intracelulare de AMPc. În urma
fixării tramadolului de receptorii specifici, se pot deschide unelecanale de potasiu sau
închide unele canale de calciu voltaj-dependente. Unii autori consideră că
administrarea cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc
intracelular pe alte căi decât adeniiatciclaza inhibată de aceştia. Această creştere
compensatorie poate explica fenomenul de toleranţă şi sindromul de abstinenţă, fiind
necesare doze din ce în ce mai mari pentru a scădea cantitatea de AMPc; iar la
întreru perea administr ării medicamentului, celulele vor conţine o concentraţie prea
mare de AMPc; rezulta o inversare a activităţii opioidului. (28).
Sistemul descendent inhibitor are un rol important în analgezie. Una din căile
importante pornește din regiunea periapeductală cenușie (PAG) a mezencefalului și
face prima sinapsă în nucleus raphae magnus și apoi se proiectează la măduva
spinării. Neurotransmițătorul eliberat în această cale este serotonina.O altă cale
descendentă pornește din locus ceruleus din punte. Neurotransmițătorul eliberat este
noradrenalina, care pare să inhibe răspunsul dureros în maduva spinării printr -un
mecanism alfa-adrenergic. Zona PAG, rafeul și cornul posterior al măduvei spinării
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
25/97
#&
conțin o mare densitate de peptide opioide endogene și receptori opioizi. Mecanismul
prin care analgezicele opioide inhibă percepția durerii implică în parte activarea căilor
descendente serotoninergice și noradrenergice. (29).
Într -un studiu recent (30), efectul antinociceptiv al Tramadolului în testul Tail-
flick la șoareci a fost complet antagonizat de naloxona sugerând un mecanism de
acțiune opioid. S-a legat însă cu afinitate modestă de receptorii miu și cu afinitate
slabă de receptorii kappa și delta, valorile Ki fiind de 2.1, 57.6 și 42 .7 microM,
respectiv. Deci, componenta opioidă a antinocicepției induse de tramadol este mediată
de receptorii opioizi miu.În contrast cu testul tail-flick la șoareci, antinocicepția
indusă de tramadol în testul de contorsionare la șoareci, hot plate la șoareci sau hot-
plate la șobolani a fost doar parțial antagonizată de naloxonă, implicînd o componență
nonopioidă. A inhibat în vitro recaptarea sinaptosomală de NA și 5HT cu Ki de 0,8 la
1,0 micromol/L respectiv. În același test, morfina, codeina și dextropropoxifenul au
fost inactive la 10 micromol/l. Tramadolul la concentrațiile de 10 la 100 micromol/l
nu a inhibat recaptarea dopaminei, 5-adenozinmonofosfatului sau a GABA. (31, 35).
În unele experimente (20), Tramadolul a inhibat recaptarea noradrenalinei și
serotoninei, în timp ce iohimbina șiritanserina au blocat antinociceptia produsă de
administr area intratecală a Tramadolului, dar nu a morfinei, în testul tail flick la
șobolani. Efectul analgezic al Tramadolului a fost semnificativ scăzut de iohimbina și
idazoxan – antagoniști alfa 2- și aproape complet abolit când ș-a administrat în același
timp naloxona.
II.3.2. Acțiunile farmacodinamice ale tramadolului pe aparate și
sisteme
Tramadolul prezintă acţiune analgezică ce presupune:
- împiedicar ea transmiterii impulsurilor nociceptive, la nivelul căilor spino-talamice şi
talamo-corticale; împiedicarea perceperii durerii la niveltalamic şi cortical;
- creşterea pragurilor de percepere a durerii şi de reacţie la durere, cu înlăturarea
reacţiilor psihice, vegetative şi somatice;
Eficacitatea în durerea somatică şi viscerală se manifestă :
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
26/97
#'
a. La nivelul SNC prezintă acţiune analgezică de inhibiţie, cu sedare şi
somnolenţă, crescând această acţiune analgezică şi scăzând puterea de
concentrare, munca fizică şi intelectuală. Deprimă centrul respirator bulbar cu
scăderea sensibilităţii centrului la C02 (agoniştii μ şi 2), deprimă centrul tusei,
având un efect uşor antitusiv şi stimulează centrul vomei. (16).
b.
La nivelul aparatului respirator, tramadolul produce deprimare respiratorie
prin deprimarea centrului respirator, bronhoconstricţie prin eliberarea de
histamină şi deprimarea tusei prin deprimarea centrului tusei.
c. La nivelul aparatului digestiv poate produce vărsături, greaţă, creşterea
tonusului muşchilor tubului digestiv şi scăderea peristaltismului. scăderea
secreţiei digestive, contracţiasfincterelor piloric şi anal, (consecinţă, scăderea
tranzitului şi constipaţia) şi contracţia sfincterului Oddi, (creşterea tensiunii în
arborele biliar).
d. La nivelul aparatului renal, tramadolul produce creşterea tonusului
sfincterului. a vezicii urinare, detrusorului şi uretrelor, apărând retenţiă
urinară.
e. La nivelul aparatului genital, tramadolul creşte tonusul uterului gravid, cu
întârzierea relaxării şi reducerea frecvenţei contracţiilor.
f.
La nivelul ochilor, prin activarea receptorilor opioizi μ şi k poate produce
mioză, prin contracţia muşchilor circular i; aceasta are loc datorită
mecanismului colinergic, dar şi opioidergic.
g. Pe aparatul cardiovascular prezintă efecte reduse cu tendinţă la hipotensiune,
mai ales agoniştii δ. (87).
Acţiunea analgezică a tramadoluiui nu este pe deplin înţeleasă, dar are o
acţiune strâns legată de modularea noradrenalinei şi serotoninei, în plus faţă de
acţiunea relativ slab agonista asupra receptoriloropioizi. Contribuţia acestei acţiuni
non-opioide este demonstrată de faptul că efectul analgezic al tramadoluiui nu este
complet anulat de către antidotul naloxona.
Proprietăţile tramadolului de modulare a serotoninei îi dau acestuia
posibilitatea să interacţioneze cu alţi agenţi serotoninici. De aceea, când acesta este
asociat cu ÍSRS, riscul de apariţie a toxicităţii serotoninergice creşte, mai ales că
aceştia, nu doar potenţează acţiunea serotoninei, ci şi inhibă metabolismultramadolului. De asemenea, acesta este considerat a fi un antagonist al receptorilor
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
27/97
#(
NMDA (acidului N-metil-d-aspartic). având o potenţială aplicabilitate în durerea
neuropatică. (37).
Tramadolul are o acţiune inhibitoare asupra receptorilor 5HT2C, acest
agonism putând fi parţial responsabil de reducerea simptomelor depresive şi obsesiv-
compulsive.
Metabolitul primar al tramadoluiui, O-demetiltramadol, este considerat a fi
mult mai potent, având o afinitate mai crescută asupra receptorilor opioizi decât
medicamentul părinte. Astfel, tramadolul este pe de o parte un prodrog. a cărui
acţiune farmacodinamică mai potentă se pune în evidenţă prin dezalchilarea oxidativă
şi anume prin obţinerea metabolitului care prezintă;pe de altă parte are acțiune
inhibitoare recaptării noradrenalinei, antagonism asupra receptorilor muscarinici M1
şi M3. (69).
II.3.3. Farmacoterapie și farmacografie
Tramadolul este indicat în dureri moderate, cronice şi acute, fiind recomandat
pacienţilor la care analgezicele nonopioide nu au efect, dar şi acelor pacienţi al căror
tratament cu AINS le este contraindicat.
Exista anumite reguli care caracterizează farmacografia cu analgezice
morfinomimetice, reguli care atestă că dozele iniţiale trebuie sa fie doze eficace
minime,care sunt crescute în funcţie de sensibilitatea fiecărui pacient în parte și sunt
dependente de reacţia acestuia la durere. Acestea sunt relevate prin anumite semne
clinice de persistenţă a durerii, cum ar fi agitaţie, insomnie, facies suferind, tahicardie.
Conform acestor reguli de administrare a opioidelor, un rol important înobservarea reacţiei la durere este acordat variabilităţii interindividuale, având ca
realitate tipul opioid „O" şi tipul psihoneuroendocrin adrenergic „A". în cazul tipului
psihoneuroendocrin reacţia la durere este exacerbată, fiind necesare doze eficace cât
mai mari, chiar mai înalte decât DE50. În cazul tipului opioid, situaţia este la polul
opus. La administrarea analgezicelor centrale pe timp îndelungat este de preferat calea
i.m. în detrimentul celei s.c. din cauza reacţiilor locale frecvente de tipul: edeme,
necroză. (18,38).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
28/97
#)
În perioada în care se recomandă tratamentul cu tramadol sau cu orice alt
analgezic opioid, este necesar să se monitorizeze funcţia respiratorie, deoarece o
scădere a frecvenţei acestei funcţii respir atoriisub 12/min, asociată cu scăderea
amplitudinii până la adaptarea la respiraţie artificială, poate scoate la iveală semnele
clinice de apariţie a intoxicaţiei acute; în acel moment este absolut necesară stoparea
tratamentului. Trebuie să se acorde o deosebită atenţie şi să se ia măsurile adecvate,
mai ales pacienţilor care suferă de boli cronice ca BPOC sau astm bronşic sau
pacienţilor în vârstă, cu funcţia hepatică afectată. (51).
Tramadolul se poate administra pe cale orală, i.m., s.c, i.v., sau rectal. Dozele
de tramadol sunt de 50- 100 mg o dată şi se repetă la 4 sau 6 ore şi la 12 ore în caz de
IR severă, când CI creatinină
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
29/97
#*
II.4. Profilul farmacotoxicologic al tramadolului
II.4.1. Generalități
Profilul farmacotoxicologic al tramadolului este destul de complex, datoritămecanismului său mixt de acţiune, interacţiunilor medicamentoase, variabilităţii
individuale şi potenţialului său de abuz. Utilizarea pe termen lung a unor doze mari de
tramadol poate fi asociată cu dependenţa fizică, psihică şi cu sindromul de abstinenţă,
atunci când se opreşte brusc administrarea. Profilul său farmacotoxicologic ne arată
de ce trebuie sa utilizăm tramadolul conform prescripţiei medicale și descrie
consecinţele nerespectării acesteia. (55).
Cu toate acestea, ra poarte recente au arătat că există un potenţial de abuz şi,mai ales, că există posibilitatea apariţiei reacţiilor anafilactice.
În prezent, tramadolul nu este recomandat:
! pacienţilor dependenţi sau cu antecedente abuzive la opioide,
! pacienţilor alergici la acesta sau alte opioide
! pacienţilor care urmează un tratament care are rolul de a scădea apariţia
convulsiilor, cum ar fi antidepresivele triciclice sau ISRS. (46).
II.4.2. Reacţii adverse
Studiile clinice efectuate arată o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse
gastro-intestinale şi neurologice. Insă, multe din rezultatele acestor studii sunt neclare,
unele reacţii adverse datorându-se bolii propriu-zise sau medicaţiei administrate
concomitent. Cu o frecvenţă mai mică de 5% au survenit următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos: anxietate, confuzie, tulburări de coordonare,
nervozitate, euforie, insomnie, somnolenţă, convulsii; în mod excepţional,
halucinaţii şi delir.
Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală, anorexie, flatulenţă,
constipaţie, diaree, greaţă, vărsături, uscăciune a gurii..
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: hipertonie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări renale şi ale căilor urinare: retenţie urinară
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
30/97
$+
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: simptome de menopauză.
Tulburări vasculare: vasodilataţie, hiper sau hipotensiune arterială,.
Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie (42, 37).
-Alte tipuri de reacții adverse în proporții diferite de cele mai sus : rar, manifestărialergice (urticarie, edem Quinke, bronhospasm, cazuri excepţionale de şoc anafilactic)
şi tulburări ale frecvenţei respiratorii (deprimarea respiraţiei poate să apară dacă
dozele administrate depăşesc mult dozele recomandate sau dacă se asociază şi alte
medicamente deprimante centrale). (62).
- Foarte rar, cazuri de dependenţă şi de sindrom de sevraj mai ales după utilizarea
timp îndelungat.
-Cele mai frecvente reacţiii adverse întâlnite după administrarea tramadolului sunt
greaţă, vărsături, transpiraţie, senzaţie de mâncărime, constipaţie şi somnolenţa, deşi
aceasta din urmă nu apare ca o problemă majoră, dar în caz de intoxicaţii s-au raportat
complicaţii mai rare şi mai severe, inclusiv convulsiile. Simptomele dispar, în general,
în 24 de ore. Chiar şi ingestia accidentală la copii este bine tolerată. (54).
-Un alt efect advers căruia nu i s-a acordat o atenţie deosebită este hipoglicemia, care
a fost demonstrată prin experiment pe şobolani. Activarea receptorilor de cătretramadol a crescut utilizarea glucozei şi/sau a diminuat gluconeogeneza hepatica,
determinând, în final, scăderea valorilor glicemiei la şobolani. (13).
-Pacienţilor cărora li s-a prescris tramadol în combinaţie sau nu cu alte substanţe
active şi li s-a încercat o oprire prea rapidă a tratamentulu, au raportat simptome de
sevraj, ca: tremurături incontrolabiie şi nervoase, simptome asemănătoare sindromului
„picioarelor neliniştite”.
Tramadol nu poate fi detectat prin testul urinii din cauza că acesta nu prezintă
structură chimică de morfinan. La copii mai mici de 6 ani. pragul toxic al
tramadolului, este mai mare de 10 mg/kg, deşi s-au notat cazuri de intoxicaţie chiar la
administrarea a 4 mg/kg la un copil de 2 ani care a prezentat convulsii generalizate
tonicoclonice. (84, 89).
-Administrarea tramadolului devine destul de periculoasă, prin apariţia convulsiilor,
mai ales atunci când acesta este utilizat în doze mari, aşa cum s -au observat la câteva
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
31/97
$!
cazuri în testările pe animale, la doze excesive de 700 mg per os sau doze de 300 mg
i.v.
-Constipaţia poate fi foarte severă, de aceea la vârstnici se recomandă o completă
evacuare a intestinului.
-Există sugestii că administrarea cronică de opioide poate induce o stare de toler anţă
imună, deşi tramadolul în contrast cu celelalte opioide tipice, poate intensifica
funcţiile imune.
Următoarelor reacții adverse severe, trebuie să li se acorde atenție medicală
deosebită:
convulsii
anxietate
halucinații
nervozitate
tremor
Reacții alergice severe și alte reacții la tramadol cărora ar trebui să li se acorde
o atenție specială, sunt cazurile de urgență:
bronhospasm și suierături
obturarea căilor respiratorii (edem angioneurotic)
dureri în piept
comă, stare de încoștiență
convulsii severe
leșin
sindromul Stevens-Johnson
Rareori produsul influenţează sistemul circulator (palpitaţii, tahicardie, hipertonie,
bradicardiexongestie, hipotensiune ortostatica pana la colaps). Aceste reacţii adverse
apar cu precădere in cazul menţinerii poziţiei ortostatice, al administrării i.v. si la pacienţii cu handicap fizic. (66).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
32/97
$#
Sindromul serotoninergic poate apărea în timpul monoterapiei cu tramadol,
dar celmai frecvet apareîn urma unei utilizări excesive de tramadol sau în urma
asocierii cu alte medicamente, în special cu medicamente antidepresive.
Acesta a fost raportat după ce tramadolul a fost combinat în ter apie cu
fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina și cu antidepresivele triciclice.
În plus, s-au raportat 4 cazuri de sindrom serotoninenenrgic dintr-o unitate de
îngrijire medicală, datorită faptului că pacienților în cauză li s-a prescris
tramadol în combinație cu IRSS sau mirtazapină. (89).
Sindromul serotoninergic este o reacție adversă ce poate pune viața în pericol; acest
sindrom apare în urma consumului unui medicament, a interacțiunilor accidentale
dintre medicamente, a utilizării excesive ale unui medicament sau a folosirii în scoprecreativ aunor substanțe medicamentoase. El nu este o reacţie adversă idiosincrazică,
ci o consecinţa previzibilă a hiperactivității serotoninergice la nivelul SNC și la
nivelul receptorilor serotoninergici periferici. Este considerat un eveniment potenţial
letal, dezvoltat ca urmare a creşterii sintezei de serotonină, a scăderii metabolismului,
a creșterii eliberării acesteia şi, de asemenea, a inhibării recaptării serotoninei.Din
acest motiv, unii experţi preferă termenul de "toxicitate serotoninergică", deoarece
reflectă faptul că este o formă de otrăvire. (87).
Simptomele sindromului serotoninergic sunt descrise ca o triadă clinică de
efecte:
- cognitive: dureri de cap, agitaţie, hipomanie, confuzie mentală, halucinaţii, comă,
-vegetative: frisoane, transpiraţie, hipertermie, hipertensiune arterială, tahicardie,
greaţă, diaree,
- somatice: spasme musculare, hiperreflexie şi tremor.
Semnele şi simptomele se rezolvă, de obicei, in decursul a 24 de ore de la
întreruperea medicamentelor, cu excepţia pacienţilor care sunt expuşi la medicamente
cu tl/2 prelungit.
Antagoniştii serotoninei, cum ar fi ciproheptadina, pot ameliora simptomele
sindromului, deşi această intervenţie farmacologică nu a fost riguros studiată. (42).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
33/97
$$
Medicamentele și plantele incriminate sunt notate în tabelul de mai jos:
Tabelul I. Medicamente și plante ce induc sindromul serotoninenergic în asocierea cu
tramadol. (93).
Tramadolul nu este recomandat ca şi medicaţie postoperatorie sau pentru
algezia de după naştere, deoarece siguranţa la sugari şi la nou-născuţi nu a foststudiată şi demonstrată.
După administrarea unei singure doze de 100 mg tramadol, excreţia acumulată
în laptele matern în termen de 16 ore de Ia administrare a fost înregistrată ca 100 u,g
tramadol (0,1% din doza maternă) şi 27 mg de metabolit M1. Deoarece nu se cunosc
efectele asupra sugarului, nu se recomandă administrarea la femeile care alăptează. În
general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură administrare de
tramadol. (29, 95, 11).
Clasa Substantele/plante
1) Stimulante ale SNCMDMA, MDA, amfepramona, amfetamina,
sibutramina, metilfenidat, metamfetamina,
cocaina.
2) Antidepresive\ . IM AO, antidepresive triciclice, ISRS, inhibitoare
ale recaptării NA, bupropiona, nefazodona,
trazodona.
3) Agonişti ai 5HT1 Triptani4) Plante
Sunătoarea, ginsengul, nucşoara, iohimbina,
Peganum harmala
5) AlteleTriptofan, L-dopa, valproatul, buspirona, Li,
linezolid, dextrometorfan, 5 hidroxi trptofan,
clorfeniramina, rispendona, olanzapină,
ondasetron, granisetron, metoclopramid, ritonavir.
http://d/Clasahttp://d/Clasa
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
34/97
$%
II.4.3. Contraindicații în utilizarea tramadolului. Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune. Precauții speciale pentru
utilizare
Contraindica ț ii
Tramadolul poate deveni o substanţă activă destul de periculoasă dacă nu se respectă
dozele şi intervalul dintre doze şi, mai ales, dacă se administrează când este absolut
contraindicat. (69).
Tramadolul este contraindicat în :
! insuficienţă hepatică sau renală ;
!
intoxicaţie acută cu medicamente deprimante ale SNC sau alcool ;! hipersensibilitatea ia substanţa activă sau la excipienţii acesteia ;
! sindromul de retragere la opioide ;
! tratamentul concomitent sau recent (
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
35/97
$&
Hipersensibilitate la unul din compuşii produsului se poate manifesta în cazul :
intoxicaţia acuta cu alcool,
somnifere,
antialgice sau psihotrope
dependenta de opioide
tulburări de conştienta cu geneza neclara
tulburări ale centrilor respiratori si ale funcţiei respiratorii
stări de hipertensiune craniana in care nu s-a efectuat ventilare. (67).
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a tramadolului cu inhibitori de monoamioxidază
(IMAO) este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic).
Asocierea cu hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau
antitusive şi antihistaminice Hi sedative creşte riscul deprimării sistemului
nervos central.
Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti-antagonişti (buprenorfină,
nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea scad efectul
analgezic al tramadolului.
Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a
tramadolului, diminuând astfel intensitatea şi durata efectului analgezic.
Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice,
antidepresive, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale) creşte
riscul convulsiilor. Studiile farmacocinetice au evidenţiat că administrarea
concomitentă sau anterioară de cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină
interacţiuni semnificative clinic. (70).
Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), probabil şi a metabolitului activ
(o-desmetiltramadolului).
Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor
alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
36/97
$'
Chinidina este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6 P-450, reducând
concentraţia plasmatica a metabolitului M1 şi micşorând concentraţia
plasmática a tramadolului.
Fluoxetina, paroxetina şi amitriptilina inhibă în mod asemănător
metabolizarea tramadolului.
Au fost raportate rare cazuri de toxicitate la digoxină.
Asocierea cu warfarina poate produce o creştere a timpului de protrombină
La utilizarea simultana de Tradolan f iole si de substanţe care acţionează, de
asemenea, asupra SNC (de ex. tranchilizante, somnifere, alcool) este de
aşteptat creşterea efectelor secundare ale produsului Tradolan fiole asupra
SNC (de ex. depresie res piratorie, oboseala). La medicația de insoțire cu
neuroleptice pot apărea, uneori, cazuri de spasme cerebrale. La combinarea
tramadolului cu barbiturice s-a observat experimental, pe animale, prelungirea
duratei de narcoza. In acelaşi timp, la com binarea tramadolului cu un
tranchilizant de exemplu; s-a observat un efect favorabil asupra senzaţiei de
durere. Intr-un studiu asupra anesteziei generale s-a administrat tramadol
parenteral si, de asemenea, Enfluran împreuna cu gaz ilariant, ceea ce a
condus la o stare de amnezie diminuata. Tramadolul nu trebuie combinat cu
IMAO. (21, 88).
La administrarea simultana sau anterioara de cimetidina (inhibitor enzimatic),
pe baza rezultatelor farmacocinetice se presupune ca nu aparinteractiuni
medicamentoase relevante.
La administrarea simultana sau anterioara de carbamazepin (activator
enzimatic) poate scăde efectul analgetic, precum si scurtarea perioadei de
eficienta a produsului Tradolan fiole. Tramadolul este un inductor slab al
căilor selective de metabolizare măsurat la animale. Administrareaconcomitentă de carbamazepină a determinat o accelerare semnificativă a
procesului de biotransformare prin inducţie metabolică. Pacienţii trataţi cu
doze cronice de carbamazepină până la 800 mg/zi pot avea nevoie chiar de o
doză dublă de tramadol recomandată. Tramadolul este metabolizat la M1 de
către izoenzima CYP2D6 la citrocromului P450, astfel că asocierea cu
chinidina, inhibitorul selectiv al acestei izoenzime, va mări concentraţiile de
tramadol şi va reduce concentraţiile metabolitului activ, M1 ( O -
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
37/97
$(
demetiltramadol). Consecinţele clinice ale acestui efect nu au fost complet
investigate .(34).
Asocierea tramadolului cu IMAO în aceeaşi perioadă de tratament sau la mai
puţinde 14 zile de la terminarea tratamentului cu IMAO nu este deloc
recomandatădeoarece poate creşte riscul apariţiei sindromului serotoninergic,
care atrage după sineafectarea SNC, dar şi a centrilor respiratori şi circulari,
efecte ce pot pune viaţa înprimejdie.
Nu este recomandată administrarea concomitentă a tramadolului cu opioizi
agonişti-antagoniştî ca buprenorfina. pentazocină, nalbulina, datorită faptului
că ele pot reduce efectul analgezic al acestuia. (89).
Neurolepticele, antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptării
serotomnei, anestezicele locale sau analgezice centrale sunt medicamente care
scad pragul convulsivant, iar asocierea acestora cu tramadolul creşte riscul
convulsiilor. (29).
Administrarea concomitentă cu medicamente deprimante ale SNC (hipnotice-
sedative, anxiolitice, analgezice opioide, anihistaminice H1 sedative,
antitusive central) chiar şi cu alcool va potenţa efectul deprimamt. (47).
La asocierea tramadolului cu ISRS se pot dezvolta simptomele unui sindrom
serotonienergic manifestat prin oboseală, confuzie, ataxie, mioclonii,
transpirații, febră, diaree, hiperreflexie, iar atunci când acestea nu mai sunt
utilizate, simptomele se reduc ca intensitateși ameliorarea este rapidă. (88).
Este recomandata prudenţă la asocierea cu anticoagulante orale, ca şi
warfarina, pentru că s-au raportat creşteri ale INR şi a echimozelor în cazul
unor pacienţi.
De precizat că alimentele nu interacţionează cu tramadolul.
Precauții speciale pentru utilizare
Nu se recomandă utilizarea tramadolului ca substituent la persoanele
dependente de morfină sau alte opioide, deoarece nu previne apariţia
sindromului de abstinenţă.
Deşi riscul este mic, administrarea prelungită poate duce la apariţia
dependenţei fizice şi psihice.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
38/97
$)
La pacienţii cu antecedente de dependenţă medicamentoasă se
recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă
supraveghere medicală. (52).
II.4.4. Toleranță și dependență
II.4.4.1. Potențial de abuz
Datele referitoare la potenţialul de toleranta si dependenta al Tramadolului
sunt destul de contradictorii. Până nu demult Tramadolul a fost recunoscut ca un
opioid cu potenţial redus de instalare a dependentei, fiind considerat sigur pe termen
lung. Dar au apărut date care vorbesc de cazuri de abuz sau chiar de sindrom de
abstinenta. (14).
Tramadolul are un potenţial scăzut de dependență psihica in utilizarea pe
termen scurt iar efectele psihotrope ale acestuia nu au fost semnificative fata de
placebo (21). Într-un studiu (23), Tramadolul a avut un potenţial ridicat de abuz la
persoanele dependente de opioide iar 97% din cazurile de dependenta la Tramadol s-
au găsit printre indivizii cu un istoric de abuz. Acest opioid poate avea un potenţial de
abuz mai mare decât se credea iniţial. Prin măsurători in vivo de microdializa a
eliberării de dopamina din nucleul acumbens si testul de preferinţa condiţionata a
locului ( CPP- test) la şobolani (44), s-a constatat ca Tramadolul (75mg/kgc i.p.) a
indus o creşterii a eliberării de dopamina in nucleul acumbens si o creştere
semnificativa a CPP. Eliberarea crescută a dopaminei poate fi responsabila pentru
proprietăţile de tip rewarding ale Tramadolului si împreuna cu rezultatele CPP aduc
dovezi ca acesta poate avea un potenţial de abuz.
Simptomele sindromului de sevraj la Tramadol constau în simptomele clasice
ale abstinentei la opioide, desi s-au raportat simptome anormale ca halucinaţii,
paranoia, anxietatea extrema, atacuri de panica, confuzie, ameţeala si furnicături in
una sau mai multe extremităţi . Aceste reacţii adverse au apărut mai cu seama la
folosirea preparatului ULTRAMR.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
39/97
$*
II.4.4.2. Dependența psihică și utilizarea în scopuri recreative
Dependența psihică de medicament se definește ca o stare
psihocomportamentală care prezintă numeroase modificări la acest nivel, având
caracteristici comune cu dependența fizică, mai ales sevrajul; ambele sunt cauzate de
utilizarea excesivă și pe o perioadă lungă de timp. În acest caz se observă o nevoie
psihică imperioasă a pacientului de a continua să utilizeze continuu medicamentul
respectiv, obținându-l prin toate mijloacele posibile. Această stare, centrată pe
necesitatea obținerii substanței, evidențiază dorința compulsiva de a procura
medicamentul, în scopul obținerii senzație de bine (de euforie) sau în scopul
eliminăriidisconfortului psihic; în ciuda faptului că utilizatorii sunt conștienți că își
agravează sănătatea, situația socială și familială. (86).
Dependența psihică este mai puțin frecventă în cazul folosirii tramadolului în
scop terapeutic conform prescripției medicale. Devine frecventă atunci când începe
folosirea lui în scop abuziv.
Dependența psihică de tramadol se poate explica și prin faptul că pacienții nu
conștientizează pericolele la care le se expun. Nu sunt destul de bine informați, ar mai
fi o explicație. Un exemplu concludent ar fi faptul că Grumenthal Gmb, compania
producătoare, a promovat tramadolul ca fiind un medicament ce prezintă riscuri mult
mai scăzute de dependență în comparație cu celelalte opioide, aducând puține dovezi
și informații conform testelor clinice
Tramadolul ca drog recreativ ar fi preferat de consumatori, deoarece este
singurul dintre opioide care nu trece de testele etalon de urină ale drogurilor.
Utilizarea tramadolului în scop recreativ a dus la apariția fenomenului de
”tramadol high ” și anume stări de amețeală și euforie pe care acesta le poate induce
la doze mari ca analgezic narcotic. Pacienții care suferă de dureri severe, pot adesea
deveni dependenți, găsind tramadolul ca fiind o soluționare a problemelor, fie ea doar
pentru o perioadă scurtă. Disparând durerea, la început, va fi nevoie de o cantitate mai
mare de drog pentru a se calma, fapt ce duce la dependență. Alte persoane vor folosi
tramadolul pentru calmarea traumatismului emoțional și psihic sau pentru reducerea
anxietății. La aceste persoane, stările de amețeală și euforie pe care tramadolul le
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
40/97
%+
induce, sunt o eludare a stresului zilnic, care poate produce pe termen lung consecințe
serioase, făcând ca problemele să se agraveze. (26).
Există, de asemenea, o latură psihologică a dependenței de tramadol. Centrul
de recompensă, de la nivelul creierului, gestionează și ghidează comportamentul la unstadiu profund al subconștientului. Tramadolul are potențialul de a declanșa utilizarea
compulsivă pe care dependentul nu o poate controla. El poate să aibă și un efect în
calmarea emoțiilor, în mascarea anxietății, insecurității și paranoiei, dependența
psihică fiind mult mai greu de învins decât cea fizică.. (96).
II.4.4.3. Toleranță
II.4.4.3.1. Definiție
Toleranța reprezintă reducerea graduală a efectelor medicamentelor, după
administrări repetate și constă în obținerea aceluiași efect, folosind însă doze crescute.
Toleranța cronică sau obisnuința se instalează lent , reprezintă un fenomen reve rsibil
și nu este niciodată completă. Durata dupa întreruperea tratamentului este variabilă,
iar consecința toleranței o reprezintă nevoia creșterii dozelor de medicament pentru a
dobândi același efect; procedura cea mai adecvată în contracarare ar fi înlocuirea
medicamentului.
Toleranța interesează următoarele efecte:
euforizant,
analgezic,
deprimant respirator,
sedativ,
vomitiv.
Din dor ința dobândirii aceluiași efect, doza letală crește, iar pacienții vor continua să
suporte cantități foarte mari. Sensibilitatea obisnuită va reveni după câteva zile de la
oprirea administrării tramadolului, adică odată cu dispariția sindromului acut de
retragere . (17).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
41/97
%!
II.4.4.3.2. Mecanismul toleranței
Mecanismul farmacodinamic al toleranței este reprezentat de
΄΄desensibilizarea΄΄ receptorilor, adică ΄΄down reglare΄΄, ce constă în internalizarea
receptorilor în membrană.
Toleranța, dependența fizică și hiperalgezia se află în strânsă legătură datorită
mecanismelor în care sunt implicate. Transmisia opiodergică interacționează cu
transmisia glutamatergică, în această interacțiune fiind implicați receptori NMDA și
sistemul oxidului de azot (NO), iar sinteza de NO fiind posibil inițiată prin activarea
receptorilor NMDA.
Tramadolul este un medicament care prezintă un risc de dependență, adeseaaceasta desfășurându-se pe fondul nerespectării prescripțieimedicale și a abuzului
inconștient.Atunci când tramadolul este folosit pentru o perioadă mai lungă de timp,
organismul dezvoltă un fel de toleranță, iar utilizatorul trebuie în permanență să
administreze o doză mai mare, în scopul obținerii efectului inițial. Acest concept este
periculos, deoarece, în cele din urmă, organismul nu va fi capabil să metabolizeze
întreaga cantitate de tramadol și, în scurt timp, va duce la apariția supradozajului.(79).
În momentul în care tramadolul este prezent în mod regulat, creierul nu va mai produce substanțele endogene, care erau implicate în reglarea durerii și a stării de
spirit. Atunci utilizatorii vor deveni dependenți, urmărindu-se recâștigarea acelor
efecte inițiale pe care le-ar fi obținut în mod normal de la acele substanțele naturale.
II.4.4.4. Dependența fizică și sindromul de abstinență
Dependența fizică de substanță este o stare cauzată de utilizarea repetată a
acesteia, evidențiindu-se la întreruperea administrării sau la scăderea dozelor.
Dependența fizică presupune schimbarea funcțiilor normale ale organismului, iar,
când se oprește administrarea, își face apariția sindromul de sevraj. Acest sindrom
este manifestat printr-o triadă de caracteristici, aflate la polul opus în comparație cu
acțiunea farmacodinamică a substanței: psihice, somatice și vegetative. Pentru a fi
evitate modificarea și tulburarea acestor simptome neplăcute, uneori chiar grave ale
sevrajului, este necesar ca medicamentul incriminat să continue a fi administrat.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
42/97
%#
Mecanismul acestui sindrom de retragere se reprezintă prin sensibilizarea unui
sistem, care prezintă o activitate modulată de sistemul asupra căruia acționează
drogul. (11).
II.4.4.4.1. Mecanismul sindromului de retragere
Mecanismul implicat presupune stimularea receptorilor dintr-un sistem
modulator sau inhibitor de către medicamentul agonist, dar și inhibarea sau
deprimarea eliminării mediatorului la nivelul hetero-sinapsei sistemului activator
cuplat. Compensator, acest sistem activator se va adapta prin ΄΄sensibilizarea΄΄
receptorilor sau hetero ΄΄up regulation΄΄, adică creșterea numărului de receptoriexternalizați. La întreruperea bruscă a agonistului modulator, mediatorul fiziologic al
sistemului activator va fi eliberat normal, acționând brusc asupra receptorilor
sensibilizați, provocând efecte excesive. (28).
II.4.4.4.2. Manifestarea clinică a sindromului de retragere
Utilizarea pe termen lung a unor doze mari de tramadol poate fi asociată cudependența fizică și sindromul de sevraj. Acest medicament poate provoca apariția
simptomelor tipice de sevraj, dar și a celor atipice (inclusiv apariția convulsiilor ).(43).
Simptomele atipice de sevraj sunt strâns legate de efectul tramadolului asupra
activității monoaminergice care inhibă recaptarea noradrenalinei și a serotoninei.
Simptomele pot fi asemănătoare cu cele regăsite în sindromul de abstinență la ISRS,
cum ar fi : anxietate, depresie, angoasa, schimbări severe de dispoziție, agresivitate,
șoc electric ce cuprinde senzații neobișnuite în tot corpul, parestezii, transpirații,
palpitații, sindromul picioarelor neliniștite, strănut, insomnie, vise sau coșmaruri
intense, micropsie și/sau macropsie, tremor ,dureri de cap. (95).
În majoritatea cazurilor, sindromul de abstinență se stabilizează în 10-20 de
ore după ultima doză, perioadă variabilă. Sevrajul la tramadol durează mai mult decât
la alte opioide, adică 7 zile sau chiar mai mult, în cazul unui sindrom acut, spre
deosebire de 3 sau 4 zile pentru analogi ai codeinei.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
43/97
%$
Deși tramadolul este un analgezic narcotic sintetic, care oferă un efect mai
puțin intens în comparație cu opiaceele pure, el este etichetat de producători ca fiind
un medicament ce poate induce dependenta fizică și psihică de tipul morfinei. Aceasta
este o atenționare serioasă pentru pacienții care utilizează tramadolul în mod excesiv.
Simptomele de sevraj se aseamănă foarte mult și cu cele rezultate la celelalte opioide:
febră, diaree, halucinații, umflături, anxietate, insomnie, greață, hipersecreție nazală și
lacrimală, durere, frisoane, transpirații, tremor și diferite simptome respiratorii.
II.4.5. Simptomatologia și tratamentul în intoxicația cu
tramadol
II.4.5.1. Generalități
Intoxicația cu tramadol, un analgezic opioid sintetic, poate prezenta
consecințe serioase, putând duce la comă, edem pulmonar sau stop respirator.
După administrarea orală a tramadolului trebuie să se țina cont de efectele
acestuia asupra tranzitului intestinal, asupra depresiei respiratorii, care, la început,
poate părea că se ameliorează, dar, ulterior, se agravează.
Este foarte important să se urmeze cu seriozitate prescripția medicală,
deoarece o posibilă supradozare de tramadol poate fi fatală. Modificarea dozelor,
poate duce la supradozaj, iar acest lucru se petrece atunci când organismul este
incapabil să metabolizeze întreagă cantitate de medicament.
Nu toate supradozele sunt letale, putând f i accidentale sau intenționale. Aceia care au
administrat medicamentul în scopuri terapeutice la doze mari sau pentru recreere sunt
supuși la un asemenea risc.
De obicei, doza maximă recomandată terapeutică este de 400 mg/zi, dar celor
mai mulți pacienți nu li se prescrie chiar atât de mult, doar doze de 200 mg/zi sau
chiar mai puțin. Adesea o supradoză de tramadol apare atunci când în terapie este
combinat ca un alt medicament care poate deprima SNC, această asociere putând fi, în
unele cazuri, cauza decesului. (24).
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
44/97
%%
II.4.5.2. Semne clasice ale intoxicațieii
mioză (dar în acidoză și în hipoxia severă pupilele devin midriatice)
tulburări de atenție și memorie
constipație, greață, vărsături
euforie inițială urmată de somnolență și letargie
mioclonii, hiperreflexie
disartrie
af ectarea capacității de judecată (rareori un comportament agresiv)
hipotensiune arterială-inițial moderată, apoi scade dramatic cu instalarea
anoxiei, fapt indicat de transformarea miozei în midriază
aritmii cardiace care apar după instalarea anoxiei
convulsii , (80).
II.4.5.3.Consecințele supradozării
În urma supradozării șia otrăvirii cu tramadol, s-au înregistrat cazuri de
decese. La asocierea tramadolului cu alte medicamente s-a pus în evidență astfel
faptul că în exces moderat, medicamentul nu este singurul determinant al apariției
intoxicației sau al recurgerii la suicide. (14, 48, 50, 64).
Într -adevăr, otrăvirea fatală cu tramadol poate fi cauzată și de prezența altor
medicamente ca: propanolol, trazodon, alcool, în special inhibitoare ale SNC ca:
benzodiazepine, barbiturice și alte medicamente cu efectele serotoninice . (15, 32).
Cea mai redutabilă complicație în cazul intoxicației cu tramadol o reprezintăedemul pulmonar. Pentru diagnosticarea corectă se administrează naloxonă, ca cel
mai bun test. (31, 54).
În caz de supradozaj se recomandă instituirea măsurilor de urgenţă pentru susţinerea
funcţiilor vitale.De subliniat căhemodializa nu este eficace.
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
45/97
%&
II.4.5.4. Tratamentul intoxicațiilor
Efectele adverse serioase apărute după o utilizare necorespunzătoare, incorectă
sau după abuzul de substanță sunt de obicei la fel ca și cele experimen tate de
sindromul de retragere, (medicația cu tramadol se oprește fără ca medicul să fie
informat de acest lucru).
În cazul în care abuzul de tramadol apare ca răspuns la controlarea durerii, se
impune apelarea la un centru de dezintoxicare. Este foarte important ca tramadolul să
fie eliminat complet din organism pentru a pune capăt dependenței fizice și psihice.
Pacientul care suferă de durere cronică necesită asistență medicală pentru a putea
controla detoxifierea și sevrajul fără ca această durere să se resimtă și mai puternic.
Așadar, programele calitative de recuperare oferă pacienților consiliere în
scopul eliminării problemelor emoționale, dar și în scopul anihilării efectelor care
apar după abuzul de tramadol.
Consecințele serioase ale unei potențiale supradozări sunt depresia respiratorie
și convulsiile. Convulsiile apărute la șoareci după doze toxice de tramadol ar putea fi
suprimate la administrarea de barbiturice sau benzodiazepine.
Naloxona va anula doar unele simptome cauzate de supradozarea cu tramadol,
(cum ar fi depresia respiratorie), dar poate crește riscul apariției convulsiilor care pot
fi controlate cu diazepam. De aceea este nevoie de un tratament general de susținere a
funcțiilor vitale. (57).
Recurgerea la hemodializă nu este foarte folositoare în eliminarea toxicului, deoarece
aceasta metodă încetinește eliminarea plasmatică a tramadolului.
Foarte importante sunt: eliberarea căilor respiratorii (aspirare) și reechilibrarea hemodinamică si respiratorie (hemodializa și hemofiltrarea nu sunt masuri
potrivite, in general). Antidotul pentru depresia respiratorie este naloxon, iar pentru
spasme cerebrale, diazepam i.v..
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
46/97
%'
III. PARTEA EXPERIMENTALĂ
-
8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie
47/97
%(
PARTEA EXPERIMENTALĂ
III.1. STUDIU CAZUISTIC ÎN INTOXICAŢIILE LETALE
CU TRAMADOL
Date de literatură recente semnalează o creştere a numărului de intoxicaţii
cauzate de tramadol; analgezic central, opioid atipic, tramadolul a fost din ce în ce
mai folosit în ultimele două decenii datorită potenţialului abuziv considerat scăzut, dar
şi datorită faptului că depresia respiratorie este mai puţin periculoasă comparativ cu
morfina. De la introducerea în terapie, în Germania în 1977, tramadolul a fost prescris
în mod excesiv, atât pacienţilor aflaţi în perioada postoperatorie, cât şi celor ce
sufereau de durere cronică. (2, 12, 58, 83).
În urma supradozării voluntare cu tramadol sau cu asocieri ale tramadolului cu
alte medicamente, au fost raportate cazuri de decese; otrăvirea fatală cu tramadol
poate fi cauzată şi de prezenţa altor medicamente ca: propranolol, trazodon, alcool, în
special inhibitoare ale SNC ca: benzodiazepine, barbiturice şi alte medicamente cu
efecte serotoninice. (47, 60, 50, 63, 32, 74, 64, 20, 15, 48, 21). Clarkson a revizuit o
serie de 66 de cazuri de decese în care tramadolul a fost găsit în sângele decedaţilor;
s-a constatat că, alături de tramadol au mai fost găsite şi alte medicamente caanalgezice, relaxante musculare sau deprimante SNC. Moartea pacienţilor s-a produs
ca urmare a unei insuficienţe multiple de organe, la autopsie putându-se observa
necroza hepatică; de altfel, distrugerea ficatului a fost semnalată şi după intoxicaţie
accidentală cu tramadol.
În consecinţă, de la introducerea în terapeutică a tramadolului în 1977, când a
trezit trezit interesul oamenilor datorită potenţialul abuziv aparent scăzut, în prezent
tramadolul continuă să se menţină în atenţie sub aspectul complic