Download - tumores neuroendocrinos
-
ISSN: 1665-9201
PERIODICAUNAM IMBIOMED ARTEMISA LILACS
VOLUMEN 10, SUPL. 2 ENERO-FEBRERO 2011
www.smeo.org.mx
www.elsevier.es
Actualizacin de las Guas de Diagnstico y Tratamiento de Tumores Neuroendocrinosy Gastroenteropancreticos del Grupo deTrabajo en NET-GEP de Mxico
-
Comit editorial
Publicacin Oficial de la Sociedad Mexicana de Oncologa
DRA. AURA A. ERAZO VALLE SOLSJefe de Divisin de Padecimientos Neoplsicos y Proliferativos CMN 20 de Noviembre ISSSTE
DR. PEDRO M. ESCUDERO DE LOS ROS Director del Hospital de Oncologa, CMN Siglo xxi, IMSS
DR. HUGO FEDERICO RIVERA MRQUEZJefe del Servicio de Oncologa, Hospital de Pediatra, CMN Siglo xxi, IMSS
DR. DGAR ROMN BASSAUREJefe del Servicio de Oncologa, Hospital General de Mxico, OD
DRA. AURORA MEDINA SANSNJefe de la Unidad de Oncologa, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez
DRA. ROCO CRDENAS CARDOSJefe de la Unidad de Oncologa, Instituto Nacional de Pediatra
DR. ALEJANDRO MOHAR BETANCOURTDirector General del Instituto Nacional de Cancerologa
DR. EUCARIO LEN RODRGUEZCoordinador del departamento de Hematologa y Oncologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn
DR. FRANCISCO MARIO GARCA RODRGUEZJefe de la Unidad de Oncologa, Hospital Jurez de Mxico
DR. JOS ANTONIO OCEGUERA VILLANUEVAProfesor Titular del Curso de Ciruga Oncolgica, Hospital Civil de Guadalajara
Editores asociados
Dirigida a: Especialistas en oncologa y miembros de la Sociedad Mexicana de Oncologa
Editado por:Masson Doyma Mxico, S.A.Av. Insurgentes Sur 1388 Piso 8, Col. Actipan, C.P. 03230, Del. Benito Jurez, Mxico D.F.Tels. 55 24 10 69, 55 24 49 20
Director General: Alejandro Gonzlez Pea
La SMeO no garantiza, ni directa ni in-directamente, la calidad ni eficacia de ninguno de los productos o servicios descritos en los anuncios u otro ma-terial de carcter comercial contenido en este nmero.
Sociedad Mexicana de Oncologa, A.C.Tuxpan 59 PH, Col. Roma, Mxico, D.F., C.P. 06760Tel. 55 74 14 54 / Fax 55 84 12 73 [email protected]
Diciembre 2010, Vol. 9, Supl. 1
Mesa directiva 2010 - 2011
Dr. Rogelio Martnez MacasPresidente
Dr. Jorge Martnez CedilloVicepresidente
Dr. Gregorio Quintero BeulSecretario
Dra. Sandra Snchez FlixTesorera
VocalesDra. Ada Mota GarcaDra. Laura Torrecillas TorresDra. Michelle Villavicencio Queijeiro
Coordinador de captulosDr. Rafael Medrano Guzmn
ConsejerosDr. Pedro M. Escudero de los RosDr. Rolando Ocampo Le Royal
Asistentes editorialesYessica Prez Montes de OcaGuadalupe Palacios Viveros
Editor en JefeDr. Francisco Javier Ochoa Carrillo
CoeditoraDra. Guadalupe Cervantes Snchez
DRA. MARICRUZ PEREZ AMADOR DEL CUETOBiotica
DR. JAIME BERUMEN CAMPOSBiologa molecular
DR. HCTOR ARIAS CEBALLOSCabeza y cuello
DR. ERICK SANTAMARIA LINARESCiruga reconstructiva y oncolgica
DR. PEDRO LUNA PREZColon, recto y ano
DR. CARLOS EDUARDO ARANDA FLORESColposcopia
DR. ARMANDO FERNNDEZ OROZCOCoordinador Cientifico
DR. PEDRO M. ESCUDERO DE LOS ROSCoordinador de Consensos
DRA. ARGELIA LARA SOLARESCuidados paliativos
DRA. MICHELLE VILLAVICENCIO QUEIJEIROEditora Boletn
DR. GREGORIO QUINTERO BEULEditor Revista AIO
DRA. ANGELICA HERNNDEZ GUERREROEndoscopia
DR. PEDRO RIZO ROSEpidemiologa
DRA. DOLORES GALLARDO RINCNFrmaco-economa
DR. JESS MIGUEL LZARO LENFrmaco-vigilancia
DRA. SILVIA VIDALGentica
DR. GILBERTO SOLORZA LUNAGinecologa
DR. ANTONIO MAFFUZ AZIZInnovacin tecnolgica
DR. ALEJANDRO BRAVO CULLARInmunologa
DR. LUIS MEILLON Leucemias agudas y crnicas
DR. PEDRO DE JESS SOBREVILLA CALVOLinfomas
DR. HORACIO ASTUDILLO DE LA VEGAMarcadores moleculares
DRA. YOLANDA VILLASEOR NAVARROMastografa
DR. ENRIQUE ESTRADA LOBATOMedicina Nuclear
DR. LUIS OATE OCAAMetodologa y estadstica
DR. JORGE VELAMieloma Mltiple
DRA. VANESA FUCHSNutricin
DRA. FLAVIA MORALES VSQUEZOncologa Mdica
DRA. ROCO CRDENAS CARDOSOncologa Peditrica
DR. EMILIO JOS OLAYA GUZMNPgina Web
DRA. ISABEL ALVARADO CABREROPatologa
DRA. ROSALVA BARRA MARTNEZPiel y melanoma
DRA. MARA ELENA CRUZ RAMOSPrtesis Maxilofacial
PSIC. ONCOL. HUMBERTO BAUTISTA RODRGUEZPsico-Oncologa
DRA. GUADALUPE GUERRERO AVENDAORadiologa Intervencionista
DR. CUAUHTEMOC DE LA PEA HINOJOSARadioterapia
DR. JUAN MANUEL GUZMN GONZLEZRehabilitacin
DR. ADOLFO FUENTES ALBURORelaciones Pblicas
DR. JOSE LUIS CRIALES CORTESResonancia Magntica
DR. MARIO CUELLAR HUBBESarcomas y partes blandas y seas
DR. HCTOR GURROLA MACHUCASesiones acadmicas
DR. OSCAR QUIROZ CASTROTomografa computarizada
DR. JAVIER KELLY GARCATrax y mediastino
DR. ADRIAN CRAVIOTO VILLANUEVATubo digestivo alto y hepato-bilio pancretico
DRA. PATRICIA CORTS ESTEBANTumores mamarios
DR. RAFAEL MEDRANO GUZMANTumores neuroendocrinos
DR. NARCISO HERNNDEZ TORIZTumores urolgicos
CoeditorDr. Adolfo Fuentes Alburo
La Gaceta Mexicana de Oncologa Volumen 9, Supl. 1 2010, es una publicacin bimestral editada por Elsevier Masson Doyma. Insurgentes Sur 1388 Piso 8 Col. Actipan, Delegacin Benito Jurez, C.P. 03230, Tel. 5224 4920,
www.elsevier.es. Editor responsable: Francisco Javier Ochoa Carrillo. Reserva de Ttulo No. 04-2003-090317145700-102 de la Direccin General del Derecho de Autor (SEP), Certificado de Licitud de Ttulo No. 13235, Certificado de
Licitud de Contenido No. 10808 ambos otorgados por la Comisin Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretara de Gobernacin.. Autorizada por SEPOMEX como publicacin peridica bimestral, Registro IM09-0547.
Impresa por Editorial de Impresos y Revistas S. A. de C. V. Emilio Carranza No. 100 Col. Zacahuizco C.P. 03550. Delegacin Benito Jurez, Mxico D.F. Este nmero se termin de imprimir el 31 de diciembre de 2010 con un tiraje de
1,200 ejemplares. Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicacin. Queda estrictamente prohibida la reproduccin total o parcial de los contenidos e imgenes de la publicacin sin
previa autorizacin del Instituto Nacional del derecho de Autor. Suscripcin anual en Mxico $1,350.00. Para otros pases US $105.00. Todas las solicitudes y otras comunicaciones relacionadas con la suscripcin deben dirigirse a: Sociedad
Mexicana de Oncologa, Tuxpan No. 59-PH. Col. Roma Sur, 06760 Mxico, D.F. Tels. 5574-1454 y 5574-0706, fax: 5584-1273. ndices en los que aparece esta revista: ARTEMISA (Artculos Editados en Mxico sobre informacin en
Salud) y LILACS (Base de datos sobre Literatura Latinoamericana en Ciencias de la Salud. En Internet, compilada en el ndice Mexicano de Revistas Biomdicas (IMBIOMED) y Peridica-Unam.
-
11
33
17 17
2525
Contenido
EditorialLos tumores neuroendocrinos (NET) y tumores neuroendocrinos del tracto gastroenteropancretico (NET-GEP): Un reto diagnstico y teraputico
Dr. Francisco Javier Ochoa Carrillo, et al.
Actualizacin de las Guas de Diagnstico y Tratamiento de Tumores Neuroendocrinos y Gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Dr. Rafael Medrano Guzmn, et al.
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos
Dr. Rafael Medrano Guzmn.
Somatostatina de liberacin prolongada en el tratamiento de tumores neuroendocrinos
Dr. Csar R. Trujillo Lozoya.
Contents
EditorialNeuroendocrine Tumore (NET) and Neuroendocrine, Gastroenteropancreatic tumors (NET-GEP): a Diagnostic and Therapeutic Challange
Dr. Francisco Javier Ochoa Carrillo, et al.
Updating the Guidelines for Diagnosis and Treat-mentof gastroenteropancreatic neuroendocrine tumorand the Working Group on Mexicos NET-GEP
Dr. Rafael Medrano Guzmn, et al.
Neuroendocrine Gastroenteropancreatictumors
Dr. Rafael Medrano Guzmn.
Long-Acting Release Somatostatin for the Treatment of Neuroendocrine Tumors
Dr. Csar R. Trujillo Lozoya.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 1
Editorial
Los tumores neuroendocrinos (NET) y tumores neuroendocrinos del tracto gastroenteropancretico (NET-GEP): Un reto diagnstico y teraputico
Neuroendocrine Tumore (NET) and Neuroendocrine, Gastroenteropancreatic tumors (NET-GEP):
a Diagnostic and Therapeutic Challange
Dr. Francisco Javier Ochoa Carrillo* Dr. Adolfo Fuentes Alburo**
mdicas para llevar a cabo, peridicamente, los congresos y dems eventos de actualizacin, que son el foro ms im-portante a nivel global para conocer la informacin actual.
Respecto al diagnstico, podemos decir que estos tumores deben catalogarse de acuerdo con la reciente cla-sificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en la que se ubica a los NET-GEP en una de cuatro ca-tegoras basadas en una combinacin de stas segn su tamao e histologa,8 como se describe a continuacin:
1. Tumor endocrino bien diferenciado de conduc-ta probablemente benigna.
2. Tumor bien diferenciado de conducta incierta.3. Carcinoma endocrino bien diferenciado.4. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado.En Lineamientos para el manejo de tumores gas-
troenteropancreticos neuroendocrinos incluyendo tumores carcinoides, publicados en Gut, en 2005,4 Ramage y colaboradores sealan que en el diagnsti-co clnico de un paciente con estas neoplasias se deben excluir otras condiciones tales como la neoplasia en-docrina mltiple 1 (MEN1), realizando las pruebas correspondientes y un adecuado sondeo de la historia de la familia del paciente.
Cuando existe historia familiar de NET y NET-GEP, debe sospecharse el diagnstico y buscar es-tablecerlo con objetividad mediante pruebas de mutacin para MEN1. En las pruebas basales deben incluirse las de cromogranina A (CgA) y cido 5-hidroxi-indolactico. Se indican pruebas bioqumicas especficas para el sn-drome sospechado.9 Es comn el uso de cintigrafa del receptor de somatostatina (SSRS) as como de diversas tcnicas de imagen.10, 11
Los tumores neuroendocrinos y neuroendocrinos gastroenteropancreticos (NET y NET-GEP), son neoplasias poco frecuentes que, como algunas otras, han comenzado a llamar la atencin de los clnicos, debido principalmente a que actualmente se cuenta con mejores recursos para comprenderlos, clasificarlos y, especialmente, tratarlos con eficacia. Existen pocos artculos publicados en la literatura en cuanto a casustica, debido a que la fre-cuencia de estos tumores es baja; sin embargo, la situacin ha comenzado a cambiar desde que se entiende mejor su fisiopatologa, se realizan ms diagnsticos y se dispone de guas para su tratamiento.1-3 A la fecha se han publicado lineamientos para el diagnstico y tratamiento, a partir de los cuales los clnicos pueden sustentar y orientar el manejo de los NET y NET-GEP.4-6
En Mxico, desde hace algunos aos se han realizado diversas reuniones de especialistas en NET y NET-GEP, presentndose la experiencia en el manejo de tumores neuroendocrinos en diversos centros de atencin del pas.
Se han publicado tanto reportes de casos clnicos como guas emanadas de la experiencia mexicana, sustentadas en la informacin actualizada, ao tras ao, en la investiga-cin internacional publicada. En este sentido, el Grupo de Trabajo en NETs-GEPs de Mxico, ha contribuido invaria-blemente con la realizacin de reuniones de presentacin de casos clnicos, discusin de guas de manejo adecuadas a la realidad nacional y publicacin de los resultados de las mismas, lo que representa un esfuerzo considerable.7
Por otro lado, los recursos tecnolgicos disponibles a nivel internacional hacen que cada da sea ms facti-ble compartir informacin sobre la investigacin en este campo, gracias a los esfuerzos realizados por las sociedades
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 20112
Una vez establecido el diagnstico de NET o NET-GEP, deber valorarse cautelosamente la extensin de la enfermedad, antes de determinar el tratamiento a se-guir. Debe ofrecerse la ciruga a los pacientes en buenas condiciones fsicas con enfermedad limitada (primaria) y compromiso linftico local.
Tambin se abordan quirrgicamente pacientes con metstasis hepticas y enfermedad con potencial de resecabilidad. Las colecistectomas se llevan a cabo con tratamiento adyuvante a base de anlogos de somatosta-tina.12
En pacientes con deterioro significativo se realiza slo manejo dirigido a mantener la calidad de vida. Hay varias modalidades de tratamiento, las cuales no son eco-nmicas; por ello se recomienda discutir y manejar el caso dentro de un equipo multidisciplinario.
Los pacientes deben ser informados y participar en la seleccin del tratamiento entre varias opciones. La informacin est disponible en los centros especializa-dos. La seleccin del tratamiento de NET y NET-GEP depende de la sintomatologa, el estadio, el grado de re-captura de radionclidos y las caractersticas histolgicas del tumor. Las opciones de tratamiento para pacientes no operables incluyen a los ya sealados anlogos de la somatostatina, las nuevas terapias biolgicas o con blan-co molecular, los radionclidos, las terapias de ablacin y la quimioterapia. La radioterapia se utiliza gene-ralmente como paliativo del dolor seo en pacientes con metstasis seas.
Con respecto a los principios teraputicos, pueden resumirse as:
El tamao del tumor, su condicin metastsica y su perfil de secrecin deben ser determinados en la medida de lo posible antes de planear el trata-miento.
La ciruga debe ofrecerse a pacientes en buena condicin fsica y con
enfermedad limitada (primario con o sin mets-tasis).
La ciruga debe considerarse en aquellos con metstasis hepticas, as como con enfermedad potencialmente resecable.
Debe considerarse colecistectoma cuando se realiza ciruga abdominal y se da terapia a largo plazo con anlogos de somatostatina.
Cuando la ciruga no es viable, se debe mejorar y mantener la calidad de vida.
La seleccin de la terapia depende de los snto-mas, estadio, grado y retoma de nuclesidos y caractersticas histopatolgicas.
La terapia para enfermedad no resecable incluye anlogos de somatostatina, terapias biolgicas, radionclidos, terapias de ablacin por radiofre-cuencia y quimioterapia.
La quimioterapia se usa en tumores pancreticos y bronquiales; tambin en NET pobremente diferenciado.
Este documento es un esfuerzo ms de La Sociedad Mexicana de Oncologa, A.C. (SMeO) por mantener actualizada a la comunidad mdica oncolgica en un tema coyuntural y que representa todo un reto diagns-tico y teraputico.
BiBliografa1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13.715 carcinoid tu-
mors. Cancer 2003; 97:934-959.2. US National Cancer Institute .SEER Database .http://crisp.cit.nih.gov/ac-
cessed Nov 15,20073. US National Cancer Institute CRISP Database. http:// crisp.cit.nih.gov/
(accessed Nov 15,2007).4. Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, Bax N, Caplin A, Grossman A, et al.
Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumors. Gut 2005; 54:1-16
5. De Herder W , OToole D, Wiedenmann B. ENETS Consensus Gui-delines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors Part 1- Stomach, Duodenum and Pancreas Neuroendocrinology 2006;84:155-215
6. Plckinger U, De Herder W, Wiedenmann B. Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumors. Neu-roendocrinology 2009;2:159-233
7. Medrano Guzmn R, Ochoa Carrillo FJ. Cols. Guas de Diagnstico y Tra-tamiento de Tumores Neuroendcrinos Gastroenteropancrticos. Gaceta Mexicana de Oncologa. 2009; 8 (Supl 1)1-8.
8. Klppel G, Couvelard A, Perren A, Komminoth P, McNicol AM,Nilsson O, et al. ENETS Consensus guidelines for the standards of care in neu-roendocrine tumors: Towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratifi-cation. Neuroendocrinology 2009; 90:162-166.
9. OToole D, Grossman A, Gross D, Delle Fave G, Barkmanova J, OConnor J, et al. ENETS Consensus guidelines for the standards of care in neuroendo-crine tumors: Biochemical markers. Neuroendocrinology 2009;90:194-202.
10. Kwekkeboom D, Kreenning E, Scheidhauer K,Lewington V, Lebtahi R, Grossman A, et al. ENETS consensus guidelines for the standars of care in neuroendocrine tumors: Somatostatin receptor imaging with 111 In-Pente-treoside. Neuroendocrinology 2009;90:184-189.
11. Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Prckinger U. ENETS Consenssus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167-183.
12. berg K, Ferone D, Kaltsas G, Knigge U, Taal B, Plckinger U. ENETS Consensus guidelines for the standars of care in neuroendocrine tumors: Biotherapy. Neuroendocrinology 2009; 90:209-213.
*Cirujano onclogoInstituto Nacional de Cancerologa de Mxico
Av. San Fernando No.Col Seccin XVIDelegacin Tlalpan
Mxico, D.F.Email: [email protected]
**Cirujano Onclogo Hospital ngeles del Pedregal
Mxico, D.F.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 3
Actualizacin de las Guas de Diagnstico y Tratamiento de Tumores Neuroendocrinos y Gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Updating the Guidelines for Diagnosis and Treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor
and the Working Group on Mexicos NET-GEP
Dr. Rafael Medrano Guzmn,1 Dra. Aura Erazo Valle- Sols,2 Dra. Isabel Alvarado Cabrero,3 Dr. Francisco Javier Ochoa Carrillo,4 Dra. Roco Citlali Brom Valladares,5 Dr. Rafael Barreto Ziga,6 Dra. Claudia Ramrez Rentera,7 Dr. Sergio Hernndez Garca,8 Dr. Teodoro Romero Hernndez,9 Dra. Roco Ramrez Aceves,10 Dr. Adrin Cravioto Villanueva,11 Dr. Juan Jos Chvez Rodrguez, 12 Dr. Germn Calderillo Ruiz, 13 Dr. Juan Pablo Flores Gutierrez.14
1. Jefe del Departamento de Oncologa, Centro Mdico Naval de la Secretara de Marina; 2. Coordinadora Oncologa CMN 20 Noviem-bre, ISSSTE; 3. Jefa del Servicio de Patologa, Hospital de Oncologa del CMN Siglo XXI, IMSS; 4. Cirujano Onclogo, INCAN; 5. Ra-diologa y Ultrasonido, Hospital Mdica Sur; 6. Mdico Adscrito al Departamento Endoscopia INCMNSZ. Profesor Asociado Curso En-doscopia Teraputica UNAM; 7. Endocrinloga, CMNSXXI, IMSS; 8. Cirujano Onclogo Adscrito al rea de Tumores Mixtos, CMN 20 Noviembre, ISSSTE; 9. CMN Siglo XXI, IMSS; 10. Adscrito al Servicio de Patologa del Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, IMSS. Servicio de Anatoma, Patologa y Citopatologa Hospi-tal Universitario Dr. Jos E. Gonzlez, Monterrey, Nuevo Len; 11. Mdico Adscrito, Ciruga Oncolgica, Hospital Oncologa CMN SXXI, IMSS; 12. Jefe de la Unidad de Quimioterapia del Hospital de Especialidades del CMNO, IMSS; 13. Ciruga del Aparato Digestivo del Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI; 14. Mdico adscrito al servicio de Oncologa de Gastroenterologa, INCan.
Correspondencia: Dra. Aura Erazo Valle Telfono: 01.55.55.00.34.59Correo electrnico: [email protected], [email protected]
TT AbstrActT
The comprehensive understanding of the patterns of growth and histopathological features of the neuroendocrine (NET) and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NET-GEP), current developments in imaging and functional diagnostic strategies, surgical and pharmacological management, including the use of cellular receptors inhibitors (responsible for intracellular
TT resumen
En los ltimos aos, el abordaje clnico de los tumores neuroendcrinos (NET) y neuroendcrinos gastroente-ropancreticos (NET-GEP) (abreviaturas segn las siglas en ingls) ha logrado proporcionar un mejor pronstico a los pacientes debido a que se conoce mejor su biolo-ga de crecimiento y las caractersticas que favorecen un
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 20114 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
diagnstico histopatolgico ms certero. El diagnstico y tratamiento incluyendo la ciruga y el uso de frmacos cada vez ms especficos en la inhibicin de los recepto-res celulares encargados de las seales de crecimiento y proliferacin redunda en un mejor pronstico y mayores tasas de supervivencia en estos pacientes con expectativas teraputicas superiores.En 2008, la Sociedad Mexicana de Oncologa A. C. pu-blic los lineamientos para el abordaje clnico de NET y NET-GEP (Grupo Mexicano de Trabajo en NET-GEP. Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendcrinos y gastroenteropancreticos. GAMO Vol. 8, Suplemento 1, 2009).1 Dicho documento fue el resultado de una reunin de consenso multidisciplinario entre los especialistas mexicanos que forman el Grupo de Trabajo en NET-GEP (GT- NET-GEP). Este trabajo tiene como fin actualizar dichos lineamientos.
Palabras clave: Reunin de consenso, lineamientos de manejo, tumores neuroendocrinos (NET) y tumores neu-roendocrinos gastroenteropancreticos (NET-GEP).
growing and proliferation signaling) have significantly improved the prognosis and survival rates of patients suffering of these entities. In 2008, the Mexican Society of Oncology published guidelines for the clinical approach to NET and NET-GEP (Grupo Mexicano de Trabajo en NET-GEP. Guidelines for diagnosis and treatment of neuroendocrine and gastroenteropancreatic tumours. GAMO Vol. 8, Suppl 1, 2009)1. That paper has its root in a multidisciplinary consensus meeting among Mexican experts of the Grupo de Trabajo en NET-GEP (GT-NET-GEP). This paper aims to update those guidelines.
Key Words: Consensus meeting, management guidelines, neuroendocrine tumours (NET), neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours (NET-GEP).
TMetodologATdeTlosTlineAmientosToriginAlesTyTdeTsuTActuAlizAcin
Las guas originales, aqu actualizadas, fueron desarrolla-das por un grupo de 23 mdicos mexicanos especialistas en oncologa, endocrinologa, imagenologa, ciruga on-colgica, patologa y medicina nuclear, representantes de las principales instancias hospitalarias del pas donde se trata a pacientes con NET-GEP, con base en la meto-dologa tipo Panel DELPHI. En las recomendaciones los niveles de evidencia fueron estimados de acuerdo con el sistema GRADE. El sistema GRADE clasifica la evidencia y establece la fuerza de las recomendaciones o guas clnicas. El British Journal of Medicine estima cuatro aspectos: el riesgo, el diagnstico, el pronstico y el tra-tamiento.2
La calidad de la evidencia se define como alta cuando realizar ms investigacin es poco probable que cambie la estimacin del efecto ya establecida; moderadamente alta cuando ms investigacin podra mejorar los medios para calcular el efecto; como baja cuando ms investigacin es probable que cambie la percepcin del efecto y, por
ltimo, se califica como muy baja, cuando cualquier esti-macin del efecto es incierta. El sistema GRADE califica la calidad de la evidencia como A, B, C y D para calidades alta, moderada, baja y muy baja respectivamente, y la fuerza de las recomendaciones se califica como 1, 2, 3 y 4 para fuerte, dbil para recomendar el uso, dbil para desaconsejar el uso y fuerte para desaconsejar el uso, respectivamente.3
TT Antecedentes
Los NET y los NET-GEP son neoplasias raras de las que se tena un conocimiento muy limitado hasta hace poco. Los NET-GEP requieren de un abordaje multidiscipli-nario (cirujanos, onclogos, endocrinlogos, radilogos, expertos en medicina nuclear, gastroenterlogos y pa-tlogos). En esta actualizacin recordamos los aspectos fundamentales de dichos lineamientos1 y analizamos da-tos ms recientes de la literatura.
El quirrgico es el abordaje principal para pacientes con NET-GEP considerados con algn potencial para curacin. La correcta seleccin de pacientes es trascen-dental para el resultado clnico. Los intentos previos de
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 5
consensuar el abordaje quirrgico muestran que ste se realiza dentro de diversas polticas de manejo entre los diversos centros, lo cual tambin refleja la falta de infor-macin categrica obtenida de estudios controlados con diseo aleatorio. Aunque no hay un frmaco suficiente-mente efectivo que pueda ejercer el papel principal en el tratamiento de NET-GEP, los anlogos de somatostatina han asumido un relevante papel en el manejo de tumores indolentes. El interfern alfa (IFN-) se sigue adminis-trando, a pesar de no haber demostrado beneficios claros. Ciertos regmenes de quimioterapia son tiles en algunos tipos de NET-GEP. Es clara la necesidad de contar con mejores alternativas de manejo sistmico. Para lograrlo, debe realizarse ms investigacin en estudios de protoco-los controlados.4,5
TT AspectosTetiolgicos
La fisiopatologa de los NET-GEP es poco comprendi-da an, y por ende no existe una definicin categrica de su etiologa. Estos tumores suelen ser espordicos o bien formar parte de sndromes oncolgicos endcrinos familiares: neoplasia endcrina mltiple tipo 1 (MEN1), la neoplasia endcrina mltiple tipo 2 (MEN2), la neu-rofibromatosis de tipo 1 (NF1), la enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) y el complejo o sndrome de Car-ney. La incidencia de MEN1 en NET-GEP va de 0% en carcinomas intestinales, a 5% en insulinomas, y 30% en gastrinomas. Debe estudiarse cuidadosamente la conco-mitancia de MEN1, MEN2 y NF1, as como la historia familiar. Los NET inician en las clulas neuroendcri-nas, poseen capacidad secretora y pueden formar parte de sndromes de hipersecrecin, mientras que NET-GEP se originan en los islotes pancreticos o clulas neuroendo-crinas del tracto gastrointestinal (clulas neuroendcrinas en intestino), las clulas neuroendcrinas se originan en el epitelio bronquial y las clulas parafoliculares en la tiroi-des (carcinomas medulares de la tiroides). Las neoplasias pituitarias, paratiroideas y adrenomedulares comparten caractersticas con NET-GEP.6-8
TT epidemiologA
Se ha reportado un discreto aumento en la incidencia de NET-GEP, en especial de los carcinomas gastroin-testinales. La incidencia se estimaba en menos de dos casos/100,000 personas/ao, pero estudios recientes sugieren tres casos/100,000 habitantes/ao, con predo-minio leve en mujeres (Tabla 1). Estudios post-mortem demuestran que los NET-GEP del tracto GI son mucho ms comunes de lo que se pensaba. La historia familiar
cuadruplica el riesgo en pacientes con familiares direc-tos cursando con estas neoplasias.6
TT diAgnsticoTdeTnet-gep
endoscopiALos NET-GEP gstricos, duodenales y colnicos se diag-nostican mediante endoscopia. Los gstricos tipo 1 se localizan predominantemente en fondo y cuerpo del es-tmago y tpicamente son mltiples, < 1 cm de dimetro, rodeados de un margen regular y con discreto aumento en la vascularidad con tcnicas de cromoendoscopia digital (NBI y FICE). Los NET gstricos tipo 3 son solitarios, le-siones grandes con un margen irregular, difcil de definir y en ocasiones, ulcerado. Los duodenales generalmente son pequeos y podran ser mltiples. Los de intestino medio se encuentran con mayor frecuencia en leon ms que en yeyuno y generalmente son pequeos. En consecuencia, estos tumores solamente se pueden observar mediante tcnicas especiales de endoscopia tales como video-cp-sula y enteroscopia,9,10 principalmente este ltimo, el cual tiene acceso a lesiones de intestino medio y con toma de biopsia. Para NET de colon y recto, el papel de la endos-copia es la deteccin del tumor primario, generalmente de manera incidental y con toma de biopsia; a nivel rectal, el ultrasonido endoscpico nos permite apreciar el grado de invasin en la pared rectal.
Ultrasonido endoscpico (USE). El USE es un mtodo de diagnstico que depende en gran medida de la experiencia y acuciosidad de la persona que lo realiza y
Tabla 1Frecuencia general de NET-GEP primarios con porcentajes de metstasis y su distri-bucin en el momento del diagnstico
Localizacin % del total
Metstasis ganglionares
Metstasis hepticas
Trquea, bronquios y pulmn 15 15 5
Estmago 3 35 15
Duodeno 3 60 30
Pncreas 5 45 25
Yeyuno 2 60 30
leon 15 60 30
Apndice 35 5 2
Colon derecho y transverso 4 70 40
Colon izquierdo 3 40 20
Recto 10 15 5
Otros 5 50 30
Incluye aquellos con metstasis heptica; gastrinoma; tumores de los islotes
pancreticos carcinoma.
Adaptado de: Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, Guidelines
for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumors.
Gut 2005; 54(suppl IV):iv1iv16.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 20116 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
se define como una metodologa operador dependien-te tanto para sensibilidad como para especificidad. En manos experimentadas, USE es el mtodo ms sensible para diagnosticar NET-GEP pancreticos con una media de 90% (rango de 77-100%).11
El USE puede utilizarse en un detallado de imgen anatmico para evaluar el pncreas y en el diagnstico preo-peratorio de insulinomas, los cuales requieren tratamiento quirrgico en todos los casos. La sensibilidad en el diagnsti-co de insulinomas es de 94%; la definicin de la localizacin topogrfica del tumor y su relacin con estructuras vecinas (estereotopografia): relacin con el conducto biliar, pan-cretico, papila mayor y pared duodenal es muy precisa12 USE muestra un mejor grado de acuciosidad de diagns-tico y detecta con mucha precisin NET pancreticos por medio de los patrones de eco: insulinomas de pncreas con diferentes ecotexturas (27.4% heteroecoica, 21% isoecoica, 50% hipoecocica).13
El diagnstico preoperatorio de NET-GEP en pn-creas es importante. USE y biopsia por aspiracin con aguja fina guiada por USE (EUS-FNA siglas en ingls) han demostrado ser tiles para la deteccin y diagnstico citolgico de lesiones pancreticas; en un estudio mul-ticntrico14 la sensibilidad y especificidad con aguja fina de masas pancreticas en pacientes con sospecha de NET fue de 100%. La sensibilidad y especificidad de EUS-FNA en obtener un adecuado material para diagnstico de patologa de NET, fueron de 89% y 99.6%, respec-tivamente. En este estudio se concluye que la USE con aguja fina es un excelente mtodo de diagnstico en la evaluacin de pacientes con NET del pncreas.14
En conclusin, USE-FNA es altamente seguro en el diagnstico de lesiones NET-GEP en pncreas. Endoscopia es la modalidad ms sensible en detectar y diagnosticar carcinoides menores de 1 cm. USE es una tcnica relativamente buena para estadificar T de NET.15
imAgenologALas tcnicas de imagen tienen un papel importante para la localizacin del tumor primario, identificar sitios de enfermedad metastsica y en la evaluacin de la respuesta al tratamiento. Alrededor de 75% de pacientes es diag-nosticado con enfermedad localizada. La estadificacin preoperatoria est orientada a identificar evidencia de ex-tensin tumoral y a optimizar el abordaje teraputico. Las pruebas de imagen que pueden ayudar a localizar tumores en estmago, pncreas, apndice y clon son la tomografa axial computada (TC) y la resonancia magntica nuclear (RM). El USE permite obtener imgenes de alta resolu-cin en estmago, pncreas y duodeno, y es considerado uno de los mtodos ms seguros para el diagnstico y
estadiaje de enfermedad inflamatoria crnica y qusti-ca, as como de neoplasias del pncreas. Para lesiones de intestino medio se recurre a la enteroscopia mediante vi-deocpsula o TC por enteroclisis.16,17 La endoscopia con videocpsula es un mtodo altamente sensible para la eva-luacin del intestino delgado.9,10
Para la evaluacin de la enfermedad metastsica en hgado se puede utilizar TC, RM o ultrasonido abdomi-nal. La utilizacin de medios de contraste para ultrasonido eleva la deteccin de enfermedad neoplsica heptica, pero no ayuda en la diferenciacin del tumor primario.16
En una proporcin importante de casos, el tumor original es demasiado pequeo y poco sintomtico para ser localizado por otros mtodos de imagen anatmicos. Las modalidades de imagen funcional como la gamma-grafa con receptores de somatostatina (SRS) se pueden utilizar para identificar tumores que expresan receptores de superficie tipo 2, 3 y 5. Esta tcnica es til para estable-cer una mejor etapificacin de la enfermedad al identificar sitios tumorales no identificados por los mtodos anat-micos.18 En el caso de tumores con captacin positiva del radiofrmaco se puede considerar el tratamiento con an-logos de la somatostatina.19,20 La tomografa computada asociada a la tomografa por emisin de positrones, es til en el seguimiento de tumores NET-GEP de alto grado de malignidad.21
En el caso de enfermedad fuera de tratamiento quirr-gico existen opciones de mnima invasin con propsitos paliativos (quimoembolizacin, embolizacin selectiva con 90Y-octreotato, ablacin por radiofrecuencia).22
HistopAtologAEl estndar de oro para diagnstico de NET-GEP es el estudio histopatolgico realizado en tejido obtenido me-diante biopsia endoscpica. En la gran mayora de casos, el diagnstico es sencillo con microscopio de luz. Se re-comienda hacer un panel de inmunohistoqumica en las muestras de biopsia con duda diagnstica de la naturaleza de la lesin (cromogranina A -CgA- y sinaptofisina) o cuando se necesite hacer el diagnstico diferencial en-tre tumor neuroendcrino de bajo grado vs alto grado (Ki67). La calidad del reporte de patologa depende de la calidad de tejido estudiado. El material de la biopsia debe ser suficiente y acompaarse de informacin clnica. Las biopsias con aguja gruesa se recomiendan sobre las de aguja fina.23, 24
TT guiAsTdeTdiAgnsticoT2010
El estudio inicial depende de la sintomatologa cl-nica del paciente. El seguimiento vara en funcin
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 7
de si los pacientes deben ser sometidos a ciruga o a tratamiento sistmico.4,5
Grado 2B
Es necesario realizar una historia clnica familiar de-tallada de los pacientes con NET-GEP para detectar neoplasias endocrinas mltiples.4,5
Grado 2C.
El diagnstico de NET-GEP est basado en la sin-tomatologa clnica, la evaluacin endoscpica, en la imagenologa anatmica y nuclear, en la concentra-cin de hormonas y en la histologa.
Grado 1A
Siempre se requiere que el paciente firme un do-cumento de consentimiento bajo informacin para realizar estudios invasivos diagnsticos y para cual-quier tratamiento.
Grado 1A
Con base en las diferentes guas mundiales, debe considerarse la necesidad de evaluar a los pacientes ante la posibilidad de otros tumores endocrinos se-cundarios o neoplasias intestinales, dependiendo de la historia familiar, tipo de tumor, manifestaciones clnicas, estudios de laboratorio e imagen realizados previamente.6
Grado 2B
Publicaciones recientes han ratificado el poder de la clasificacin de NET-GEP en las guas de la OMS, sustentndose el concepto de que los varios tipos de NET-GEP tambin varan en su com-portamiento clnico, y debido a dicha diferencia biolgica, el tratamiento deber ser ms especfico para cada tipo.4
Grado 1A
En los pacientes con NET-GEP es necesario reali-zar las siguientes pruebas basales de cromogranina A (CgA) y cido 5-hidroxi-indolactico sricos.
Grado 1B
La determinacin de CgA srica es el marcador ms recomendable para la respuesta al tratamiento y el se-guimiento tumoral.
Grado 1A
Una vez hecho el diagnstico clnico/imageno-lgico/laboratorial incial los pacientes se evalan dependiendo de si la enfermedad es locorregional o metastsica.25
Grado 1A
Otras pruebas para pacientes con NET-GEP que pueden considerarse son: las pruebas de funcin tiroidea, hor- mona paratiroidea, calcitonina, calcio, prolactina, alfa feto protena, antgeno carcinoembrinico y gonado-tropina corinica humana beta, aunque guiadas por los datos clnicos y caractersticas del paciente.25
Grado 2C
Se recomienda realizar estudios de imagen cuando no haya mejora, o cuando exista empeoramiento de la sintomatologa que sugiera progresin tumo-ral o la presencia de complicaciones asociadas.15-17
Grado 2A
TT estudioTHistopAtolgico
El estndar de oro para diagnstico es la histopatologa. Es importante realizar un panel inmunohistoqumi-co rutinario para los casos ms difciles.
Grado 1A
Dependiendo de la disponibilidad y experiencia del endoscopista, el radilogo, y el patlogo, la mejor opcin en diagnstico es biopsia.
Grado 1A
Para realizar un diagnstico histopatolgico de NET-GEP es preciso que los patlogos cuenten con entrenamiento y experiencia en el rea.
Grado 1A
El diagnstico de NET requiere de microscopia de luz y cuando hay duda en el diagnstico, ser ne-cesario utilizar marcadores de inmunohistoqumica como CgA y sinaptofisina.
Grado 1A
Hay dos tipos de clasificaciones mundialmente aceptadas y validadas, la emitida por la ENETS y la de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) (Tablas 2 y 3).
Grado 1A
Se aconseja el uso del Ki67 slo en biopsias (escaso tejido) o en las metstasis, para evaluar el ndice de proliferacin del tumor (bajo vs alto grado). Ki 67 es un marcador de ndice de proliferacin que se usa con fines pronsticos.
Grado 1A
En la enfermedad metastsica de primario no conocido, se aconseja el uso de marcadores de in-munohistoqumica que sugieran el origen de la neoplasia, tales como CDX2 (Intestino y pncreas) y TTF1 (pulmn). 27, 28
Grado 1A
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 20118 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Tabla 3.Clasificacin de NET-GEP segn ENETS
Grado Cuenta mitsica, 10 HPF&
ndice Ki67, %*
G1 1 5
G2 2-20 3-20
G3 > 20 > 20
& HPF: campos de alto poder=2cm2, evaluar por lo menos 40 campos en las reas de mayor densidad mitsica.
* Anticuerpos anti MIB1; porcentaje de 2000 clulas en reas de mayor captacin celular del radiofrmaco.
Adaptado de: National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in On-
cology, Neuroendocrine tumors V.1.2008. www.nccn.org
Algunos casos de NET, en especial los poco dife-renciados, no expresan marcadores caractersticos de inmunohistoqumica, lo cual no las excluye del grupo. En estos casos, la microscopa electrnica puede ayudar al diagnstico.
Grado 1A
Tabla 2Clasificacin de NET-GEP segn la OMS
Localizacin Tumor bien diferenciado (comportamiento benigno)
Tumor bien diferenciado (comportamiento incierto)
Carcinoma bien diferenciado (maligno de bajo grado)
Carcinoma poco diferenciado (maligno de alto grado)
Pncreas Confinado al pncreas < 2 cm.< 2 mitosis por 10 HPF.< 2% clulas positivas para Ki67.Sin invasin vascular.
Confinado al pncreas 2 cm.> 2 mitosis por 10 HPF.> 2% clulas positivas para Ki67 o invasin vascular.
Bien o moderadamente diferencia-do, invasin local y/o metstasis.ndice mitsico 2-10 por 10 HPF.ndice Ki67 > 5%.
Carcinoma de clulas pequeas, necrosis comn.> 10 mitosis /10 HPF.15% clulas Ki67 positivas.Invasin vascular y/o perineural prominentes.
Estmago Confinado a mucosa-submucosa, 1 cm, sin invasin vascular.
Confinado a mucosa-submucosa, > 1 cm o invasin vascular.
Bien o moderadamente bien diferenciado.Invasin a muscularis propria o ms profunda.Metstasis.
Carcinoma de clulas pequeas.
Duodeno, yeyuno proximal
Confinado a mucosa-submucosa, 1 cm, sin invasin vascular.
Confinado a mucosa-submucosa, > 1 cm o invasin vascular.
Bien o moderadamente bien diferenciado.Invasin a muscularis propria o ms profunda.Metstasis.
Carcinoma de clulas pequeas.
Confinado a mucosa-submucosa, 1 cm, sin invasin vascular (int. delgado). 2cm, sin invasin vascular (colon).
Confinado a mucosa-submucosa, > 1 cm (int. delgado).Confinado a mucosa-submucosa, > 2 cm o invasin vascular (colon).
Bien o moderadamente bien diferenciado.Invasin a muscularis propria o ms profunda.Metstasis.
Carcinoma de clulas pequeas.
Apndice No funcional, confinado a la pared apendicular 2cm, sin invasin vascular.
Productor de enteroglucagon, confinado a la subserosa> 2 cm o invasin vascular.
Bien o moderadamente bien diferenciado.Invasin a mesoapndice o ms.Metstasis.
Carcinoma de clulas pequeas.
Adaptado de: Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005;54(Suppl IV):116.
Se enfatiza la necesidad de un procedimiento de es-tandarizacin morfolgica que lleve a un ms fcil diagnstico, as como que indique el reconocimien-to exacto y el tratamiento ptimo. En diciembre de 2007, la Sociedad Europea de Tumores Neuroend-crinos (ENETS) present un protocolo de diagnstico morfolgico de NET-GEP.7 En ese documento, la ENETS seala las sugerencias para valorar las biopsias, donde se estima como obligatorio realizar inmu-notincin para marcadores neuroendcrinos como sinaptofisina, cromogranina A, Ki67 y MIB1, esti-mndose como opcional el realizar la inmunotincin para hormonas como insulina, gastrina, serotonina y otras, as como la inmunotincin para receptores de somatostatina (SSTR2, por ejemplo).
Grado 1B
Los tumores de bajo grado muestran un ndice de proliferacin entre 1-20% y los de alto grado en-tre 50-95%.
Grado 1A
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 9
Se desaconseja la aplicacin de enolasa neuronal especfica y de otros marcadores como CD56 y PGP9.5 para el reconocimiento de NET-GEP, por la falta de especificidad de los anticuerpos disponi-bles y de los mismos marcadores.4
Grado 1A
Una vez establecida la naturaleza neuroendcrina del tumor, debe determinarse su diferenciacin y actividad proliferativa de acuerdo con clasificacin de la OMS, lo cual se realiza por conteo de mitosis o inmunotincin del antgeno marcador dependiente del ciclo celular Ki67.7 El uso de Ki 67 no es necesa-rio en tumores metastticos.
Grado 1A
Los adenocarcinomas gastrointestinales y pancre-ticos con diferenciacin mixta son un reto para la clasificacin, ya que en la mayora de estas neoplasias la tincin de sinaptofisina y cromogranina represen-ta una proporcin menor de la poblacin celular del tumor. Los carcinomas mixtos deben, pues, ser bien diferenciados de NET-GEP.7 El pronstico lo dar el componente de adenocarcinoma.
Grado 1B
Se ha propuesto estratificar a NET-GEP en tres grupos de tratamiento, de acuerdo con 1) su creci-miento; 2) el estadio tumoral, metstasis en ganglios linfticos y a distancia (TNM), y 3) el grado de diferenciacin. Se debe incluir la extensin como lo-calizado o extenso (desde muy bajo hasta alto riesgo) y la presencia de metstasis (desde lento hasta rpido cre-cimiento). Asimismo, se consigna el tipo histolgico (pobre o bien diferenciado), el grado (G1 a G3), el es-tadio (T1, T2, T2-3 o T NIM1) y el tratamiento a emplear (ciruga, reseccin endoscpica, terapia adyu-vante, quimioterapia).7
Para tumores benignos, en caso de diagnstico histopatolgico inicial de NET-GEP es suficiente el seguimiento con estudios bioqumicos y de imagen (5-HIAA/CgA y SRS).
Grado 2C
Se propone utilizar una forma de informe histopa-tolgico estandarizado para biopsias y para productos de reseccin, en trminos generales, debe incluir: Tipo de material (biopsia o reseccin) Sitio anatmico del tumor Tamao Profundidad de invasin Permeacin vascular
Caractersticas morfolgicas poco comunes (clulas claras, oncocticas o con diferenciacin glandular)
Grado histolgico (reportar nmero de mitosis) Presencia de necrosis Presencia de otros componentes Marcadores de inmunohistoqumica
Grado 1A
imAgenologA Los objetivos de los estudios de imagen anatmicos
y funcionales son: detectar el tumor primario, defi-nir la extensin local y su relacin con las estructuras adyacentes, definir la presencia y densidad de recep-tores de somatostatina, monitorizar la respuesta a tratamiento y de persistencia/recurrencia de la enfer-medad (Tablas 4 y 5).
Grado 1A
El panel general de estudios por imagen para la evaluacin de estos tumores no es muy claro. Los es-tudios de imagen debern adecuarse dependiendo de la presentacin clnica de cada caso, de la situacin anatmica de cada tumor y de la produccin hormo-nal (tipo de tumor).
Grado 2A
La gammagrafa con anlogos de somatostatina se considera y recomienda como el mejor estudio de imagen para la evaluacin de NET-GEP (diag-nstico y seguimiento).17, 18
Grado 1C
Los NET gstricos, duodenales, rectales y colnicos se diagnostican por endoscopia. El papel de la TC en estos pacientes es detectar metstasis locales y distan-tes para la estadificacin del tumor.16, 17
Grado 1A
La imagen de enfermedad metastsica de NET-GEP en la TC es similar a la de otros tumores malignos; sin embargo, es frecuente que exista un marcado aumen-to en la captacin del contraste arterial temprano.16
Grado 1A
La literatura sobre el estudio con imgenes de RM en NET-GEP es an menor que aquella sobre el uso de TC. De cualquier modo, la RM ha demos-trado ser eficaz para ciertos diagnsticos (pequeos NET-GEP y pequeas metstasis) no detectados por TC.16,17
Grado 1B
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201110 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
En lesiones menores de 2 cm, el USE aporta una mejor sensibilidad en la mayora de lesiones en NET-GEP sobre todo pancreticas y nos permite obtener material para estudio citopatolgico.11
Grado 2A
La informacin aportada por el ultrasonido abdo-minal (US) en las metstasis hepticas es similar a la aportada por TC y RM. En la monitorizacin de la enfermedad, la informacin sobre el tamao tumo-ral es mejor estimada con TC y RM. De cualquier modo, el uso de US y TC juntos puede ser una buena opcin para la vigilancia, principalmente en pacientes con buen pronstico a largo plazo en que
es particularmente importante reducir la exposicin a radiacin ionizante.16, 17, 22
Grado 2B
El diagnstico multidisciplinario de NET-GEP puede incluir SRS, endoscopia, USE y determina-cin de pptidos y aminas especficas en sangre y orina, TC o RM.16
Grado 1A
La SRS es la mejor opcin de vigilancia por imagen en tumores positivos para receptores, posterior a re-seccin completa del primario o de metstasis.
Grado 1C
Tabla 4.Utilidad de los estudios de imagen (funcionales, TC y RM) en la evaluacin de NET-GEP
SRS TC RM
Sitio anatmico S E S E FD S E FD
Pncreas 73 96 73 93 88 45-73
Insulinomas 55-88
Estmago 72
Intestino delgado, TC enteroclisis 50-85 25-97
Metstasis hepticas 81-97 96 54-88 92 81 56-90 82-95
Tejidos blandos y abdomen 75 99 81 89 100 68
Otros tumores de trax y abdomen 83 76 76
S: sensibilidad, E: especificidad. FD: frecuencia diagnsticaSRS: gammagrafa con anlogos de las somatostatina, TC: tomografa axial computarizada, RM: resonancia magnticaDatos expresados en porcentajes.
Adaptada de: Sundin A, Vullierme MP et al, ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Radiol Exam Neuroendoc 2009;90(2):167-183
y Stewar MJ, Warbey VS, Malhotra A, et al. Neuroendocrine tumors: Role of interventional radiology in therapy. RadioGraph 2008;28:1131-1145.
Tabla 5.Utilidad de diversas modalidades de ultrasonido en la evaluacin de NET-GEP
US USE USISitio anatmico S E FD S E FD FD
Pncreas 39 93 95 90 92
Insulinomas 27 88-92 92
Estmago (carcinoide, gastrinoma) 23 80-100
Duodeno, adenomegalias de encrucijada 18 63
Intestino delgado, TC enteroclisis
Metstasis hepticas 50-88 95
US contrastado (microburbujas) 82
S: sensibilidad E: especificidad. FD: frecuencia diagnstica.US: ultrasonido abdominal, USE: ultrasonido endoscpico, USI: ultrasonido intraoperatorio.Datos expresados en porcentajes.
A Adaptado de: Sundin A, Vullierme MP et al. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Radiol Exam Neuroendoc 2009;90(2):167-
183; Steward MJ, Warbey VS, Malhotra A, et al. Neuroendocrine Tumors: Role of Interventional Radiology in Therapy. RadioGraph 2008, 28:1131-1145 y Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, et al.
Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005;54(Suppl IV):116.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 11
Es ms fcil diagnosticar tumores neuroendcrinos primarios de estmago, duodeno, colon y recto mediante endoscopia. La TC y RM evalan la ex-tensin de la enfermedad y la resecabilidad.8, 15
Grado 1A
Un NET-GEP primario en el intestino medio no es fcil de identificar, por lo que un paciente con dolor abdominal y cambios en hbitos intestinales por muchos aos, suele ser estimado como pacien-te con sndrome de intestino irritable. Las pruebas de bario y la TC pueden ser normales en masas pequeas, pero mostrarn las lesiones de mayor ta-mao y engrosamiento de la mucosa. Los estudios de enteroscopia, videocpsula, SRS y la angiografa mesentrica pueden ayudar en estos casos, aunque no son prcticas frecuentes. 9,10
Grado 1C
En pacientes con sospecha de NET-GEP con SRS y USE negativos, el estudio a realizar es la TC de trax y abdomen contrastada en tres fases.17
Grado 1B
La SRS alcanza un potencial de 90% de deteccin en tumores intestinales y su sensibilidad puede incre-mentar con el uso de tomografa computada asociada a tomografa por emisin de positrones (PET-TC), siempre y cuando se utilice el Galio 68 como traza-dor.18, 21
Grado 1C
El PET-CT tiene valor en el diagnstico y segui-miento de tumores de alto grado de malignidad.29
Grado 3B
Se recomienda realizar estudios de imagen cuando no haya mejora, o cuando exista empeoramiento de la sintomatologa que sugiera progresin tumoral o la presencia de complicaciones asociadas.
Grado 2A
gAstroenterologAT En pacientes con tumores neuroendcrinos gstri-
cos el abordaje depende del tipo de tumor. Existen tres clases diferentes: Tipo 1. Asociado con hipergastrinemia y gastri-
tis crnica atrfica. Tipo 2. Asociado con el sndrome de Zollinger-
Ellison y NEM1. Tipo 3. Espordico.
Grado 1A
Dependiendo de su localizacin, la gran mayora de tumores de intestino delgado proximal incluyendo apndice cecal se consideran benignos o de potencial maligno incierto; los distales se consideran de con-ducta biolgica desfavorable, debido a la frecuencia con que metastatizan a ganglios linfticos regionales e hgado.
Grado 1A
cArdiologA La enfermedad carcinoide se observa en 3-4% de
todos los pacientes con un tumor neuroendcrino, y hasta en 40-50% de los pacientes con sndrome carcinoide. La ecocardiografa es el estndar dorado para la deteccin de afeccin cardiaca. 30
Grado 1A
El sndrome carcinoide suele desarrollarse hacia la etapa tarda de NET-GEP pero es importante docu-mentarle oportunamente.30
Grado 2A
TT guAsTdeTtrAtAmientoTquirrgicoT2010
La principal forma de tratamiento de los NET-GEP es la ciruga. La eleccin teraputica depende de la sintomatolo-
ga, el estadio de la enfermedad, el grado de captacin de radionclidos y las caractersticas histolgicas.
Grado 1A
Una opcin de tratamiento en NET-GEP gstricos es la mucosectoma endoscpica en lesiones meno-res de 1 cm (tipo I).
Grado 2B
En presencia de sndrome carcinoide, el paciente debe ser tratado con octretida antes, durante y des-pus de la intervencin quirrgica, para prevenir el desarrollo de una crisis carcinoide.
Grado 1A
En los tumores NET-GEP es indispensable conocer el tipo histolgico, conducta biolgica, localizacin y condiciones generales del paciente para determinar el tipo de ciruga.
Grado 1B
El tratamiento de los NET-gstricos es variado, inclu-ye desde la observacin, mucosectoma endoscpica, antrectoma, segmentectoma, gastrectoma total o bioterapia, en el tipo I. En el tipo II y III gastrectoma
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201112 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
total con diseccin linftica de los primeros relevos ganglionares. Con respecto a la conducta biolgi-ca de los diferentes tipos histolgicos, el tipo I se considera el ms indolente por la baja frecuencia de penetracin metstasis ganglionares y hepticas, el tipo III y IV se consideran altamente linfoflicos y probabilidad de metstasis hepticas hasta 70%, lo cual justifica un tratamiento ms radical.
Grado 1B
Los NET duodenopancraticos son el grupo ms variado de tipos histolgicos. El tratamiento quirrgico depende de la localizacin y la conducta biolgica del tu-mor (Tabla 6).
El tratamiento quirrgico incluye pancreatoduode-nectoma, pancreatectoma distal, reseccin marginal, enucleacin y en casos seleccionados, reseccin del m-pula. La reseccin marginal es suficiente para los NET-
GEP de conducta benigna.Grado 1B.
La linfadenectoma de primeros relevos est indicada en la reseccin primaria de los tumores NET-GEP malignos y de comportamiento incierto.
Grado 1B.
El tratamiento quirrgico de los tumores neuroen-dcrinos de intestino delgado y colorrectales, depende de la localizacin, tamao tumoral y conducta biolgica. Las posibilidades quirrgicas incluyen mucosectomas endoscpicas, resecciones transanales locales, resecciones parciales, hemicolectoma, reseccin anterior baja, abdo-minoperineal y exenteracin plvica (Tabla 7). La mejor forma de controlar el sndrome carcinoide
es la ciruga, cuando es posible.Grado 1B
Actualmente se recomienda ciruga laparoscpica para tumores bien diferenciados, benignos, menores de 3 cm y de comportamiento incierto. La experiencia del equipo quirrgico es fundamental para esta posibilidad de tratamiento. Entre 20 y 40% de las metstasis hepticas son fun-
cionales.Grado 1B
La ciruga debe considerarse ante presencia de me-tstasis hepticas resecables.
Grado 1B
En la mayora de los NET-GEP de yeyuno e leon, con o sin presencia de metstasis, la reseccin del primario y la reseccin de ndulos linfticos mesen-tricos asociados, est indicada.
Grado 1B
En el momento actual no existe evidencia suficiente para recomendar el transplante heptico, en los pa-cientes con metstasis hepticas no resecables.
Grado 2D
El papel de la ciruga paliativa en NET es realizar la reseccin quirrgica de las metstasis nodulares que causan esclerosis con compromiso vascular para el intestino delgado, que promueven dolor, mala absorcin y muerte. La reseccin de metstasis me-sentricas puede aliviar los sntomas dramticamente y probablemente aumentar tambin la sobrevida.
Grado 1B
La embolizacin de la arteria heptica induce isque-mia de las clulas tumorales para reducir la secrecin
Tabla 6.Tipos histolgicos de tumores duodenopancreticos ms frecuentes, frecuencias de recurrencia, supervivencia y metstasis
Tipo Recurrencia Supervivencia MetstasisInsulinoma 2-10 90 10
Gastrinoma 43 85 25-90
Duodeno 30-45 65 48-75
VIpomas 55 80 30-70
Somatostatinoma 48 70 80-90
Adaptado de: Hepatic Surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin
N Am 2003:12:231-42; Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, et al. Does the use of routine
duodenotomy affect rate of cure, development of liver metastases, or survival in patients with
Zollinger-Ellison syndrome? Ann Surg 2004;239:617-25. Y Hashimoto LA, Walsh RM. Preop-
erative localization of insulinomas is not necessary. J Am Coll Surg 1999; 189: 368-73.
Tabla 7.Tratamiento quirrgico
NET-GEPLocalizacin del tumor
Tratamiento quirrgico
Tamao tumoral 2 cm
Tamao tumoral 2 cm
Intestino delgado Reseccin de intestino delgado con mesenterio,
colecistectoma
Reseccin con mesenterio
Apndice derecha Apendectoma, tumor de 1-2 cm, hemicolectoma derecha
Hemicolectoma
Colon Reseccin con mesenterio
Recto Excisin local Reseccin anterior baja o abdominoperineal
Adaptado de: Oberg K, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009 May;20(Suppl 4):150-3
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 13
hormonal e incrementar la respuesta a la terapia. Est indicada en pacientes con tumores no resecables y mltiples, secretores de hormonas.
Grado 2C
La determinacin de CgA srica es el marcador ms recomendable para la respuesta al tratamiento qui-rrgico y el seguimiento tumoral.
Grado 1A
TT trAtAmientoTfArmAcolgico
El objetivo del tratamiento debe ser siempre palia-tivo.
Grado 2B
Para los pacientes que no son candidatos para el tratamiento quirrgico por falta de condiciones ge-nerales, el objetivo de la terapia deber ser mejorar los sntomas y mantener la calidad de vida.
Grado 2C
La eleccin del tratamiento depende de la sinto-matologa, en la etapificacin de la enfermedad, el grado de captacin de radionclidos y las caracters-ticas histolgicas del tumor.
Grado 2B
Las opciones de tratamiento para enfermedad con tumor no resecable incluyen los anlogos de soma-tostatina y otras terapias biolgicas, los radionclidos, las terapias de ablacin y la quimioterapia tanto sist-micas como transcatter.
Grado 2B
La radioterapia con radiacin externa y bisfosfonatos pueden aliviar el dolor seo asociado con metstasis.
Grado 2C
La quimioterapia puede utilizarse para tumo- res NET-GEP metastsicos, recurrentes o irreseca-bles e inoperables.
Grado 2B
La quimioterapia para NET incluye combinacio-nes de estreptozotocina (STZ) y doxorrubicina y/o 5-fluororacilo (5-FU), cisplatino, etopsido, oxali-platino y capecitabina.35
Grado 1B
La decisin del uso de la quimioterapia, depende principalmente del grado histolgico. Los tumores bien diferenciados NO son candidatos a recibirlo, los carcinomas poco diferenciados y los indiferen-
ciados son los tipos histolgicos que s pudiesen ser considerados candidatos a recibirlo. Deben tener en-fermedad irresecable y/o inoperable.36
Grado 1B
La bioterapia en el manejo de NET-GEP incluye esencialmente al tratamiento con anlogos de soma-tostatina e interfern alfa.37 El uso los inhibidores de m-TOR y del receptor responsable de sealizar la angiognesis han demostrado actividad antitumoral, sin embargo, slo est indicado en pacientes con en-fermedad avanzada y que han recado despus de la quimioterapia.38
Grado 2C
En tumores no susceptibles de tratamiento qui-rrgico con captacin positiva para anlogos de somatostatina, es factible utilizar materiales radiac-tivos con fines teraputicos, como el Itrio 90 y el Lutecio 177. El uso de radionclidos como terapia ha reportado estabilizacin de la enfermedad en 50-70% de los casos y mejora de la sintomatologa en 70%. 5
Grado 2C
Las tasas de respuesta bioqumica (inhibicin hor-monal con anlogos de somatostatina) se observan en 30%-70% de los pacientes y ejercen control sin-tomtico en la mayora de stos; el tamao del tumor puede estabilizarse hasta 50% y en raras ocasiones re-ducirse.
Grado 2B
En pacientes con sndrome carcinoide, los anlogos de somatostatina pueden disminuir sntomas como diarrea y rubor. Entre 30 y 60% de estos pacientes presentan enfermedad carcinoide. En ellos, el uso de anlogos de somatostatina reduce la sintomatologa cardiaca e incluso prolonga la sobrevida.
Grado 2B
No se recomienda uso de octretida de accin prolongada de manera rutinaria, sin embargo, est indicado en pacientes con NET-GEP independien-temente de la sintomatologa, ya que aumenta el tiempo a la progresin, en comparacin con placebo en pacientes con tumores.20, 25, 39
Grado 1A
De acuerdo con el grupo de estudio PROMID, los anlogos de la somatostatina tienen efectos adver-sos mnimos y actividad antiproliferativa in vitro en enfermedad metastsica e imposibilidad quirrgica.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201114 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Tabla 8.
Recomendaciones para el seguimiento clnico, bioqu
mico e imagenolgico de NET
-GEP
Clas
ifica
cin
Tipo
Req
uiere segu
imiento?
Tiem
po entre
visitas de
segu
imiento
Endo
scop
iaUS
G/TA
C/RM
(2)
Rastreo co
n oc
tre
tida marca
doSe
rologas
/marca
dores/es
tudios
o PE
T-CT
con
galio (2
)
Benign
oInsulinom
aNo
NANA
NANA
Si hay m
asa tumoral visible
Carcinoide gstrico, d
uodeno,
y recto
S6-12
meses
NAAn
ual
CgA o 5H
IAA seg
n disponibilid
ad
Carcinoide de ap
ndice
(< 2 cm)
NoNA
NANA
NA
Carcinoide re
ctal
No (si hub
o reseccin completa)
6-12
meses
NANA
NA
Resecable be
nign
o o prob
ablemen
te
mmaligno
Tumores de du
oden
o o
yeyuno, limitado
s al pn
creas,
muscularis propia o subserosa
> 1 cm
Slo si hub
o ga
nglios po
sitivo
s6-12
meses
6-12
meses
Cada 6 m
eses
en el prim
er ao,
despu
s anual
Basal y lueg
o cada dos ao
sSi hay m
asa tumoral visible, CgA
o
5HIAA seg
n disponibilid
ad. O
tras
horm
onas se solicitan seg
n cada
caso. L
a en
olasa neuron
al slo
podra ser til en el seguimiento
de algun
os casos de tumores poco
diferenciado
s
Carcinoide ap
ndice 1 cm
(3)
Slo si hub
o ga
nglios po
sitivo
s6-12
meses
6-12
meses
Cada 6 m
eses
en el prim
er ao,
despu
s anual
Basal y lueg
o cada dos ao
s
Compo
rtamiento incierto
(> 1 cm) con Ki-6
7 < 2%
S6-12
meses
6-12
meses
Cada 6 m
eses
en el prim
er ao,
despu
s anual
Basal y lueg
o cada dos ao
s
Maligno re
secable
Gastrno
mas du
odenales T1,
T2, tum
ores en du
oden
o distal,
leon. Ap
ndice >
2 cm, est-
mago, duo
deno, colon y recto
en T2 y T3
Ki-67 < 2%
Ki-67
Ki-67
S S S
3 meses
3 meses
3 meses
6-12
meses
6 meses
6 meses
3 meses
3 meses
3 meses
2 a
osanual
anual
Si hay m
asa tumoral visible, CgA
o
5HIAA seg
n disponibilid
ad. O
tras
horm
onas se solicitan seg
n cada
caso. L
a en
olasa neuron
al pod
ra
ser
til en el seguimiento de algun
os
casos de tu
mores poco diferen-
ciad
os
Maligno no resecable
Cualqu
ier tipo de tu
mor
Ki-67
Ki-67
Ki-67
S S S
6-12
meses
6 meses
3 meses
2 a
osanual
anual
Si hay m
asa tumoral visible, CgA
o
5HIAA seg
n disponibilid
ad. O
tras
horm
onas se solicitan seg
n cada
caso. L
a en
olasa neuron
al pod
ra
ser
til en el seguimiento de algun
os
casos de tu
mores poco diferen-
ciad
os
(1) C
lasificacin ba
sada
en la utilidad
clnica, de acuerdo a los lineamientos de la OMS y ENET
S 200
9. En todo
s los casos se re
comiend
a qu
e la evaluacin se individu
alice en cad
a pa
ciente
(2) La seleccin de
l estud
io de imag
en para el seg
uimiento, dep
ende
r del anlisis de cada
caso, la dispo
nibilidad
de los estudios y los resultado
s ob
tenido
s en los estudios iniciales.
(3) El tratamiento ad
ecuado
y seg
uimiento de
estos tu
mores es aun co
ntroversial, se re
comiend
a evaluar c
ada caso de manera pa
rticular
(4) El tiempo
de segu
imientos end
osc
pico
se valorar dep
endiendo
de la posibilid
ad de biop
sia o reseccin po
r este med
io,
Ada
ptad
a de
: Arnold R, e
t al. EN
ETS Con
sensus Guide
lines fo
r the Stand
ards of C
are in Neuroendo
crine Tumors: Follow-Up and Doc
umentation. Neuroendo
c 20
09;90:22
723
3
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Actualizacin de las Guas de diagnstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos y gastroenteropancreticos del Grupo de Trabajo en NET-GEP de Mxico
Medrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 15
Los hallazgos de estudios no controlados en 90 pacientes mostraron que la ocretida LAR tiene actividad antitumoral en pacientes con NET-GEP metastsico bien diferenciado en intestino medio, a pesar de no poderse confirmar regresin comple-ta y de que los pacientes no haban sido sometidos a terapia previa. Para carcinoma poco diferenciado o indiferenciado, el beneficio es limitado.39 El pa-ciente debe iniciar con octretida subcutneo 100 mcg c/8 horas por 1 a 2 semanas para evaluar tole-rancia y continuar con octretida de depsito 30mg cada 4 semanas.40
Grado 1A
El seguimiento de los tumores neuroendcrinos, debe realizarse con marcadores bioqumicos e image-nologa, dependiendo del tipo de tumor, clasificacin inicial de riesgo, y caractersticas de la paciente. Se re-comienda repetir los estudios basales por lo menos cada seis meses, el octreoscan por lo menos de mane-ra anual y ajustar segn la evolucin del paciente y las recomendaciones de la Tabla 8.41
Grado 1B
referenciAs1. Grupo Mexicano de Trabajo en NET-GEP (GT-NET-GEP). Guas de
diagnstico y tratamiento de tumores neuro endcrinos gastroenteropan-creticos. GAMO 2009;8 (Supl 1).
2. Guyatt G, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter, Y, Alonso-Coello P, et al., Rating quality of evidence and strength of the recommendations. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336:924-998.
3. Schnermann A, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, et al. Rating quality of evidence and strength of the recommendations. GRADE: grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336:1106-1173.
4. Klpel G, Couvelard A, Perren A et al. ENET Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Towards a Standardized Approach to the Diagnosis of Gastroenteropancrea-tic Neuroendocrine Tumors and Their Prognostic Stratification. Neuroendoc 2009;(2): 162-165.
5. Massironi S, Sciola V. Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pan-creatic system. World J Gastroenterol 2008 September 21; 14(35): 5377-5384.
6. Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, Gui-delines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumors. Gut 2005; 54(Suppl IV):iv1iv16.
7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology, Neuroendocrine tumors V.1.2008. www.nccn.org
8. berg K, Neuroendocrine Gastroenteropancreatic Tumours: Current Views on Diagnosis and Treatment. Eur Oncol Rev 2005; 1-6.
9. Johanssen S, Bolvin M, lochs H, et al. The yield of wireless capsula endos-copy in the detection of neuroendocrine tumor in comparision with CT enteroclysis. Gastrointest Endosc 2006;241:796-801
10. Barreto-Zuiga R, Tellez-Avila FI, Chavez-Tapia NC, Ramirez-Luna MA, Sanchez-Cortes E, Valdovinos-Andraca F, Zepeda-Gomez S. Diag-nostic yield, therapeutic impact, and complications of double-balloon enteroscopy in patients with small-bowel pathology. Surgical Endoscopy; 2008 May 22; 5:1223-1226.
11. Zimmer T, Scherbul H, Stolzel U, et al. Endoscopic ultrasonography of neuroendocrine tumours. Digestion 2000;62(suppl 1):45-50
12. Pitre J, Soubrane O, Palazzo L, et al. Endoscopic ultrasonography of the preoperative localization of insulinomas. Pancreas 1996;13:55-60
13. Sillina T, Gurevich L, Britvin T, et al. Endoscopic Ultrasound of 66 insu-linomas 7th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease. 11-12 March 2010 Berlin, Germany. (C91): 132
14. Sheriff A, Goodman A. Lee Y, et al. The Clinical Utility of EUS-FNA in the Diagnosis of Neuroendocrine Tumors of the Pancreas: A Multicenter Experience. Digestive Disease Week DDW, New Orleans Abstract USA, T1399.
15. Lee H, Dasari Ch., Harvinder S, et al. Neuroendocrine Tumors of Gas-trointestinal Tract and the Pancreas: Diagnostic Modalities, Accuracy, and Outcomes. Digestive Disease Week DDW, New Orleans Abstract USA, T1468.
16. Sundin A, Vullierme MP et al. ENETS Consensus guidelines for the stan-dard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Radiol Exam Neuroendoc 2009;90(2):167-183.
17. Chang S, Choi D, Lee SJ, et al. Neuroendocrine Neoplasms of the Gas-trointestinal Tract: Classification, Pathologic Basis, and Imaging Features. RadioGraph 2007; 27:16671679.
18. Kwekkeboom J, Krennong E, et al. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. So-matostatin Receptor Imaging with 111In-Pentetreotide. Neuroendoc 2009; 90(2):184-187.
19. Kwekeboom J, Krenning E, et al. ENETS Consensus guidelines for the stan-dard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neu-roendoc 2009;90(2):221-224.
20. Rinke A, Mller HH, et al. Placebo controlled, double blind, prospective, randomized study on the effect of Octreotide LAR in the control of tu-mour growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumours: A report from the PROMID study group. Jo Clin Oncol; 2009 October 1;28:4656-4663.
21. Ambrosini V, Tomassetti P, et al. Imaging of NETs with PET radiopharma-ceuticals. Q J Nucl Med Mol Imaging 2010;54:16-23.
22. Steward MJ, Warbey VS, Malhotra A, et al. Neuroendocrine Tumors: Role of Interventional Radiology in Therapy. RadioGraph 2008, 28:1131-1145.
23. Hochwald SN, Zee S, Conlon KC, et al. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: An analysis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups. J Clin Oncol 2002;20(11):2633-2642.
24. Heymann MF, Joubert M, Nemeth J, et al. Prognostic and immunohisto-chemical validation of the Capella classification of pancreatic neuroendocrine tumours: an analysis of 82 sporadic cases. Histopathology 2000; 36 (5):421-432.
25. National Comprehensive Cancer NETwork. NCCN Flash Update.http://www.nccn.org/NETwork/business_insights/flash_updates/2009-05-28.asp. Last accessed July 2009. Consulted on January 24th, 2010.
26. Ramage JK, Davies AHG, Ardill J, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005;54(Suppl IV):116.
27. Jafee IM, Rahmani M, Singhal MG, Younes M. Expression of the intestinal transcription factor CDX2 in carcinoid tumors is a marker of midgut origin. Arch Pathol Lab Med 2006; 130(10):1522-1526.
28. Srivastava, A. Hornick JL. Immunohistochemical Staining for CDX-2, PDX-1, NESP-55, and TTF-1 Can Help Distinguish Gastrointestinal Carcinoid Tumors From Pancreatic Endocrine and Pulmonary Carcinoid Tumors. Am J Surg Pathol 2009; 33:626-632.
29. Putzer D, Gabriel M, et al. Comparison of 68 Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide and 18F-Fluoro-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography in neuroendocrine tumor patients. Q J Nucl Med Mol Imaging 2010;54:68-75.
30. Plckinger U, Gustafssom B. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours: Echocardiogra-phy. Neuroendoc 2009;90( 2):190-199.
31. Hepatic Surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 2003:12:231-42.
32. Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, et al. Does the use of routine duo-denotomy affect rate of cure, development of liver metastases, or survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome? Ann Surg 2004;239:617-25.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201116
33. Hashimoto LA, Walsh RM. Preoperative localization of insulinomas is not necessary. J Am Coll Surg 1999; 189: 368-73.
34. Oberg K, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocri-ne gastroenteropancreatic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009 May;20(Suppl 4):150-3.
35. Akerstrm G, Falconi M, , et al. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Pre- and Perioperative therapy in patients with NET. Neuroendoc 2009;( 90)2: 204-207.
36. Eriksson B, Annibale B, et al. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Chemotherapy in patients with NET. Neuroendoc 2009;90(2): 215-218.
37. berg K, Ferone D, et al. ENETS Consensus guidelines for the standard of care for patients with digestive neuroendocrine tumours. Biotherapy. Neu-roendocr 2009;90(2):210-214.
38. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancrearic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28(1): 69-76.
39. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Estudio Aleatorizado, Prospectivo, Controlado con Placebo y Doble Ciego Sobre el Efecto de Octreotida LAR en Trminos del Control del Creci-miento Tumoral en Pacientes con Tumores Neuroendocrinos Metastsicos del Intestino Medio: Un Reporte del Grupo del Estudio PROMID. J Clin Oncol 2009; 27(28):4656-63.
40. Arnold R, et al. Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PRO-MID study group. Abstract # 4508. American Society of Clinical Oncology 2009 Annual Meeting, Orlando, FL.
41. Arnold R, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Follow-Up and Documentation. Neuroendoc 2009;90:227233.
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 17
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos
Neuroendocrine Gastroenteropancreatic tumors
Dr. Rafael Medrano Guzmn*
*Cirujano onclogo adscrito al Servicio de Sarcomas y Tubo Digesti-vo Alto del Hospital de Oncologa del Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. Mdico adscrito al Depar-tamento de Oncologa del Hospital General Naval de Alta Especiali-dad, Secretara de Marina Armada de Mxico.Correspondencia: Dr. Rafael Medrano.
Tel. 56-27-69-00 ext. 22680, cel. 04455-26-53-60-10.Correo electrnico: [email protected]
TT AbstrAct
The most distinguishing aspects of the gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours are reviewed succinctly, including their related syndromes, heterogeneity, and treatment challenges. They are also analysed on the grounds of epidemiological characteristics from the Oberndorfers work to survival. In terms of molecular biology, the neuroendocrine cells and the enterochromaffin ones at the gastrointestinal tract are identified. Likewise, in order to outline the pathology, it is necessary to coin a more uniform definition of hyperplasia and dysplasia for lesions at the small or large intestine. Molecular genetics examines the genes which lead to the development of NET tumours. To establish the clinical features, the syndromes of functional tumours as well as the tumours type 1 and 2 are studied. With respect to the tissue and biochemical markers, the prognostic values which may determine the biological behaviour are checked. About diagnosis by means of imaging, both detection percentages and new imaging methods are analysed. Relating to treatment, the surgical approach, endoscopy, and metastases treatment are pondered. With reference to the systemic management, the treatment with somatostatin analogues,
TT resumen
Se revisan de manera sucinta los aspectos ms relevantes de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos. La revisin aborda aspectos generales, como los sndromes relacionados, su heterogeneidad y problemas de mane-jo. En el aspecto epidemiolgico, el anlisis comprende desde los trabajos de Oberndorfer hasta la supervivencia. En el tema de biologa molecular, se estudia la identifi-cacin de las clulas neuroendocrinas y enterocromafines en el tubo digestivo. En relacin con la patologa, se trata la necesidad de contar con una definicin uniforme de hiperplasia y displasia para lesiones localizadas en intesti-no delgado o grueso. En la gentica molecular, se revisan los genes productores de los tumores neuroendocrinos. Con respecto al cuadro clnico, se abordan los sndromes de los tumores funcionales y de los tumores tipos 1 y 2. En referencia a los marcadores bioqumicos y tisulares, se analizan los valores pronsticos que pueden predecir conductas biolgicas. En el diagnstico por imagen, se revisan los porcentajes de deteccin y los nuevos mtodos de imagenologa. En el tratamiento, se estudian la opcin
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201118 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
quirrgica, la endoscopia y el manejo de las metstasis. En relacin con el manejo sistmico, se discute el tratamiento con anlogos de somatostatina, interfern y quimiotera-pia. Debe mejorarse la tcnica diagnstica y la difusin de su conocimiento a la comunidad mdica; tambin deben crearse centros de referencia con la colaboracin multidis-ciplinaria de expertos.
Palabras clave: NET-GEP, metstasis, tumores fun-cionales, gentica molecular, marcadores.
interferon and chemotherapy are considered. The diagnostic technique and its diffusion within the medical community must be improved. Correspondingly, reference centres must be created with the assistance of multidisciplinary experts.
Key words: metastases, functional tumours, molecular genetics, biomarkers
TT IntroduccIn
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos (NET-GEP) son neoplasias poco frecuentes con dife-rentes presentaciones clnicas que constituyen un reto diagnstico. Estos tumores sintetizan y secretan un gran nmero de pptidos y neuroaminas vasoactivas, las cua-les pueden ocasionar una amplia variedad de sndromes, inclusive el sndrome carcinoide clsico; sin embargo, muchos de los pacientes pueden permanecer asinto-mticos hasta que el volumen tumoral aumenta y causa sntomas inherentes a compresin u oclusin, o aun sn-dromes peritoneales irritativos.
Los NET-GEP pueden tener diversas localizaciones dentro del tubo digestivo. Los pacientes pueden debutar con enfermedad metastsica, con un promedio de 20% a 40% al momento del diagnstico. El sitio ms frecuente de metstasis es el hgado. La probabilidad de presentar sndrome carcinoide con un tumor primario sin me-tstasis es de 10% a 20% y de 20% a 50% cuando hay enfermedad metastsica.1
La evaluacin y tratamiento de este tipo de neopla-sias generalmente son individualizados y requieren un equipo multidisciplinario que incluye cirujano onclo-go, onclogo mdico, endocrinlogo, radioterapeuta, radilogo intervencionista, gastroenterlogos, expertos en medicina nuclear, patlogos con experiencia en este tipo de tumores y endoscopistas.
Aunque la ciruga es la principal forma de control de los NET-GEP, la posibilidad de curacin es baja, por
lo que se requiere un manejo multidisciplinario que per-mita evaluar la aplicacin de quimioterapia, radioterapia, ablacin por radiofrecuencia y resecciones endoscpicas.
Una estrategia sumamente relevante es el control de los sntomas por bioterapia, basada en anlogos de somatostatina. En la actualidad se dispone de las nuevas terapias blanco y en fecha reciente se introdujo la tera-putica con agentes radioactivos unidos a los anlogos de somatostatina, como lutecio 177.
Los pacientes pueden fallecer por complicaciones relacionadas con los sndromes funcionales y no necesa-riamente por las inherentes a la progresin tumoral.
Tanto la complejidad y heterogeneidad de los NET-GEP como su baja incidencia son las causas del desconocimiento de este tipo de tumor, el bajo inters en el mismo y la carencia sustancial de estudios prospectivos y aleatorizados que permitan un mayor avance en este campo de la oncologa moderna.2, 3
Es necesario disear ms estrategias que posibiliten un mejor entendimiento de la conducta biolgica de esta enfermedad, con nfasis en la gentica molecular, as como mejores modelos de experimentacin. En la prc-tica clnica es imperativo disponer de un mayor nmero de marcadores tumorales que permitan mejorar el diag-nstico y detectar neoplasias con mayor precisin y en etapas ms tempranas.
Puesto que las clasificaciones histopatolgicas han sido ampliamente debatidas, resulta conveniente tanto su unificacin como contar con un mejor sistema de gra-duacin y mayor uniformidad a nivel mundial.4, 5
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticosMedrano GR, et al.
GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011 19
Los estudios multiinstitucionales son escasos en este campo y las comparaciones entre las distintas modalida-des teraputicas resultan difciles. Es necesario, por lo tanto, establecer centros de concentracin que permitan desarrollar la investigacin de estas neoplasias, crear ba-ses de datos y, sobre todo, evaluar constantemente de los mismos, dentro de un panorama mundial.
Desafortunadamente, en nuestro pas carecemos de estadsticas confiables que nos permitan tener una mejor referencia de estas neoplasias. Asimismo, la apata y desin-formacin acerca de lo que son los NET-GEP a menudo lleva a confundirlos con otro tipo de neoplasias que se consideran no susceptibles a tratamiento oncolgico.6
TT epIdemIologA
Los NET-GEP se derivan del sistema neuroendocrino difuso del tracto gastrointestinal. Constituyen neoplasias hasta cierto punto raras, comparten caractersticas clni-cas, tienen una conducta biolgica inusual, a menudo se manifiesta en forma tarda y el retraso en el diagnstico es significativo a causa de la confusin de sntomas.
El conocimiento de estos tumores inicia con los pri-meros estudios de Siegfried Oberndorfer en 1907, quien observ a pacientes con una gran cantidad de pequeos tumores intestinales con ciertas caractersticas y acu el trmino tumores carcinoides. Esta descripcin ha lle-vado a grandes confusiones en el siglo XX.
Ahora la designacin de carcinoide se aplica b-sicamente a tumores que se originan en el sistema broncopulmonar. Con la finalidad de evitar confusio-nes y estandarizar criterios, se acepta la denominacin de tumores neuroendocrinos para los que se localizan en el tubo digestivo independientemente del rgano de origen.7
Los NET-GEP son menos frecuentes que los ade-nocarcinomas; su incidencia se aproxima a 2.5 a 5 casos por 100 000 y conforman 1% a 2% de todas las neoplasias malignas. Sin embargo, es claro que la incidencia y preva-lencia han aumentado de forma sustancial en las ltimas dcadas, tal vez por una mayor referencia diagnstica o por factores de riesgo asociados.
Los cambios en cuanto a localizacin tambin son evidentes; mientras que hace una dcada el principal sitio dentro del tubo digestivo era el apndice, ahora los tumo-res neuroendocrinos de pncreas, estmago e intestino delgado han repuntado y cada vez son ms frecuentes. La conducta biolgica de estas neoplasias vara con amplitud de acuerdo con su localizacin.
La supervivencia global para todos los NET-GEP es de 67.2%, excepto para los neuroendocrinos del
pncreas, que oscila entre 97% en caso de insulinomas benignos y 30% en los dems tipos histolgicos.8
TT bIologATcelulArTdeTlosTnet-gep
Las clulas neuroendocrinas se localizan a lo largo del tubo digestivo y constituyen el mayor grupo de clulas productoras de hormonas dentro del cuerpo humano. Se derivan de las clulas madre gastrointestinales que migraron de la cresta neural y tienen amplia capaci-dad multipotencial. El mecanismo de diferenciacin de estas clulas es poco comprendido. Los factores de transcripcin que recin se implicaron en la diferen-ciacin de clulas neuroendocrinas incluyen Math 1, neurogenina 3 (Ngn 3) y beta 2/NeuroD.
Se identifican al menos 13 diferentes clases de clulas productoras de aminas y pptidos vasoactivos al interior del tracto gastrointestinal; incluyen serotonina (5HT) de las clulas enterocromafines, somatostatina de las clulas D, histamina (ECL) y gastrina de las clulas G.
Entre las aminas ms frecuentemente secretadas, con independencia de la localizacin, estn la cromogranina A y la sinaptofisina. Estas aminas son dos de los marcado-res con aplicacin clnica ms utilizados.
En el estmago, las clulas enterocromafines inte-ractan de manera amplia con las clulas G del antro. Estas ltimas secretan gastrina, la cual activa las clulas enterocromafines para producir histamina, sustancia que se dirige a las clulas parietales gstricas fndi-cas y determina la produccin de cido. La prdida de clulas parietales, secundaria a gastritis atrfica; in-crementa la secrecin de gastrina y la proliferacin de clulas enterocromafines y; por ltimo, da lugar a un tumor neuroendocrino gstrico.
En el intestino delgado se secretan ms 5HT, guani-lina y sustancia P SP en respuesta a estmulos neurgenos y luminales. Los efectos de 5HT se traducen en una r-pida proliferacin de clulas epiteliales y contraccin del msculo liso. La inactivacin de 5HT es crucial para limitar sus acciones.
A nivel de las clulas enterocromafines se realiza la conversin de serotonina en cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA). Esta amina tambin es uno de los marcadores ms tiles para el diagnstico y seguimiento de los NET-GEP, cualquiera que sea su localizacin.9
TTmArcAdoresTbIoqumIcosTyTtIsulAres
El diagnstico de los NET se apoya en la presentacin cl-nica, la evaluacin hormonal y la descripcin patolgica. Algunos marcadores bioqumicos detectables en lquidos
-
GAMO Vol. 10 Sup. 2 201120 GAMO Vol. 10 Sup. 2 2011
corporales pueden sugerir tumores especficos, mientras que otros son comunes para varios tipos de NET.10, 11
Un marcador urinario importante para los NET del tracto gastrointestinal es el 5-HIAA, el cual puede medir-se en la orina de 24 horas. En el caso de los insulinomas se requiere medir los niveles de insulina, pptido C y proin-sulina. Casi todos los pacientes con gastrinomas tienen elevados los niveles de gastrina y la sensibilidad aumenta con la infusin de calcio.11
La cromogranina A es uno de los marcadores ms importantes porque est incrementada en muchos tipos de NET; los niveles de cromogranina A son altos en 60% a 80% de los NET-GEP Aunque este marcador tiene particular utilidad en tumores no funcionales, la eleva-cin de los niveles puede relacionarse con hiperplasia de clulas enterocromafines secundaria al uso de inhibido-res de la bomba de protones y gastritis atrfica, as como con insuficiencia renal.10, 12, 13 Otros marcadores que suelen incrementarse incluyen enolasa neurona-espec-fica y gonadotrofina corinica humana. El polipptido pancretico, producido por los islotes del pncreas,