Download - Tumor endometrium
-
8/10/2019 Tumor endometrium
1/18
2
Bab III
Tinjauan Pustaka
2.1 Epidemiologi
Kanker endometrium merupakan keganasan ginekologi paling sering pada
wanita di dunia dan urutan ketujuh penyebab kematian akibat kanker di Eropa
Barat.1Kanker endometrium paling sering terjadi di negara maju dan 50% kasus
baru terdapat di negara barat. Frekuensi kanker endometrium di dunia menempati
urutan kedua setelah kanker serviks. Kasus terbanyak (75-85%) karsinomaendometrial muncul pada dekade keenam dan ketujuh kehidupan, dan 95%
muncul pada usia lebih dari 40 tahun.2
Kanker endometrial di Amerika Serikat menduduki urutan keempat tersering
pada wanita, sekitar 6% dari kanker yang terjadi pada wanita. The American
Cancer Society memperkirakan terdapat 47.130 kasus baru kanker endometrial
dan 8.010 kematian dari kanker endometrial pada tahun 2012. Insidens dan
jumlah kematian akibat kanker endometrium juga meningkat dalam beberapa
dekade terakhir.5Tingkat harapan hidup dan peningkatan jumlah dan keparahan
dari obesitas turut serta meningkatkan insidens kanker endometrial. Perkiraan
jumlah kasus baru kanker endometrial tiap tahun antara negara maju dan
berkembang hampir sama, namun presentasi paling tinggi pada populasi di negara
maju.
The International Agency for Research on Cancer melalui the GLOBOCAN
series memperkirakan 287.000 kasus baru kanker endometrium dan 74.000
kematian akibat kanker endometrium di seluruh dunia pada tahun 2008. Terdapat
persamaan distribusi pada negara maju dan berkembang: GLOBOCAN
memperkirakan terdapat 142.000 kasus baru pada negara maju dan 145.000 pada
negara berkembang. Insidens kanker endometrium tertinggi di Eropa Utara dan
Negara-negara industri daripada negara berkembang. Insidens dan angka harapan
hidup selama 5 tahun pada kanker endometrium bervariasi berdasarkan ras.
Insidens kanker endometrium pada wanita Causcasian stabil, sedangkan pada ras
-
8/10/2019 Tumor endometrium
2/18
3
Afrika-Amerika meningkat 2% per tahun dan angka kematian tetap pada
keduanya.6
Lebih dari 90% kasus muncul pada wanita lebih dari 50 tahun, dengan usia
rata-rata 63 tahun. Insidens pada wanita yang lebih tua (usia 60-79) meingkat
lebih dari 40% antara 1993 dan 2007 di United Kingdom; hal ini juga merupakan
kasus di kebanyakan negara-negara di Eropa.1
2.2 Faktor Risiko7,6,8,9
Beberapa faktor risiko yang telah diidentifikasi adalah: obesitas (indeks massa
tubuh >30 meningkatkan risiko tiga hingga empat kali), hiperestrogenism dalam
jangka waktu yang lama (polikistik ovarium, terapi tamoxifem, anovulasi,
nuliparitas), hipertensi, dan diabetes mellitus. Sekitar lebih dari 5% kanker
endometrium terkait dengan sindrom Lynch tipe II (dikenal dengan sindrom
kolorektal karsinoma non polyposis herediter) yang mana meningkatkan risiko
perkembangan menjadi kanker endometrium 30-60%. Terdapat bukti penggunaan
kontrasepsi oral kombinasi menurunkan risiko neoplasia endometrium,
menurunkan insidens pada premenopause dan perimenopause pada wanita.
a. Gaya hidup dan faktor prilaku
Paparan estrogen yang terus menerus memiliki risiko berkembang menjadi
kanker endometrium. Peningkatan indeks massa tubuh secara signifikan juga
meningkatkan risiko berkembang menjadi kanker endometrium. Obesitas terkait
dengan peningkatan risiko terjadinya obesitas melalui peningkatan kadar dan
availibilitas serum estrogen.
Sindrom metabolik juga berhubungan dengan karsinogenesis endometriummelalui mekanisme biologis resistensi insulin. Aktivitas tidak aktif secara tidak
langsung juga meningkatkan risiko kanker endometrium sebanyak 28%. Diet
tinggi lemak dan diabetes merupaka factor risiko tambahan pada kanker
endometrium.
b. Riwayat reproduksi dan menstruasi
Faktor risiko untuk kanker endometrium terkait reproduksi dan siklus
menstruasi meliputi menarche dini (sebelum 12 tahun) dan menopause terlambat
-
8/10/2019 Tumor endometrium
3/18
4
(setelah 55 tahun), kemudian siklus menstrual, nuliparitas, dan infertilitas.
Kehamilan mengurangi waktu wanita mengalami menstruasi dan durasi
kehamilan menurunkan risiko kanker sebesar 22% per tahun. Menstruasi yang
terus menerus dari awal menarche hingga menopause yang terlambat dengan
kombinasi nuliparitas memicu penggantian sel pada dinding endometrial,
peningkatan kemungkinan kesalahan replikasi DNA sporadik dan mutasi PTEN
dan p53. Lebih dari 40% kanker endometrium tipe I kehilangan PTEN dan
pengaktifan jalur PI3K/AKT/mTOR.
c. Kondisi Genetik
Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) merupakan kelainan
autosomal dominan, didiagnosis dengan kriteria Amsterdam dan hasil primer dari
mutasi MLH1 atau MSH2. Risiko kanker endometrium pada wanita dengan
HNPCC sekitar 40-60%. Sindrom Cowden, kelainan autosomal dominan dengan
karakteristik multiple noncancerous hamartomas secara primer disebabkan oleh
mutasi gen PTEN. Lima hingga 10% wanita dengan Cowden Syndrome menderita
kanker endometrium.
d. Kanker dan Pre kanker
Lima belas hingga 20% dari tumor ovarium sel granulosa-teka dan kanker
ovarium endometroid terkait dengan kanker endometrium. Factor risiko lain
meliputi peningkatan risiko menjadi 10 kali dengan riwayat keluarga dengan
kanker endometrium pada usia lebih muda dari 50 tahun, riwayat kanker payudara
atau kanker ovarium, riwayat radiasi sebelumnya, dan hyperplasia endometrium.
Satu persen wanita dengan simple hyperplasia tanpa atipia, 3% wanita dengan
hiperplasia kompleks tanpa atipia, 8% wanita dengan hyperplasia atipikal, dan 30-
40% wanita dengan hyperplasia kompleks atipikal berkembang menjadi kanker
endometrium.
e. Polycystic Ovarian Syndrome
Wanita dengan Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) mengalami anovulasi
kronik dengan paparan estrogen terus menerus, memicu peningkatan risiko 4 kali
terkena kanker endometrium ketika dibandingkan terhadap populasi umum
-
8/10/2019 Tumor endometrium
4/18
5
dengan peningkatan lebih dari 2 kali ketika disesuaikan dengan indeks massa
tubuh.
f. Penggunaan terapi hormon estrogen tunggal
Wanita yang menggunakan terapi hormon estrogen tunggal terjadi
peningkatan risiko berkembangnya kanker endometrium; progestin melawan efek
estrogen pada dinding endometrium. Peningkatan risiko kanker endometrium
yang menggunakan hormon estrogen tunggal banyak terjadi pada wanita non
obesitas.
g. Dampak medikasi dan lingkungan.
Jumlah kanker endometrium pada wanita yang menggunakan tamoxifen
adalah 2-3 per 1000 wanita per tahun, dan raloxifene adalah 1,25 per 1000 wanita
per tahun. Penggunaan bedak tabor menunjukkan hubungan terjadinya kanker
endometrium. Hal ini dapat dikarenakan peningkatan inflamasi dengan kadar
antibody antiMUC1 yang rendah, aktivasi sitokin dan makrofag, dan peningkatan
pelepasan oksigen reaktif, peningkatan cell turnover, dan peningkatan risiko
kerusakan DNA.
2.3 Klasifikasi
Secara klinik, patologis, dan data molecular, kanker endometrium
dikategorikan menjadi 2 subgrup. Karsinoma tipe I atau kanker endometroid
endometrial, sekitar 70% hingga 80% dari kanker endometroid. Mayoritas secara
histologi memiliki gambaran endometroid dan merupakan grade rendah yang
secara umum karena estrogen berlebihan dan memiliki karakteristik hilangnya
PTEN dan mutasi pada PIK3CA, KRAS, dan b-catenin dengan instabilitas
mikrosatelit. Pada diagnosis awal, prognosis kanker endometroid tipe I baik,
dengan 5-year survival rateslebih dari 97% dan 80% pada stadium I dan II.10,11
Karsinoma tipe II atau kanker nonendometroid endometrial, berjumlah 10%
hingga 20% dari kanker endometrium. Pada umumnya memiliki morfologi serous
dan clear-cell, estrogen independent, sering dikarakteristikkan dengan perubahan
genetik pada p53, HER2/neu, p16, dan Ecadherin. Kanker endometrium tipe II
-
8/10/2019 Tumor endometrium
5/18
6
biasanya memiliki prognosis lebih jelek daripada kanker endometrium tipe I, dan
walaupun jarang, sekitar 44% kanker endometrium mengakibatkan kematian.10
Tabel 1. Karakteristik kanker endometrium tipe I dan tipe II3
Karakteristik Tipe I Tipe II
Paparan estrogen Ada Tidak ada
Status menstruasi Pre-peri menopausal Post menopausal
Hyperplasia Ada Tidak ada
Ras Putih Hitam
Grade Low High
Invasi miometrial Minimal Dalam
Subtype spesifik Endometrioid Serous, clear cell
Sifat Stabil Agresif
-
8/10/2019 Tumor endometrium
6/18
7
Tabel 2. Klasifikasi Berdasarkan Histologi Kanker Endometrium Menurut
Wold Health Organization3
a. Endometroid Adenokarsinoma3
Tipe histologi kanker endometrium yang paling sering adalah endometroid
adenokarsinoma, sekitar lebih dari 75% kasus. Karakteristik tumor ini terdiri dari
kelenjar yang menyerupai endometrium normal. Hal yang bersamaan adanya tipe
hyperplasia endometrium berkorelasi dengan tumor tingkat rendah dan sedikit
invasi myometrium. Namun demikian, ketika komponen glandular berkurang dan
digantikan dengan sarang yang solid dan selubung dari sel, tumor diklasifikasikan
sebagai tingkat yang lebih tinggi. Sebagai tambahan, atrofi endometrium lebih
sering berhubungan dengan lesi tingkat tinggi yang pada umumnya metastase.
Klasifikasi Berdasarkan Histologi Kanker Endometrium Menurut Wold Health
Organization
Endometroid adenokarsinoma
Tipe dengan diferensiasi skuamosa
Tipe villoglandular
Tipe sekretori
Tipe sel siliar
Karsinoma musinosa
Karsinoma serousa
Clear cell carcinoma
Karsinoma skuamosa
Karsinoma sel campuran
Karsinoma tidak berdiferensiasi
-
8/10/2019 Tumor endometrium
7/18
8
Gambar 1. Perbesaran Kecil Endometroid Adenokarsinoma dengan Gambran
Hiperplasia
Gambar 2. Perbesaran Besar Gambaran Endometroid Adenokarsinoma
-
8/10/2019 Tumor endometrium
8/18
9
Gambar 3. Polipoid Endometroid Adenokarsinoma
Karakteristik gambaran endometroid adenokarsinoma menampilkan
bermacam bentuk variasi terdiri dari endometroid adenokarsinoma dengan
diferensiasi skuamosa dan villoglandular, sekretori, dan variasi sel silia.
Gambar 4. Endometroid Adenokarsinoma dengan Diferensiasi Skuamosa
-
8/10/2019 Tumor endometrium
9/18
10
Gambar 5. Villoglandular endometrial Adenokarsinoma memiliki pola
predominan papilar dan gambaran fibrovaskular dengan batas tegas
b. Karsinoma Serosa3
Sekitar 5-10 persen dari kanker endometrial, karsinoma serosa merupakantumor tipe II dengan agresifitas tinggi yang berkembang dari endometrium atrofi
pada wanita tua. Terdapat tipe pola yang kompleks yang tumbuh papilar dengan
sel berinti atipik. Pada umumnya menunjuk sebagai karsinoma serosa papilar
uterine, gambaran histologi mirip dengan kanker ovarium epithelial dan badan
psammoma dapat dilihat pada 30% pasien.
-
8/10/2019 Tumor endometrium
10/18
11
Gambar 6. Karsinoma serosa papilar uterine (perbesaran kecil). Karsinoma
serosa papilar uterine merupakan tumor agresif. Tumor ini dikarakteristik dengan
pola papilar kompleks.
Gambar 7. Karsinoma Serosa Papilar Uterina. Sel tumor tersusun dalam bentuk
papilla dan biasanya pleomorfik dengan aktivitas mitotik tinggi.
Pada sediaan makroskopis, tumor eksofitik dengan penampakan papilar dari
uterus yang kecil dan atrofi.
-
8/10/2019 Tumor endometrium
11/18
12
Gambar 8. Karsinoma Serosa Papilar Uterina (gambaran Makroskopis)
Adakalanya tumor berada di dalam polip dan tidak ada bukti penyebarannya.
Namun demikian karsinoma serosa papilar uterina dikenal memiliki
kecenderungan untuk berinvasi pada myometrium dan limfatik. Penyebaran
intraperitoneal, seperti perlengketan omentum, yang mana tidak biasa pada tipe
endometroid adenokarsinoma, biasanya umum ketika invasi myometrium minimal
atau tidak ada. Sebagai hasilnya, hal ini sulit membedakan karsinoma serosa
papilar uterina dari kanker ovarium epithelial selama operasi. Hampir mirip
dengan karsinoma ovarium, tumor ini biasanya mensekresikan CA125 dan
pengukuran serum serial berguna untuk marker sebagai monitor penyakit
postoperative. Karsinoma serosa papilar uterina merupakan tipe sel agresif dan
wanita dengan kanker endometrium campuran terdiri dari kurang 25% karsinoma
serosa papilar uterina dengan angka bertahan sama dengan karsinoma serosa
murni.
c.
Clear Cell Carcinoma
3
Kurang dari 5 persen kanker endometrium merupakan jenis clear cell, tetapi
ini merupakan jenis utama tumr tipe 2. Gambaran mikroskopis didominasi
gambaran solid, kistik, tubular atau papilar dan pola paling sering adalah
gabungan dua atau lebih dari pola tersebut.
-
8/10/2019 Tumor endometrium
12/18
13
Gambar 9. Clear cell adenocarcinoma (tipe solid). Clear cell adenocarcinomas
memiliki sitoplasma jernih yang banyak yang memperlihatkan kandungan
glikogen tinggi dan memiliki pola pertumbuhan bervariasi seperti solid atau
papilar dengan oxyphilic dan shave abundant clear cytoplasm me to high
glycogen content and have varied growth patterns such as solid or papillary with
oxyphilic and sel seperti paku. (Courtesy: Dr. Raheela Ashfaq)
Gambar 10. Clear Cell Carcinoma(Tipe Papilar)
Clear cellendometrium adenokarsinoma hamper sama pada ovarium, vagina,
dan serviks. Gambaran makroskopis tidak adak gambaran yang khas tetapi seperti
karsinoma serosa papilar uterine, cenderung kea rah keganasan, tumor menginvasi
-
8/10/2019 Tumor endometrium
13/18
14
secara dalam. Pasien sering didiagnosis dengan penyakit tingkat lanjut dan
memiliki prognosis yang jelek.
d. Karsinoma Musinosa3
Sekitar 1 hingga 2 persen kanker endometrium memiliki gambaran musinosa
yang terdiri lebih dari setengah bagian tumor. Namun demikian, banyak
endometrioid adenokarsinoma memiliki komponen fokal. Secara khas, tumor
musinosa memiliki pola glandular dengan sel kolumnar uniform dan minimal
stratifikasi.
Gambar 11. Karsinoma musinosa memiliki tipe sel endocervical yang
menghasilkan musin. Tumor berada mengapung pada musin yang berlebihan.
Hampir semua stadium 1, lesi derajat 1 prognosisnya baik. Karena epitel
endoservikal bergaung dengan segmen uterus bawah, dilemma diagnostic utama
adalah membedakan tumor ini dari adenokarsinoma servikal primer. Pada situasi
ini, pewarnaan imun sangat membantu, tetapi MRI preoperative diperlukan untuk
klarifikasi lebih lanjut asal bagian yang paling mungkin.
-
8/10/2019 Tumor endometrium
14/18
15
e. Karsinoma campuran3
Kanker endometrium dapat menunjukkan kombinasi dua atau lebih tipe murni.
Untuk menklasifikasi sebagai karsinoma campuran, komponen harus terdiri paling
sedikit 10 persen dari tumor. Kecuali pada gambaran histologi serosa dan clear
cell, kombinasi tipe lain biasanya tidak memiliki klinis yang signifikan. Sebagai
hasil, karsinoma campuran biasanya merujuk pada campuran tipe I (endometroid
adenokarsinoma dan variasinya) dan karsinoma tipe II.
f. Karsinoma Tidak Berdiferensiasi3
Pada 1 sampai 2 persen kanker endometrium, tidak ada bukti diferensiasi
glandular, sarcomatous, atau skuamosa. Tumor yang tidak berdiferensiasi
dikarakteristik oleh proliferasi ukuran medium, pertumbuhan sel epitel pada
selubung solid dengan pola yang tidak spesifik. Secara keseluruhan, prognosis
lebih buruk dari wanita dengan endometrioid adenokarsinoma terdiferensiasi.
g. Tipe Histologis yang Jarang3
Kurang dari 100 kasus karsinoma sel skuamosa endometrium telah dilaporkan.
Diagnosis memrlukan eksklusi komponen adenokarsinoma dan tidak ada
hubungan dengan epitel skuamosa pada serviks. Secara khusus, prognosisnya
jelek. Transitional cell carcinomadari endometrium juga jarang, dan metastasis
penyakit dari kandung kemih dan ovarium harus dieksklusikan selama diagnosis.
Tabel 3. Stadium kanker endometrium berdasarkanInternational Federation
of Gynecology and Obstetrics (FIGO) system
12
Stadium I Tumor terbatas pada korpus uteri
IA Tidak ada invasi atau invasi kurang dari
setengah myometrium
IB Invasi lebih dari atau sama dengan
sebagian myometrium.
Stadium II Tumor menginvasi stroma servis, tetapi
tidak meluas melebihi uterus
-
8/10/2019 Tumor endometrium
15/18
16
Stadium III Penyebaran local dan atau regional
tumor
IIIA Tumor menyebar serosa korpus uteri
dan atau adneksa
IIIB Meliputi vaginal dan atau perimetrial
IIIC Metastasis ke pelvis dan atau nodus
limfa para-aortic
IIIC1 Nodus limfa pelvis positif
IIIC2 Nodus limfa para-aortic positif dengan
atau tanpa nodus limfa pelvis positif
Stadium IV Tumor menginvasi kandung kemih dan
atau mukosa usus , dan atau metastasis
jauh
IV A Tumor menginvasi kandung kemih dan
atau mukosa usus
IV B Metastasis jauh, termasuk metastasis
intra-abdominal dan atau nodus limfa
inguinal
2.4 Deteksi Awal Kanker Endometrium
Diagnosis awal kanker endometrium secara keseluruhan tergantung pada
pengenalan dan evaluasi awal terhadap perdarahan vagina yang irregular. Pada
wanita premenopause, dokter harus waspada terhadap riwayat menstruasi yang
panjang dan banyak atau intermenstrual spotting karena banyak kelainan jinak
yang memiliki gejala yang serupa. Perdarahan postmenopause cukup
mengkhawatirkan, sekitar 5 hingga 10% kemungkinan didiagnosis karsinoma
endometrium. Abnormal vaginal discharge mungkin dapat menjadi gejala lain
pada wanita yang lebih tua.3
Sayangnya beberapa pasien yang mengalami perdarahan irregular tidak
mencari pertolongan medis selama berbulan-bulan atau tahunan. Pada penyakit
yang lebih lanjut, nyeri dan tekanan pada pelvis merupakan refleksi dari pelebaran
-
8/10/2019 Tumor endometrium
16/18
-
8/10/2019 Tumor endometrium
17/18
18
minggu. Terdapat korelasi durasi perdarahan postmenopause peningkatan stadium
tumor dan penurunan survival time. Hal yang penting adalah pada penerlitian
menemukan bahwa pada wanita dengan risiko tinggi menderita karsinoma
endometrium sedikit kemungkinan memiliki manifestasi klinik perdarahan
postmenopausal. Walaupun perdarahan merupakan gejala awal, namun hal
tersebut tidak selalu diprediksi sebagai sesuatu yang penting bagi pasien. Skrining
endometrium sering menghasilkan tindakan operatif yang tidak perlu dengan
meningkatkan morbiditas dan biaya.4
Kebanyakan wanita dengan kanker endometrium muncul dengan perdarahan
uterus abnormal atau perdarahan postmenopause dan oleh karena itu didagnosis
pada awal stadium. Manifestasi klinis lain meliputi gangguan berkemih,
dyspareunia, nyeri pelivis, vaginal discharge, dan hilang berat badan. Lebih dari
95% wanita didiagnosis kanker endometrium muncul dengan gejala. Kurang dari
5% wanita tanpa gejala didiagnosis melalui abnormal pap smear, penemuan
abnormal gambaran radiologi, atau penemuan secara pemeriksaan patologis pada
saat histerektomi.6
Pap smear bukan merupakan alat sensitif untuk mendiagnosis kanker
endometrium, dan 50% wanita dengan kanker endometrium akan memiliki
gambaran normal. Sel endometrium jinak adakalanya ditemukan pada Pap smear
rutin pada wanita 40 tahun atau lebih tua. Pada wanita premenopause, penemuan
hal seperti itu sangat terbatas, terutama jika gambaran ditemukan bersamaan
dengan masa mentruasi. Namun demikian, wanita postmenopause dengan
gambaran tersebeut hamper 3 hingga 5% berisiko kanker endometrium.
Penggunaan terapi sulih hormon, prevalensi ditemukannya sel endometrium jinak
pada sediaan meningkat, dan risiko kegananasan sedikit (1-2%). Walaupun biopsy
endometrium harus dipertimbangkan pada wanita postmenopause apabila
ditemukan gambaran sel endometrium jinak, kebanyakan pasien akhirnya
didiagnosis dengan hyperplasia atau kanker jika disertai perdarahan abnormal.3
Walaupun perdarahan postmenopause pada umumnya muncul dengan gejala,
hanya 10% wanita dengan perdarahan postmenopause yang terkena kanker
endometrium. Pipelle endometrial biopsy (EMB) merupakan metode evaluasi
-
8/10/2019 Tumor endometrium
18/18
19
yang baik untuk perdarahan uterus abnormal karena sensitivitasnya yang tinggi,
biaya yang murah, dan morbiditas rendah jika dibandingkan dengan cara
pengambilan sampel yang lain. Wanita postmenopause dengan endometrial stripe
pada transvaginal ultrasound (TVUS) kurang dari 4 atau 5 mm berisiko rendah
terhadap kanker endometrium. Saline infusion sonohysterography memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi untuk deteksi polip endometrium
tetapi dengan peningkatan potensi ketidaknyamanan pada pasien, diagnosis
jaringan yang sedikit, dan harga yang lebih mahal, membuat pemeriksaan ini
menjadi pemeriksaan alternative tetapi bukan metode utama untuk evaluasi
perdarahan uterus yang abnormal. Wanita yang terus menerus mengalami gejala
sebaiknya dilakukan dilatasi fraksional dan kuretase dengan atau tanpa
histeroskopi. Saline infusion sonohysterography dan hysteroscopy secara teori
memiliki risiko penyebaran sel tumor. Skrining rutin pada kanker endometrium
tidak direkomendasikan untuk populasi secara umum. Pada wanita dengan
HNPCC syndrome, the American Cancer Society merekomendasikan skrining
tahunan dengan biopso endometrial dan atau transvaginal ultrasound mulai usia
35 tahun dan the National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
merekomendasaikan wanita dengan HNPCC melakukan pemeriksaan EMB
tahunan hingga histerektomi dan bilateral salpingo-oophorectomy setelah tidak
memiliki kemampuan untuk melahirkan. Wanita yang tidak memiliki gejala yang
menggunakan tamoxifen harus dievaluasi jika mereka mengalami perdarahan
vagina dengan EMB atau D dan C.6