Download - Transplantasyon
![Page 1: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/1.jpg)
TRANSPLANTASYONTRANSPLANTASYON
Dr.Cemalettin CAMCI
Genel Cerrahi AD
![Page 2: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/2.jpg)
TRANSPLANTASYON
Transplantasyon İmmünolojisi
Rejeksiyon
İmmünosupressif Tedavi
Organ spesifik Transplantasyon
![Page 3: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/3.jpg)
Transplantasyon
Karaciğer, böbrek, kalp, akciğer, kornea,
kemik iliği gibi organların son dönem
hastalıklarında kür sağlamak amacıyla
uygulanan tedavi yöntemidir
![Page 4: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/4.jpg)
Transplantasyon İmmünolojisi
En büyük problem alıcı organizmanın grafta karşı reaksiyonudur– Direkt olarak veya– APC ile işlem görmesinden sonra indirekt
olarak ortaya çıkar Alıcı ile verici arasındaki immünolojik
reaksiyonun şiddeti iki grup dokunun birbirlerine yabancılığı ile doğru orantılı olarak artacak şekilde gelişmektedir
![Page 5: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/5.jpg)
Graft ile konakçı arasındaki bu farklılık temelde ABO kan grubu antijenleri ile HLA sistemi arasındaki farklılıkların sonucudur.
Gebelikle veya verilen kanlarla daha önceden oluşan panel reaktif antikorlar varlığında da bu reaksiyon gelişebilmektedir.
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 6: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/6.jpg)
Kavramlar:– Otogreft: Organizmanın kendi üzerinde– İzogreft: Genetik olarak identik bireyler
arasında– Allogreft: Aynı türden genetik olarak farklı
bireyler arasında– Xenogreft: Farklı türden organizmalar
arasında
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 7: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/7.jpg)
Major Histokompatibilite Kompleksi MHC– Dokunun immünolojik karakterini oluşturan
ve immün cevabın her kademesinde rolü olan bir gen kompleksidir
– 6. kromozomun kısa kolunda yer alır– Sözü edilen loküsteki gen kompleksinin
ürettiği antijenler organizmanın hemen her çekirdekli hücresindeki membran yapısında yer alarak o organizmaya özgü spesifik karakteri oluşturular.
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 8: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/8.jpg)
MHC– 3 grup gen vardır (HLA)
• Class I
–A, B, C, E, F, G
• Class II
–DR, DQ, DP
• Class III
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 9: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/9.jpg)
CLASS I – Rejeksiyon sırasında sitotoksik ve supressor T
lenfositlerine primer hedef oluşturular– T hücrelerindeki CD8 reseptörü HLA sınıf I
antijenleri ile reaksiyona girer– HLA-B polimorfik olup bireyden bireye
farklılık gösterir. – HLA-A polimorfik değildir
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 10: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/10.jpg)
CLASS II– Immunolojik cevap genleridir. Çoğu antijenin
reaksiyon derecesinden sorumludur– Kodladıkları antijen proteinleri T lenfositlerin
CD4 reseptörüne bağlanırlar– B lenfositlerde, dendritik hücrelerde, monosit,
makrofajlarda, endotel hücrelerinde ve bazı aktive olmuş T-lenfositlerde belirgin olarak bulunur
– Bir takım kompleman sisteminin bazı komponentlerini de aktive ederler
– HLA-DR grubu önemlidir
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 11: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/11.jpg)
CLASS III– C2, C4, IL-2, TNF- gibi kompleman
sisteminin bazı komponentlerini kodlarlar– Serumda tesbit edilebilirler– Klinik transplantasyonda önemleri yoktur
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 12: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/12.jpg)
Minor Histokompatibilite Kompleksi MiHC– Insan lenfosit antijenleridir– Tetkik edilmesi güç– Klinik Tx de gözardı edilmektedir– İrreversibl kronik rejeksiyonun
tetiklenmesinde rollerinin olduğu düşünülmektedir
Transplantasyon İmmünolojisi
![Page 13: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/13.jpg)
REJEKSİYON
Otograft ve izograft dışındaki tüm transplantasyon olgularında rejeksiyon gerçekleşir
Red olayı graftın alıcıya olan genetik farkının çokluğu ile doğru orantılıdır
Transplant rejeksiyonu hücresel bir olaydır Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonudur
![Page 14: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/14.jpg)
Rejeksiyon Mekanizmaları Akut Rejeksiyon
– Tx i izleyen 1-3 hafta ile 3 ay arasında gelişen atılım reaksiyonudur
– T-lenfositlerce indüklenir– Graft MHC antijenlerine karşı oluşan allojenik
atılım reaksiyonudur– Uygun tedavi ile reversibl dır
![Page 15: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/15.jpg)
Hızlandırılmış akut rejeksiyon– Alıcı, vericinin kanı veya benzer genetik
özellikleri taşıyan bir immünolojik uyaran ile daha önceden duyarlanmıştır
– Olayda T lenfositler temel rolü oynarken antikorlar reaksiyona katılarak olayı indüklerler
– Tx sonrası 2-5 günde ortaya çıkar
Rejeksiyon Mekanizmaları
![Page 16: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/16.jpg)
Hiperakut Rejeksiyon– Alıcının kanında vericinin antijenik yapısına
karşı daha önceden oluşan SİTOTOKSİK antikorlar vardır.
– B lenfositler ve antikorlar tarafından Tx i izleyen dakikalarda ortaya çıkar
– Genellikle IRREVERSIBLE dir
Rejeksiyon Mekanizmaları
![Page 17: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/17.jpg)
Kronik Rejeksiyon– Transplanttan aylar ve yıllar sonra o.ç.– Histolojik olarak atrofi, fibroz ve ateroskleroz
ile karakterli– İmmunolojik ve non-immunolojik
mekanizmalar suçlanır – Graft fonksiyonunu aylar ve yıllar boyunca
yitirir
Rejeksiyon Mekanizmaları
![Page 18: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/18.jpg)
T HÜCRE GELİŞİMİ
Maturasyon Proliferasyon Seleksiyon Diferansiyasyon
![Page 19: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/19.jpg)
T HÜCRE GELİŞİMİSTEM CELL
Pre-T Cell (timus korteksi)
(supresor, helper, TCR, yüzey reseptör)
(CD4+ ve CD8+ taşırlar)
Ya CD4+ ya da CD8+ (medulla)
Timustan çıkmadan apoptozis
![Page 20: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/20.jpg)
T HücrelerYabancı proteinler antijen sunan hücreler
tarafından sindirilerek hücre yüzeylerindeki MHC moleküllerine bağlanmakta ve MHC molekülüne
bağlanan bu yabancı peptid kompleksi T hücre reseptörü tarafından tanınmaktadır
HLA ve T hücre reseptörü arasındaki bu etkileşimden CD3 kompleksi adı verilen
yapı sorumludur
![Page 21: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/21.jpg)
T HÜCRELERGraft antijenin APC hücreleri tarafından hazırlanıp T lenfositlerine sunulmasından sonraki olaylar T lenfosit membranında
bulunan CD3 kompleksinin intrasitoplazmik komponentince uyarının
hücre içine iletilmesi ile başlar
Bu kompleks olmaksızın hücre içi olaylar tetiklenmeyecektir
(Monoklonal Ab-Anti CD3- OKT3)
![Page 22: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/22.jpg)
Antijen
Antigen Presenting Cell
Membranda stabilize eder
T-Lenfositlere sunum
(CD 3, CD4 veya CD8)B Lenfositlere sunum
CD3 kilit rol oynar
![Page 23: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/23.jpg)
T hücre (CD4)(TCR)+APC
CD3 varlığında
Fosfatidil inositol ve Tirozin kinaz
Ca++ 10 kat artar - Protein kinaz C aktive
IL-2 salgılanır
T HÜCRE AKTİVASYON FAZI
![Page 24: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/24.jpg)
IL 2
IL 2 RESEPTÖRÜ OLUŞTURUR
IL2+RESEPTÖR KOMPLEKSİ
MONOKLONAL T HÜCRE KLONU
![Page 25: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/25.jpg)
IL 2
T HÜCRE (CD8+) İLE LENFOKİN
NON-T NON-B HÜCRELERİ AKT.
GRAFT YIKIMINDAN SORUMLU
![Page 26: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/26.jpg)
IL2-IL2 reseptör kompleksi ile aktive olmuş
T hücrelerinden IL4 ve IL6 salgılatırlar.
Bunlar da B hücrelerini aktive eder. Bunun
sonucunda monoklonal B hücre klonu
oluşur. Antijene spesifik Ab oluşumuna
yol açar.
![Page 27: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/27.jpg)
TCR-MHC tanınması ile T hücre
aktivasyonunun yanı sıra makrofajlar
ikinci başlangıç sinyalini oluştururlar. Bu
CD4+ T helper hücresinin
proliferasyonunun başlatılmasında katkı
sağlayan IL-1 salgılanmasıdır
![Page 28: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/28.jpg)
IL 1 ayrıca;– B hücre gelişim ve diferansiyasyonuna– Naturel killer hücrelerinin sitotoksisitesindeki
artışına– Makrofajlarca PAF salınımının artışına (graft
damarlarında trombüs oluşumu)– Makrofajların kemotaktik özelliklerindeki
artışa yol açar (inflamasyon artışı)
![Page 29: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/29.jpg)
Bundan sonra oluşan sitokinler arasında IFN- graft hücrelerindeki MHC sınıf I ürünlerin yapımını arttırmada önemli rol
alır.
IFN- ayrıca TNF oluşumunu da arttırarak makrofaj aktivasyonunu kolaylaştırır ve
sitotoksik T hücresi ile natural killer hücrelerin büyüme ve aktivasyonunu
kolaylaştırır
![Page 30: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/30.jpg)
Graft Yıkımı
Spesifik– T hücre (perforin)– B hücre aracılığıyla
Non-spesifik– Makrofaj– PMNL– PAF aracılığıyla– TNF, IL-1, TNF- nin direkt nekrozu ile
![Page 31: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/31.jpg)
Immunosupressif Tedavi
Total vücut ışınlaması 6-Merkaptopurin Steroidler ALG ve ATG graft yaşam oranı %50-60 Cyc-A keşfi büyük devrim niteliğindedir Graft
yaşam oranı % 80 Tacrolimus FK506 OKT-3 (Monoklonal anti CD3 Ab) Mycofenolate Mofetil (MMF)
![Page 32: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/32.jpg)
İmmünosupressif tedavide önemle gözönünde tutulması gereken husus;
alıcının immünolojik cevabının kontrolsüz baskılanmasının kısa dönemde sepsis,
böbrek KVS ve SSS gibi organ ve sistem toksisitelerine
Uzun dönemde ise Malign Transformasyonlara yol açabileceğidir.
Immunosupressif Tedavi
![Page 33: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/33.jpg)
STEROİDLER:– T lenfositlerde kantitatif azalma– T hücre kökenli lenfokin inhibisyonuna– Yan etkisi çok;
• HT• Vücut yağ dağılımında değişiklikler• Aydede yüzü• Peptik ulser• Kanama• Hiperglisemi• Pankreatit• Osteoporoz• Aseptik kemik nekrozu
Immunosupressif Tedavi
![Page 34: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/34.jpg)
AZOTHIOPURIN– Proliferasyon ve diferansiyasyon fazındaki
hücrelerde etkilidirler– Nükleik asit sentezi aşamasında T ve B
hücreleri aynı oranda inhibe ederler– Yan etkisi:
• Kemik iliği depresyonu
• Karaciğer toksisitesi
– Son yıllarda bu ilacın yerini Mycophenolate Mofetil almaktadır
Immunosupressif Tedavi
![Page 35: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/35.jpg)
Cyclosporin– T hücre fonksiyonunu TCR inhibisyonu
yoluyla inhibe eder– Dolayısıyla IL2 etkisini de bloke eder– Böylece istirahat halindeki T hücresi aktive
olamaz– Yan etkisi:
• Nefrotoksik
• Hepatotoksik
• HT
• Hirsutizm
• Tremor
Immunosupressif Tedavi
![Page 36: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/36.jpg)
TAKROLIMUS (FK506)– Cyc A ya göre 100 kat daha potent– Etki mekanziması Cyc A gibi IL2
düzeyindedir– Sitotoksik T hücrelerinde inhibisyona neden
olur– Yan etki
• CycA ile aynı yan etkiler
• Diabetojenik etki
Immunosupressif Tedavi
![Page 37: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/37.jpg)
OKT-3– Monoklonal CD3 reseptör antikoru– CD3 reseptörüne bağlanarak T hücre
aktivasyonunu engeller– Yüksek doz immünosupressif ilaç kullanan
bazı merkezlerde rutin tedavi protokolünde ise de genellikle steroide dirençli akut rejeksiyon ataklarının tedavisinde optimal kullanım alanına sahiptir
Immunosupressif Tedavi
![Page 38: Transplantasyon](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062513/556b84cbd8b42a6c7c8b4da1/html5/thumbnails/38.jpg)