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Tratamiento antimicrobiano combinado
Dr. Alberto Fica C.
Médico Infectólogo, Hospital Base de Valdivia
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Razones para un uso combinado de antimicrobianos
Prevenir emergencia R
TBC, Mycobacterias atípicas, Enfermedad de Hansen, VIH, VHC
Ampliar espectro
Infecciones polimicrobianas
Infecciones monomicrobianas con especie y/o resistencia no conocida
Sinergia
Lograr efecto bactericida
Disminuir toxicidad
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Prevención de la emergencia de resistencia
Justificado en altas poblaciones microbianas o en
infecciones crónicas por quasiespecies
En TBC diseminada o con cavernas pulmonares existe
una alta población bacilar (aprox109) con presencia de
mutantes resistentes a 1 droga anti TBC (probabilidad
10-7).
La probabilidad de R a 2 drogas en pacientes no
tratados previamente es muy reducida ( 10-14)
El uso de varias drogas permite una acción
antibacteriana y previene la aparición de R porque es
improbable la existencia simultánea de R a 2 drogas
En la enfermedad de Hansen se usa el mismo principio
En quasiespecies (virus RNA), la menor capacidad de
edición de la RNA polimerasa genera continuamente
nuevas variantes R. Es el caso de las infecciones
crónicas por quasiespecies: VIH y VHC
TBC
Mycobacterias
atípicas
Enfermedad de
Hansen
VIH, Hepatitis C
Requieren terapias
combinadas
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Combinación para ampliar el espectro antimicrobiano: Una
condición frecuente
En infecciones
polimicrobianas
Infecciones intra-abdominales
(IIA)
BGN+anaerobios
Pie diabético infectado
Absceso cerebral de foco
sinusal, ótico o dental
En infecciones
monomicrobianas con especie
y/o resistencia no conocida
(Terapia empírica inicial)
Endocarditis infecciosa
Neumonía en
inmunosuprimidos
Neumonía asociada a VM
Sepsis nosocomial
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Combinación de antimicrobianos en IIA
A pesar que existen terapias monomicrobianas de amplio
espectro para el manejo de las IIA, nadie puede competir
con el costo reducido de ceftriazona+metronidazol
La combinación cuesta cerca de 2500 pesos diarios
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Costo diario diferentes esquemas antimicrobianos
para manejo de IIA por vía parenteral, Hospital Base Valdivia, Chile
ce
ftr+
mtz
ce
ftr+
clin
da
cip
ro+
mtz
mo
xif
am
pi-
su
lb
pip
-ta
zo
b
ert
ap
en
em
imip
en
em
me
rop
en
em
tig
ec
iclin
a
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Co
sto
dia
rio
en
pe
so
s
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Microbiología Pie Diabético: Único estudio publicado en Chile
Giglio M, et al. Rev Chilena Infectol 1998; 15:91-8.
Parámetro
n pacientes / n cepas /
cepas por paciente
83 / 214 /
2,6
Monomicrobiana 31%
Aerobios solamente 59,8%
Aerobios + anaerobios 36,2%
Anaerobios solamente 4%
Cultivo negativo 0%
Infecciones polimicrobianas
Anaerobios son importantes pero
no cultivables
Bacteriología no predecible
Susceptibilidad no predecible
excepto para anaerobios
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Microbiología Pie Diabético: Único estudio en Chile
Giglio M, et al. Rev Chilena Infectol 1998; 15:91-8.
Parámetro %
Cocáceas G + 45,3%
S aureus 20,1%
Streptococcus sp 10,3%
Enterococcus sp 8,4%
Staphylococcus Coag (- ) 6,5%
Bacilos Gram - 20,6%
Klebsiella spp 2,3%
Enterobacter spp 2,3%
E. coli 3,3%
Proteus spp 6,1%
Pseudomonas aeruginosa 3,7%
Acinetobacter baumannii 1,9%
Especie no predecible
Susceptibilidad no predecible
Estudio efectuado a los
comienzos de la emergencia
de la crisis de resistencia
ATB
Cultivo es relevante
Anaerobios %
B. fragilis 2,3%
Bacteroides spp 9,8%
Cocáceas G + 17,3%
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Endocarditis infecciosa válvula nativa adquirida en la
comunidad: terapia inicial amplio espectro
Endocarditis infecciosa
S. aureus
Enterococo
Grupo HACEK
<1%
S. gallolyticus
Streptococcigrupo
viridans
Terapia inicialPNC/ampicilina + gentamicina + cloxacilina
PNC/ampicilina: S. viridans; S. gallolyticusCloxacilina: S. aureusPNC/ampicilina + gentamicina: Enterococo
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Neumonía en ISDistribución relativa de diferentes grupos de agentes infecciosos y de
causas no infecciosas de infiltrados pulmonares en diferentes grupos de
pacientes inmunosuprimidos
TMO Neutropenia TOS Esteroides VIH
Bacterias 11% 24% 35% 30% 63%
Virus 21% 9% 2% 7% 9%
Hongos 13% 19% 12% 26% 34%
Polimicrobiana 6% 2% 17% 7% 6%
No infecciosa 22% 16% 23% 4% 5 - 10%*
Las posibilidades
etiológicas son amplias y
el pronóstico grave
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Un quinto de los casos VIH
en Chile se Dg en etapa C3
(SIDA)
40% de los ingresos
pacientes VIH a UPC tienen
neumonia como infección
única o asociada a otro sitio
Diversidad etiológica
La estrategia inicial es
terapia amplio espectro
esperando confirmación
microbiológica
Ceftriaxona+macrólidos+oseltamivir+cotrimoxazol
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Un espectro antimicrobiano inadecuado aumenta la
tasa de mortalidad en NAVM
Es relevante contar con información microbiológica actualizada sobre la etiología local
de los episodios de NAVM para una terapia empírica inicial apropiada
Chastre et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:867-903
Agentes NAVM UPC HMS 2015 FrecuenciaEscherichia coli 0Klebsiella pneumoniae 2*Pseudomonas aeruginosa 3*Proteus mirabilis 1Staphylococcus aureus 1Corynebacterium sp. 1Sin agente identificado 1
Total 8
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Resistencia hace más probable las terapias
inapropiadas y el riesgo de muerte en bacteremiasGirometti et al. Medicine 2014; 93:298-308
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Amenazas en Sepsis
nosocomial
Sepsisnosocomial
BLEE
Carbapenemasas
ERVSAMR
HiperproducciónAmpC
Ampliación espectro inicial habitualmente con
carbapenémico + glicopéptido
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Tolerancia y sinergia antibacteriana
Tolerancia en una propiedad bacteriana que permite la sobrevida de
algunas cepas o especies ante antibióticos bactericidas sin constituir un
mecanismo de resistencia
Las bacterias son inhibidas pero no son eliminadas
Puede generar fracaso del tratamiento en algunas condiciones clínicas
La sinergia es la obtención de un efecto bactericida al combinar 2
compuestos
La sinergia permite combatir la tolerancia antimicrobiana
La sinergia también se puede aplicar aún en ausencia de tolerancia
antimicrobiana
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Tolerancia antimicrobiana
Capacidad de un microorganismo para
ser inhibido en su crecimiento pero no
eliminado a las concentraciones logradas
en un fluido.
Sólo se aplica a compuestos de acción
bactericida
Hay una gran diferencia entre CIM y
CBM (>32)
Ejemplos:
Enterococci, Streptococci , Listeria o
Staphylococci
Ante beta-lactámicos, glicopéptidos o
aminoglucósidos.
Contrarrestada en algunos casos
mediante la combinación sinérgica de 2
antimicrobianos
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Efecto comparativo bactericida de cloxacilina y vancomicina
sobre cepas de Staphylococcus aureus sensible a meticilina
tiempo en horas
log
ba
cte
rias v
iab
les / m
L
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 4 8 12 16 18 24
vancomicina
cloxacilina
-99,9%-99,9%
vancomicina20% cepas
Vancomicina no siempre es bactericida
Fenómeno de tolerancia. No viene informado en el
ABG
Tolerancia a vancomicina
Staphylococcus (fracción); Enterococo: todos
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Sinergia
Sinergia es el aumento
del efecto bactericida al
combinar 2 ATB
Pueden ser
2 bacteriostáticos
2 bactericidas
Bacteriostático +
bactericida
Enterococo: ampicilina + gentamicina
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Combinación sinérgica
Potencialmente útil en infecciones graves por
Enterococo
Estreptococos
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Listeria monocytogenes
Sin embargo, esta ventaja clínica teórica rara vez ha sido evidenciada
Permite en algunos casos acortar la terapia antimicrobiana
Ejemplos
Beta-lactámicos + aminoglucósidos en S. viridans, enterococo, Pseudomonas
También existen preparados sinérgicos
Cotrimoxazol
Beta-lactámicos con inhibidores
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Cotrimoxazol: una molécula sinérgica con
amplios escenarios de uso actual
Eficaz
Bajo costo
Toxicidad conocida
BGN entéricos
BLEE +
A. baumannii
S. maltophilia
SAMS
SAMR
Infecciones oportunistas
Lipofílico
(Hueso-SNC-Próstata)
LimitacionesInteracciones con otros medicamentos (desplazamiento unión albúmina)
Para infecciones comunes requiere antibiograma previoRestricciones en embarazadas y en pacientes alérgicos
Toxicidad renal (Aumento K o NU/Creat, especialmente en usuarios IECA o similares)
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Beta-lactámicos e inhibidores de beta-lactamasas
Esta combinación
sinérgica representa
una estrategia habitual
de tratamiento de
infecciones
comunitarias y
nosocomiales, tanto
por vía oral o
parenteral
Inhibidores
Ácido clavulánico
Sulbactam
Tazobactam
Avibactam
BL + inhibidores
Amoxicilina-clavulánico
Piperacilina-tazobactam
Ceftazidima-avibactam
Ceftalozona-tazobactam
Ampicilina-sulbactam
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Avibactam (NXL104): Un inhibidor transversal
Avibactam es un inhibidor de β-lactamasas de amplio espectro
AmpC
BLEE
Serin-carbapenemasas (KPC)
NO INHIBE METALO-CARBAPENEMASAS (GRUPO B: VIM, IMP, GIM, NDM)
BAJA INHIBICIÓN DE OXA-CARBAPENEMASAS (GRUPO D)
Las combinaciones de ceftazidima o ceftarolina con avibactam, son activas contra
BLEE
AMPc Hiperproductoras
KPC
SAMR en caso Ceftarolina
La combinación no es activa frente a mecanismos de eflujo ni ciertos grupos de
carbapenemasas
Eficacia similar a CBP en infecciones intra-abdominales complicadas e infecciones urinarias
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Actividad ceftarolina+avibactam sobre diferentes mecanismos de
resistencia en P. aeruginosaMushtaq S, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65:2376-81.
La combinación es activa in vitro sobre aislados de P. aeruginosa
hiperproductores de AmpC, incluso con porina mutada
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Listeria monocytogenes
In vitro, existe un fenómeno
sinérgico entre ampicilina o PNC
y gentamicina o estreptomicina
Sin embargo, la experiencia clínica
no avala la necesidad de usar
terapia combinada
Ampicilina IV es la terapia de
elección para L. monocytogenes
Terapia por 14-21 días
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Endocarditis infecciosa por S. viridans
La combinación permite acortar la terapia ATB de 4 a 2
semanas
Endocarditis estreptocócica Tasa de
recaída
PNC bajas dosis (1 MU/ día) por 2 semanas 50%
PNC altas dosis (14-16 MU/ día) por 2 semanas 15%
PNC por 4 semanas <2%
PNC + gentamicina por 2 semanas <2%
Ceftriaxona por 4 semanas* 0%
Ceftriaxona + gentamicina por 2 semanas* 0%
*estudio comparativo randomizado
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Terapias combinadas para BGN nosocomiales
P. aeruginosa
Meta-análisis de combinación de B-lactámicos con AMG o
fluoroquinolonas
Ceftalorina/ceftazidima + avibactam (NXL104)
A. baumannii
Uso empírico buscando efecto sinérgico o aditivo
Combinación rifampicina con colistin permite mayores tasas de sinergia
in vitro
Ensayos randomizados disponibles para A. baumannii
Terapias combinadas con Rifampicina
Altas dosis sulbactam-ampicilina
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19 estudios: Sin impacto en mortalidad
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Estudio observacional ceftazidima avibactam vs comparadores en
infecciones por bacteremias por K. pneumoniae R a carbapenémicos.
Shields RK, et al. AAC 2017; 61:e00883-17.
Comparación contra CBP-AMG o CBP-Colistin
Mayor tasa éxito clínico
Menor mortalidad a 90 d
Menor nefrotoxicidad
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Sin
ventajas
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Estudio randomizado en un
pequeño grupo de pacientes
Altas dosis Sul-Ampi= 9
g/12h (6 fcos/12h)
No se observaron diferencias
en desenlace
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Antagonizando el efecto inóculo mediante
combinación sinérgicaRybak MJ. CID 2006; 42 (Suppl1):S35-S39
Efecto inóculo
tiempo en horas
log
ufc
/mL
1 2 3 4 5 6 7 8
0
2
4
6
8
10
12
14
alto inóculo
resistencia fisiológica a B-lactámicosMejor efecto B-lactámicos
fase exponencial
Clindamicina
Efecto bactericida sobre S. pyogenes
independiente curva crecimiento
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Bacteria asesina
Streptococcus pyogenes invasor
Fasceitis Necrotizante Tipo II (Monomicrobiana)
Infección rápidamente progresiva, con necrosis de tejido subcutáneo y fascia, con necrosis secundaria de la piel
50% cursa con Shock tóxico asociado
Alta mortalidad, incluso con tratamiento adecuado (40%)
Clindamicina disminuye síntesis de superantígenos y en modelos animales mejora sobrevida
Este ATB, se agrega a la terapia con PNC o cefalosporinas sobre bases empíricas
Superantígeno SpeA
Rev Hosp Clin U Chile 2000; 11:9-15.
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Ampicilina y ceftriaxona saturan diferentes PBP y logran efecto
sinérgicoMainardi JL, et al. AAC 1995; 39:1984-87.
Ampicilina satura PBP 4-5 (esenciales) y Ceftriaxona PBP 2-3 (de menor
importancia)
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Serie Endocarditis infecciosa por E. faecalis tratado con esquema
sinérgico ampicilina-ceftriaxona en altas dosis. Estudio observacionalGavalda J, et al. Ann Intern Med 2007; 146:574-79.
Resultados clínicos
adecuados
100% en pacientes
que completaron
protocolo
70% en el resto
Este esquema
sinérgico no acorta
duración tratamiento
(6 semanas) pero
evita nefrotoxicidad
por aminoglucósidos
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Terapia combinada en infecciones fúngicasPerfect JR, et al Clin Infect Dis 2010; 50:291-322.
Yao ZW et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:1339-44.
Martín-Peña A, et al. Clin Infect Dis 2014; 59:1437-45.
Meningitis criptococócica
La evidencia proveniente de diferentes estudios observacionales o
randomizados apoya el uso de terapia combinada de Anfo B deox con
fluocitosina sobre monoterapia con Anfo B deox para lograr una mejor
sobrevida y/o esterilización del LCR en fase de inducción (primeras 2
semanas)
Una revisión sistemática reciente demuestra equivalencia con una terapia
combinada con altas dosis de fluconazol ≥ 800 mg/d
Aspergilosis invasora
Deficiencias metodológicas o bajos tamaños muestrales de diferentes
estudios impiden por ahora recomendar una terapia combinada
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Riesgos en las combinaciones de antimicrobianos
Toxicidad
Falsa sensación de seguridad
Selección de resistencia
Aumento de costos
Uso irracional
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Conclusiones
La terapia antimicrobiana combinada está justificada en múltiples escenarios clínicos
e incluye la combinación de 2 o más compuestos
La terapia combinada puede venir diseñada farmacéuticamente
Puede actuar por ampliación espectro, sinergia, o cobertura sobre cepas o
quasiespecies resistentes
Según la condición bajo tratamiento permite
Acortar terapias: Endocarditis infecciosa
Mejorar resultados clínicos y/o disminuir mortalidad: TBC, VIH, VHC, infecciones
comunitarias polimicrobianas o nosocomiales poli y monomicrobianas, meningitis
criptococócica
Disminuir toxicidad: Endocarditis por enterococo
Reducir costos: IIA
En otras condiciones, la combinación terapéutica no ha demostrado un beneficio
clínico o puede aumentar los costos y toxicidad
Ciertas infecciones nosocomiales, IIA, listeriosis. Aspergilosis invasora