Trauma
Complemento
Necrosi
Batteri
PMNMN
Linfociti
Danno endoteliale
Aumentopermeabilità
capillare
Edema
Fattori coinvolti dalla risposta infiammatoriaFattori coinvolti dalla risposta infiammatoria
TNF-IL-1IL-6
PAFPGELTCTXA
Proteasi
Radicalidi ossigeno
Antiinfiammatori non steroidei (FANS, NSAIDs)
Glucocorticoidi
FARMACI ANTINFIAMMATORI
NSAIDs
antiinfiammatorio
analgesico
antipiretico
effetti
riducono la sintesi di
prostaglandine
Salicilati: aspirina (cemirit, diflunisal)
Derivati dell’acido acetico:amino-fenolici: paracetamolo o acetaminofene (Tachipirina),
eteroaril-acetici: diclofenac (Voltaren), ketorolac (Lixidol), sulindac, indometacina
fenil-propionici: naproxene (Naprosin), ibuprofene (Brufen), ketoprofene
fenamati: acido mefenamico
Pirazolonici: fenilbutazone
Oxicam: piroxicam (Feldene), tenoxicam
ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
FANS a carattere non acido
FANS a carattere acido
NabumetoneNimesulide
Antagonisti selettivi della COX-2
sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena) aspirina, paracetamolo, ibuprofene, nimesulide
dolore cronico e condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, gotta): diflunisal, naproxene, piroxicam
febbre: il paracetamolo è il farmaco di prima scelta
antiaggregante: aspirina a basse dosi
Uso clinico dei FANS
Paracetamolo
debole effetto antinfiammatorio
FOSFOLIPIDE
ARACHIDONATO
Fosfolipasi A2
12-HETE
(chemotassina)
LIPOSSINA
A e BPGI2
Vasodilatatore
Iperalgesico
Blocca l’aggregazione
piastrinica
12-lipossigenasi
15-lipossigenasi
Ciclo-ossigenasi
I glicorticoidi inibiscono l’azione
- FANS
TXA2
Trombotico
Vasocostrittore
Inibitori dellaTXA2-sintetasi
5-HPETE
5-lipossigenasi
-
Inibitori della5-lipossigenasi
(ad es. zileutina)
-
PAFvasodilatatore;
aumenta lapermeabilità
vascolarebroncocostrittore;
chemotassina
Antagonistidel PAF
-
Glucorticoidi (attraverso l’induzione della lipocortina)
LISO-GLICERIL-FOSFORILCOLINA
-
LTB4 (chemotassina)
LTC4
LTD4
LTE4
(broncocostrittori; aumentano la permeabilità vascolare)
PGE2
(vasodilatatore; iperalgesico)
PGD2
(inibisce l’aggregazione
pistrinica)
PGF2
(broncocostrittore; contrazione del
miometrio)
Antagonistidei leucotrieni
-
LTA4
-
Antagonistidelle PG
ENDOPEROSSIDI CICLICI
f. zagarella
Clementi, Farmacologia Generale
Tissue Homeostasis InflammationPhospholipid
Arachidonic acid
PGs
(Cytoprotection)
PGs
(Inflammatory Responses)
Non selective
COX inhibitors
NSAIDs
Aspirin
COX-1
(Constitutive)
COX-2
(Inducible)
Corticosteroid CytokinesGrowth factorsEndotoxin
Selective
COX-2 inhibitors•Celecoxib•Rofecoxib
(-)
(+)(-)
(-)(-)
(-)
Normal tissues•Stomach•Kidneys•Platelets•Endothelium
Inflammatory sites•Stomach•Kidneys•Platelets•Endothelium
The role of cyclooxygenase isoforms 1 and 2 in normal and inflamed tissues. PGs (prostaglandins); NSAIDs (non steroidal anti-inflammatory drugs
COX-1
N-terminale
Serina 523
Arginina 120
C-terminalecontenentesiti attivi
COX-1
N-terminale Arginina 120
C-terminal econtenentesiti attivi
Acido Ara
chidonic
o
FANS(flurbiprofen e)
Acido Ara
chidonic
o
Figura 5
sito ASA
COOH
OC CH3
O
ASA
Ciclossigenasi
C CH3
O
OH
COOH
Acido salicilico
NH2
S
O
O
NN
CF3
CH3
Fits into COX-2 side pocket
Occupies the cyclooxygenase
hydrophobic channel
Chemical Structure of Celecoxib
COX-2 Specific InhibitorInteraction with COX-2
COX-2
hydrophilic “side pocket”
N-terminal
C-terminalcontainingactive sites
Arg 513,Hist 90 - forms hydrogen bonds with oxygen in sulphonamideside chain
Specific COX-2inhibitor - phenylgroup occupies thehydrophobicchannel but doesnot bind
Arachid
onic Acid
Arg 120
Polar sulphonamide side chain tightly bind to hydrophilic “side pocket”
Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.
COX-2
“tasca ”idrofolica
N-terminale
C-terminalecontenentesiti attivi
Arg 513,Hist 90
COXIB
Acido Ara
chidonic
o
Arg 120
COX-2
N-terminaleArg 120
C-terminalecontenentesiti attivi
Acido Ara
chidonic
o
FANS flubiprofene
Figura6
Isoforme 1 e 2 della cicloossigenasiOmologia: circa il 60%
Vmax e Km: valori simili per l’acido arachidonico
COX-1 COX-2 Localizzazione del gene
Cromosoma 9 Cromosoma 1
Regolazione Costitutiva e presente in tutti i tessuti Inducibile (1-3 h) nelle sedi di infiammazione da citochine, fattori di crescrita, endotossine
Espressione Può aumentare da 2 a 4 volte Può aumentare da 10 ad 80 volte Funzioni Regola l’omeostasi. Risposte infiammatorie Espressione nei tessuti
Presente nella maggior parte dei tessuti, in particolare: piastrine, stomaco, rene ed endotelio
Siti infiammatori: macrofagi, monociti, cellule sinoviali, leucociti, fibroblasti
Inibizione Aspirina e FANS tradizionali Aspirina, FANS tradizionali, glucocorticoidi, Celecoxib, Rofecoxib, BF 389, DuP 697, NS-398, GCP 28256
Bjorkman DJ, Am J Med 1998; 105 (suppl 1B): 8S-12SPairet M, Engelhardt G, Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 1-15Robinson DR, J Rheumatol 1997: 24 (suppl 47): 32-39
Acido Arachidonico
COX1costitutivamente presente
FANS
TXA2
Funzione renale e piastrinica
PGI2
GastroprottettivaProprietá antitrombotiche
XCOX2
Indotta in seguito a vari stimoli
X
Proteasiprostaglan dine
Infiammazione
COXIB
PGE2
(vasodilatatore; iperalgesico)
PGD2
(inibisce l’aggregazione
pistrinica)
PGF2
(broncocostrittore; contrazione del
miometrio)
(-) (-) (-)
ENDOPEROSSIDI CICLICI
Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di Selettività di alcuni FANS sulla ciclo-ossigenasi di tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)tipo 1 (COX-1) e di tipo 2 (COX-2)
Selettività FarmacoAltamente selettivi sulla COX-1 SC-560Principalmente selettivi sulla COX-1 Aspirina
KetoprofeneIndometacinaPiroxicamSulindac
Moderatamente selettivi sulla COX-1 IbuprofenNaprosseneDiclofenac
Moderatamente selettivi sulla COX-2 NimesulideNabumetoneMeloxicam
Altamente selettivi sulla COX-2 CelecoxibRofecoxibNS-268L-745,337
Parametri farmacocineticiParametri farmacocinetici
FarmacoFarmaco Picco per os (h)Picco per os (h) Emivita (h)Emivita (h) Legame proteine %Legame proteine %
Lunga durataLunga durata
Naproxene 2,52,5 1313 99%99%
Durata intermediaDurata intermedia
ketoralacketoralac 0,750,75 66 9999
nimesulidenimesulide 11 55 9696
Durata breveDurata breve
ASAASA 11
4 (basse dosi)4 (basse dosi)
12-30 (alte dosi)12-30 (alte dosi) 7070
DiclofenacDiclofenac 1-21-2 44 99,799,7
IbuprofeneIbuprofene 11 33 9999
KetprofeneKetprofene
ParacetamoloParacetamolo 0,50,5 2 (basse dosi)2 (basse dosi)
4-8 (alte dosi)4-8 (alte dosi)
3030
Clementi, Farmacologia Generale
Clementi, Farmacologia Generale
Reazioni avverse da FANS Reazioni avverse da FANS 11
Gastrointestinali Dispepsia Anemia – sanguinamento gastrico gastrite erosiva Ulcere - perforazioni
Renali e vascolari
Ritenzione idrosalinaInsufficienza renale acuta/cronicaAlterazioni pressorie insufficienza cardiaca
Antiaggreganti sanguinamentosanguinamento
Fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera duodenale in pazienti che assumono FANS
• Età avanzata (> 60 anni)
• Anamnesi positiva per eventi gastrointestinali
• Uso concomitante di anticoagulanti
• Alterazioni a carico di organi maggiori (es. malattie cardiovascolari, grave artrite reumatoide)
• Uso di elevate dosi di FANS
• Uso concomitante di più FANS (anche aspirina a dosi antiaggreganti)
(Brown & Yeomans 1999; La Corte et al., 1999; Wolfe et al., 1999; Schoenfeld et al., 1999)
Reazioni avverse da FANSReazioni avverse da FANS 2 2
Ipersensibilità: orticaria, fotosensibilità rinite, broncospasmo
Gestazione: ritardo inizio travaglio del parto, sanguinamento ed emorragia post-partum (soprattutto ASA)
Età perinatale: ASA può aumentare la mortalità perinatale
Interazioni
Tossicità da paracetamolo Tossicità da paracetamolo (1)(1)
La lesività epatica del paracetamolo è dovuta
principalmente ad un singolo metabolita tossico, che si forma
per ossidazione del farmaco.
27 COX-2 EUR
NHCOCH2NHCOCH2
NHCOCH2NHCOCH2
NHCOCH2
Paracetamolo
Solfato GlucoronideOssidasi a funzione mista(MFO) P-450 dipendente
Produzione di intermedi tossiciN-acetil-β-benzochinone imina
Glutatione
Macromolecole (cellulari nucleofile)
OH
GlutationeOH
Acido mercapturico
Macromolecole cellulariOH
Morte cellulare
Figura 7 Tossicità da paracetamoloTossicità da paracetamolo
Tossicità da paracetamolo Tossicità da paracetamolo (2)(2)
A dosi terapeutiche in soggetti sani, l’ossidazione è una via
metabolica minore ed il glutatione coniuga e inattiva il
metabolita tossico.
Paracetamolo ed overdoseParacetamolo ed overdose
Il paracetamolo in Inghilterra è la più comune causa di avvelenamento intenzionale (circa 70.000 casi all'anno) e di insufficienza epatica acuta.
Nel settembre del 1998, a fronte di tale problema, le autorità sanitarie inglesi hanno limitato il numero di compresse che si possono acquistare in farmacia (32 per confezione) o al di fuori delle stesse (16 per confezione).
SINDROME DI REYE (RS)SINDROME DI REYE (RS)
E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del E’ una encefalopatia non infiammatoria con degenerazione adiposa del fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, fegato. Presenta un'alta mortalità e, nelle persone che sopravvivono, possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.possono presentarsi complicazioni neurologiche a lungo termine.
• Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente Insorge in bambini e giovani adulti e si associa ad un precedente episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, episodio virale con sintomi iniziali di vomito protratto, irritabilità, confusione, convulsioni. confusione, convulsioni.
• Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente Nel Regno Unito una significativa percentuale di casi, inizialmente identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre identificati come RS, è stata successivamente ri-classificata come altre malattie (es. disturbi metabolici ereditari).malattie (es. disturbi metabolici ereditari).
ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)ASPIRINA E SINDROME DI REYE (RS) (1)
• Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, Sebbene non sia stato stabilito un legame certo, sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella sembra che l'aspirina, soprattutto se data nella fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. fase iniziale dei sintomi di infezioni virali (es. influenza o varicella), possa predisporre un influenza o varicella), possa predisporre un individuo allo sviluppo della RS. individuo allo sviluppo della RS.
• Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata Durante gli anni 80, sia in USA che in UK è stata portata avanti un'ampia operazione di portata avanti un'ampia operazione di avvertimento sui genitori affinché non avvertimento sui genitori affinché non somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di somministrassero aspirina ai figli (sotto i 12 anni di età), in presenza di malattie simil-influenzali. età), in presenza di malattie simil-influenzali.
• Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di Negli ultimi 20 anni l'incidenza della sindrome di RS è precipitata in modo significativo. RS è precipitata in modo significativo.
ASA
Antiacidi
Eparina, Anticoagulanti orali
emorragia
FenitoinaNaproxeneTiopentalTiroxina
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ASA
ProbenecidSulfinpirazone
Ridotta escrezione
di urato
Ridotta velocità di assorbimento di ASA
Metabolism of CelecoxibMetabolism of Celecoxib
CelecoxibCelecoxib
CFCF33
NN
NN
SOSO2 2 NHNH22
P450 2C9P450 2C9
HydroxylationHydroxylation
CFCF33
NN
NN
Glucuronide of theGlucuronide of theAcid MetaboliteAcid Metabolite SOSO2 2 NHNH22
Glucuronide-OOCGlucuronide-OOC
CFCF33
NN
NN
SOSO2 2 NHNH22
Inactive AlcoholInactive AlcoholMetaboliteMetabolite
HOHHOH2 2 CC
CFCF33
NN
NN
SOSO2 2 NHNH22
HOOCHOOC
OxidationOxidation
Inactive AcidInactive AcidMetabolite (major)Metabolite (major)
HH3 3 CC
Celecoxib: metabolismo epaticoCelecoxib: metabolismo epatico
Idrossilazione del gruppo metilico (idrossi-celecoxib)*
Ossidazione del gruppo idrossilico (acido carbossilico del celecoxib)
Glicuroconiugazione dell’acido carbossilico (1-O-glicuronide del celecoxib)
METABOLITI INATTIVIMETABOLITI INATTIVI
Pazienti noti o sospetti come lenti metabolizzatori (CYP2C9) dovrebbero assumerne dosi inferiori
Farmaci che interferiscono con CYP2C9 possono modificarne la concentrazione
Tang et al., JPET 2000; 293: 453-459.Davies et al., Clin Pharmacokinet 2000; 38: 225-242
Induttori, inibitori e substrati del CYP2C9 e CYP2D6
enzimi Induttori Inibitori Substrati
CYP2C9
Carbamazepina FenobarbitalFenitoinaRifampicina
Amiodarone FluconazoloFluvoxaminaAcido valproico
Ibuprofen DiclofenacCelecoxib FenitoinaTolbutamideWarfarinLosartan
CYP2D6 Non sono noti
ChinidinaPropafenoneTioridazinaFluoxetinaAloperidoloCelecoxib
ImipraminaFluvoxaminaFluoxetinaTioridazinaAloperidoloClozapina Codeina TramadoloMetoprololoFlecainide
Evitare l’uso del Celecoxib in pazienti
• con dimostrate reazioni allergiche ai sulfonamidi
• che assumono warfarin
• che assumono farmaci in grado di inibire il CYP2C9
• con funzione renale alterata
• anziani e debilitati
(Mc Morran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex):1 year later. Can Med Ass 2000; 162: 1044-1046)