Rimini,5-8novembre2015
Tumore della Mammella: Ruolo dell’Endocrinologo?
Prof. Vincenzo Toscano: Roma Dr. Antonio Frassoldati: Ferrara
Dr. Lorenzo Gianni: Rimini
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Aisensidell’art.3.3sulconfli>odiinteressi,pag17delRegolamentoApplicaBvoStato-Regionidel5/11/2009,dichiarochenegliulBmi2annihoavutorapporBdireGdifinanziamentoconiseguenBsoggeGportatoridiinteressicommercialiincamposanitario:
- AstraZeneca- Eisai- Merck
Conflitti di interesse
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Partiamo dalla Clinica
• Donna di 47 anni • Stato premenopausale • Sottoposta ad intervento chirurgico di
quadrantectomia SE dx e biopsia di linfonodo sentinella
• E.I: carcinoma duttale infiltrante, G2, pT2 N1 • RE 85%, RPg 5%, Ki67 40%, HER2 non
amplificato • Chemioterapia, RT, IA x 5aa (amenorrea da CT)
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Partiamo dalla Clinica
• Donna di 47 anni • Stato premenopausale
• In anamnesi • Familiarità per carcinoma mammario:
• nessuna • Storia mestruale:
• Menarca 14 aa • Cicli mestruali irregolari (oligomenorrea; periodi di
amenorrea) • Nessuna gravidanza
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Partiamo dalla Clinica
• Donna di 47 anni • Stato premenopausale
• In anamnesi • Diagnosi di PCOS e trattamento con
Estroprogestinici per alcuni anni • Obesità (BMI 32) • Iperglicemia a digiuno ed ipertrigliceridemia
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quanto incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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Sottotipi di carcinoma mammario
Ann Oncol 2013
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Factors Influencing Risk of Breast Cancer
Mahoney et al, CA Cancer J Clin 2008
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Fattori di rischio riproduttivi e sottotipi di CM
Anderson, BCRT 2014
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PCOS e rischio di CM – metanalisi
Barry, Hum Reprod.Update, 2014
a) breast cancer in women with PCOS compared with controls. b) breast cancer in PCOS compared with controls in women under 54 years old.
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Ipotesi di correlazione fra PCOS e carcinoma mammario
• Alterazioni ormoni sessuali • Iperandrogenismo • Riduzione di SHBG
• Alterazioni metaboliche • Insulino-resistenza ed iperinsulinemia
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Livelli sierici di Androgeni in premenopausa e rischio di CM*
* Pre e post-menopausa Dorgan, Breast Can Res 2010
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quano incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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Contraccezione ormonale e rischio di tumore
Cibula, Hum Reproduct Update, 2010
Uso prima della prima gravidanza, e per durata > 4 aa sembra associato a rischio aumentato (1.4).
Nessun effetto sulla sopravvivenza
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Altre condizioni di possibile aumento di rischio: Uso precoce di estroprogestinici?
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Durata della contraccezione ormonale e rischio di carcinoma mammario ER+ e TN
Phipps, JNCI 2011
155 723 women enrolled in the Women’s Health Initiative: NO clear significant association between lifetime duration of OC or age at first use, independently from BC subtype
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quano incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto incide la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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Terapia sostitutiva ormonale e rischio di carcinoma mammario
Chlebowski, JNCI 2012
Supposed effect of exogenous estrogen on BC development. Prospective randomized trials only in 1993 from WHI
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Subtype of breast cancer and hormone replacement therapy
Chlebowski, JNCI 2012
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quano incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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Livelli ormonali endogeni e cancro mammario in premenopausa
Breast cancer risk was positively associated with circulating concentrations of oestrogens and androgens Unopposed oestrone and androgens seem particularly active in increasing BC risk
Key, Lancet Oncol 2013
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Odds ratios (ORs) for breast cancer associated with a doubling in concentrations of hormones and SHBG,
subdivided by oestrogen receptor status
Key, Lancet Oncol 2013
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Carcinogenesi da estrogeni
Yager, NEJM 2006
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quano incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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BMI vs tipo di obesità
Abdominal waist over hip circumferences (WHR) as a simple index of body fat distribution
Dissociate adipose tissue located in the abdominal cavity (intra-abdominal or visceral adipose tissue), from the abdominal adipose tissue located subcutaneously
Fat shape
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Possibili rapporti fra tessuto adiposo e CM
Mauro, Frontiers Oncol 2015
La prevalenza di grasso viscerale è prevalente nel maschio, regolata dagli ormoni sessuali. Nella donna, è stato ipotizzato un legame fra uno stato di iperandrogenismo, la produzione extraovarica di estrogeni e lo sviluppo di grasso viscerale.
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Sindrome metabolica e carcinoma mammario
deHaas, Lancet Oncol 2010
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Singole componenti della SM e rischio di CM in post-menopausa
• SM nel complesso: 1.52
• BMI/ circonferenza addominali: 1.12 (p = 0.068) • Iperglicemia: 1.19 (p = 0.005) • Ipertensione: 1.13 (p = 0.027) • Ipertrigliceridemia 1.08 (p = 0.248) • Basse HDL:1.39 (p = 0.008) to (p < 0.001)
Per l’obesità, sotto i 50 aa, più frequente associazione con TN vs Luminali+ HER2+ (OR 1,8)
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Trattamenti oncologici e SM
deHaas, Lancet Oncol 2010
Numerosi trattamenti oncologici, attraverso un effetto sulla produzione ormonale endogena, sono associati allo sviluppo a lungo termine di SM, mediato dall’aumento di grasso viscerale
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Resistenza insulinica, Iperinsulinemia e cancro
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SM e rischio di carcinoma mammario
Bhandari, Int J Breast cancer 2014
Rischio aumentato solo nella post-menopausa
Capasso et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014
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SM e Carcinoma mammario
case-cohort study on 22,494 women recruited in 1993-1998 to four Italian centres (Turin, Varese, Naples, Ragusa) of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) and followed-up for up to 15 years. A random subcohort of 565 women was obtained and 593 breast cancer cases were diagnosed
Agnoli, PLOSone 2015
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
1. Legati alla prevenzione del CM a. Quano incide l’età del menarca nel rischio di
tumore mammario? b. Quanto incide l’uso di EP utilizzati in fase
adolescenziale sul rischio di CM? c. Quanto la HRT dopo la menopausa? d. Quanto incidono la persistenza di cicli
anovulatori e l’esposizione ad estrogeni aciclici?
e. Quanto incidono il peso o l’incremento del grasso viscerale?
f. Quanto incide l’obesità o la cattiva alimentazione correlata nel rischio di CM?
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Partiamo dagli stili di vita
• Dieta adeguata per riduzione progressiva del peso • Effetti su iperinsulinemia e resistenza
insulinica, regolazione di IGFs, metabolismo degli ormoni sessuali, infiammazione cronica, secrezione adipokine e VGF, stress ossidativo, sistema immunitario
• Ruolo ancora da definire per la nutrigenomica
• Nello studio WINS (Women’s intervention nutrition study) una riduzione del peso del 4% ha determinato una riduzione del 24% nella incidenza di recidive di tumore mammario
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Diete specifiche?
• L’utilizzo di diete ad elevato contenuto di particolari costituenti è stato ritenuto utile • Whey protein:
• precursori per la formazione di glutatione, con effetto antiossidante
• Derivati della soya: • isoflavoni, inibitori delle
proteasi ed inibitori proteino-chinasi: effetto antiproliferativo
• Dieta chetogenica
• Aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale
• Induzione di uno stress metabolico ossidativo selettivo nelle cellule neoplastiche
• Maggiore sensibilizzazione agli effetti dei trattamenti oncologici
Effetti clinici non dimostrati
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Continuiamo la Storia Clinica
• Donna di 47 anni • Stato menopausale chemio-indotto
• Terapia adiuvante con IA delle aromatasi per 5 anni • Dopo 1 aa: densitometria ossea con T-score
femorale e vertebrale = - 2,5 DS • Dopo 2 anni: crollo vertebrale osteoporotico • Comparsa di diabete tipo II e dislipidemia, con
aumento Colesterolo Tot/LDL, e TG
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
2. Legati alla gestione di trattamenti concomitanti in corso di terapie per il carcinoma mammario a. trattamenti per la prevenzione degli effetti
scheletrici legati alla menopausa o all’uso di inibitori delle aromatasi
b. trattamenti per la gestione della sindrome metabolica o del diabete
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Fracture risk in post-menopausal women
• 20% of menopausal women have osteoporosis in US
• 52% have low bone mineral density (T-score* between -1 and -2,5) at the hip
• In women 50 years of age or older, the lifetime risk for any type of osteoporotic fracture is approximately 50%.
* T-score: number of SDs by which measured bone mass deviates from the mean of the young normal population of the same sex at a given site
Rimini,5-8novembre2015
Estrogen levels and fracture risk
Rimini,5-8novembre2015
Estimated changes in lumbar-spine BMD
Perez, ASCO 2006
Coleman, Lancet 2007
Rimini,5-8novembre2015
Fractures in AI trials in menopausal women
1 Odds ratio .2 .5 1.5 5 10 15
ATAC
BIG 1-98
MA 17
ABCSG8/ARNO95
Italian
Combined
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AI vs TAM: Incidenza di fratture ossee in corso di OT
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Lancet 2015;386(10001):1341-52 (supplementary appendix)
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BMD in premenopausa: effetto dei trattamenti
• Terapia (2 anni, 2 coorti): • LHRH • Tamoxifen • LHRH + TAM • Controllo
• Total-body bone density: basale, +12, +24, e +36 mesi
Sverrisdòttir A', et al. J Clin Oncol 2004; 22:3694
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ABCSG-12 bone-mineral density substudy
Gnant M, et al. Lancet Oncol 2008;9(9):840.
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ESMO guidelines: Recommended algorithm for managing bone health during cancer treatment.
aIncludesaromataseinhibitorsandovariansuppressiontherapy/oophorectomyforbreastcancerandandrogendeprivaBontherapyforprostatecancer.
bIfpaBentsexperienceanannualdecreaseinBMDof≥10%(or≥4%–5%inpaBentswhowereosteopaenicatbaseline)usingthesameDXAmachine,secondarycausesofbonelosssuchasvitaminDdeficiencyshouldbeevaluatedandanBresorpBvetherapyiniBated.UselowestT-scorefromspineandhip.
cSixmonthlyi.v.zoledronicacid,weeklyoralalendronateorrisedronateormonthlyoralibandronateacceptable.dDenosumabmaybeapotenBaltreatmentopBoninsomepaBents.
eAlthoughosteonecrosisofthejawisaveryrareeventwithboneprotecBondosesofanBresorpBves,regulardentalcareanda>enBontooralhealthisadvisable.
Coleman R, et al. Ann Oncol 2014; 25 (Supplement 3): iii124.
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Prevenzione della perdita di BMD durante la terapia con IA
! Evidenza generale di impatto positivo su BMD. ! Minor evidenza di riduzione del rischio fratturativo
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Metanalisi studi adiuvante bisfosfonati: fratture
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 2015; 386(10001):1353; supplementary appendix
Informazionisullefra>uredisponibilisoloin13341(71%)delle18766donne.Fra$ure:- BifosfonaB:422/6649(6.3%)- Controlli:487/6692(7.3%)(RR0.85,95%CI0.75–0.97;2p=0.02)Rischiodifra$uraa5anni:- BifosfonaB:5.1%- Controlli:6.3%Effe>olimitatonelprimoanno,maggiorefrail2°e4°anno,piccolobeneficioaggiunBvodopoil5°anno(incompletaconstatazione?)
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Denosumab adiuvante: trial ABCSG-18
Gnant M, et al. Lancet 2015; 386: 433 denosumab 60 mg or placebo administered subcutaneously every 6 months in 3420 EBC women receiving aromatase inhibitor
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Quali aspetti preventivi di possibile interesse dell’endocrinologo?
2. Legati alla gestione di trattamenti concomitanti in corso di terapie per il carcinoma mammario a. trattamenti per la prevenzione degli effetti
scheletrici legati alla menopausa o all’uso di inibitori delle aromatasi
b. trattamenti per la gestione della sindrome metabolica o del diabete
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Diabete e CM – ruolo di metformina?
Dowling, J Mol Endoc 2012
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Dati scientifici a supporto?
Studio WHI: 68.019 donne in postmenopausa, 3401 diabetiche. Ad un FU medio di 11,8 aa, sono stati diagnosticati 3273CM invasivi
Chlebowski, JCO 2012
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Metformina e rischio di CM
Numerosi possibili effetti confondenti
Studi in pazienti diabetiche
Gandini, Canc Prev res 2014
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Dati simili nel DM tipo 1?
• Studio Svedese (Zendehdel, 2003): • 29.187 pazienti, aumento complessivo del 20% del rischio
di cancro, in particolare stomaco, cervice e endometrio (S.I.R.* 1.2, I.C. 95% 1.0 – 1.3).
• Studio Inglese (Swerdlow, 2005): • 28.900 pazienti, aumento del rischio di tumori ovarici
(S.I.R.* 2.14, IC 95% 1.22 – 3.48).
* Standardized Incidence Ratio
Rimini,5-8novembre2015
Insulina e rischio di CM
hazard ratios for risk of breast cancer among insulin glargine users. Breast Cancer Res 2015
Rimini,5-8novembre2015
Carcinoma mammario Ruolo dell’endocrinologo?
• Possibile ruolo nella identificazione di soggetti a rischio di tumore • Stati di iperandrogenismo pre-menopausale • Condizioni di aumento del grasso viscerale • Presenza di sindrome metabolica • Condizioni di prolungata esposizione estrogenica in post-
menopausa • Possibile ruolo nel trattamento di complicanze dei
trattamenti oncologici • Osteopenia/porosi e rischio frattura • Controllo adeguato del diabete • Prevenzione della SM secondaria ai trattamenti,
attraverso uso di diete personalizzate e stili di vita adeguati