Dr hab. med. Paweł Hrycaj
Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie
chorób reumatycznych
Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Choroba posurowicza,
alergiczne zapalenie
pęcherzyków płucnych,
choroby autoimmunologiczne
(k.z.n, t.r.u., r.z.s.)
Przeciwciała (IgG) tworzące
kompleksy immunologiczne,
pobudzenie dopełniacza
Typ III (kompleksów
immunologicznych)
Anafilaksja, alergie atopowe,
pokrzywki
Swoiste przeciwciała IgE, aktywacja
komórek tucznych
Typ I (natychmiastowy,
anafilaktyczny
Alergie kontaktowe, reakcje
odrzucenia przeszczepu,
gruźlica, trąd, sarkoidoza
Swoiste limfocyty CD4+ (Th1)
Cytokiny, makrofagi, bazofile
Niekiedy tworzenie ziarniniaków
Typ IV (opóźniony)
Reakcje potransfuzyjne,
choroba hemolityczna
noworodków, anemie
hemolityczne, cytopenie,
choroby autoimmunologiczne
(pęcherzyca, miastenia)
Przeciwciała IgG i/lub IgM obecne
na komórkach, pobudzenie
dopełniacza, cytotoksyczność
limfocytów, komórki NK
Typ II (cytotoksyczny)
ChorobyMechanizmTyp
Typy nadwrażliwości
Jak układ immunologiczny
rozpoznaje własne antygeny?
Komórka prezentująca antygen(Antigen Presenting Cell, APC)
MHC II MHC I
Komórka T CD4+Komórka T CD8+
Receptor dla antygenu (TcR)
TcR
MHC IIMHC I
Komórka prezentująca antygen(Antigen Presenting Cell, APC)
Tolerancja
centralna
wybrane komórki T
anergia/delecja/supresja
� Mimikra molekularna
� Nierównowaga Th1/Th2
� Pole cytokinowe
� Defekty kostymulacji/aktywacjiSzpik kostny
Grasica Uwalnianie autoreaktywnych
komórek T
prekursory linii T
Tolerancja
obwodowa
Autoimmunizacja
� Odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko własnym antygenom
� Może być nieswoista narządowo (SLE, RZS,GVHD) lub swoista narządowo (stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, małopłytkowości autoimmunologiczne)
� Dotyczy 5-7% populacji
� Często nasilone objawy kliniczne
� Zakażenia (ekspresja antygenów wirusowych na powierzchni komórek
gospodarza, superantygeny, poliklonalna aktywacja komórek układu
odpornościowego, uwalnianie neoantygenów, mimikra molekularna,
zaburzenia funkcji immunocytów)
� Powstawanie zmienionych własnych antygenów w wyniku przyłączania się do
nich obcych cząsteczek, na przykład leków
� Modyfikacja struktury antygenów własnych w wyniku działania zmienionych
mechanizmów wewnątrzustrojowych
� Zaburzenia hormonalne
� Zaburzenia mechanizmu odróżniania struktur własnych i obcych - self-nonself
(defekty rozpoznania antygenu, poliklonalna aktywacja immunocytów,
defekty prezentacji antygenów)
� Zaburzenia pola cytokinowego
Najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za rozwój autoimmunizacji
Pomocnicza
komórka T
Receptor dla antygenu (TCR)
Miejsce przyłączania prezentowanego peptydu (agretop) Superantygen
Antygen MHC klasy II
Makrofag (APC)
Rola superantygenów
Fagocytoza
1.
MHCII
Makrofag (APC)(APC)
Niszczenie
2.Nieprawidłoweprzetwarzanie
Aktywacja APC
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
Fagocytoza
1.
MHCII
Makrofag (APC)(APC)
Niszczenie
2.Nieprawidłoweprzetwarzanie
Aktywacja APC
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
3.Peptydy
Fagocytoza
1.
MHCII
Makrofag (APC)(APC)
Niszczenie
2.Nieprawidłoweprzetwarzanie
Aktywacja APC
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
3.Peptydy
4.Nieprawidłowaprezentacjaantygenu
Fagocytoza
1.
MHCII
Makrofag (APC)(APC)
Niszczenie
2.Nieprawidłoweprzetwarzanie
Aktywacja APC
Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN)
3.Peptydy
4.Nieprawidłowaprezentacjaantygenu
Aktywacjakomórek TCD4+TcR
Reumatoidalne zapalenie stawów
Definicja
Reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) jest
przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki
łącznej charakteryzującą się nieswoistym,
symetrycznym zapaleniem błony maziowej,
występowaniem zmian pozastawowych i powikłań
narządowych. Choroba prowadzi do uszkodzenia
integralności strukturalnej i funkcjonalnej narządu
ruchu, czego konsekwencjami są niepełnosprawność,
kalectwo i przedwczesna śmierć chorych.
Występowanie
� Dotyczy 0.8% – 2% ogólnej populacji
� Roczna zachorowalność 60 – 80
przypadków/100.000
� Częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn
� Szczyt zachorowań przypada na okres między
30 a 50 r.ż.
Osteoklasty
Kość
Osteoblasty
Chondrocyty
Kość
PGE2IL-8
IL-6
Osteoklasty Osteoblasty
TNF IL-1
Naczynia żylne
Neutrofile
Błona maziowa
Torebka stawowa
Łuszczka
Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów
Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów
� Czynnik reumatoidalny?
� Zakażenie?
� Białka szoku termicznego?
� Cytokiny?
� „Shared epitopes” i komórka T
� Rola synowiocytów błony maziowej
� Rola białek błony maziowej zawierających cytrulinę?
?Polimorfizm –238 -308TNF-α
3,1196R/RTNFR2
17A (w połączeniu z HLA-
DRB1)CTLA-4
16F/F (w połączeniu z HLA-
DRB1)FCGR3a
3.8Shared epitopeHLA-DRB1
Iloraz szans Allel/GenotypGen
Geny odpowiedzi immunologicznej
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
*0408L Q R R R A GDw14DR 4
*0405L Q R R R A GDw15DR 4
*1402L Q R R R A GDw16DR 6
*1001
*0404
*0401
*0101
RR locus i allel
DR 10
DR 4
DR4
DR 1
Swoistość
serologiczna
L Q R R R A VDw14
L Q R R A A GDw1
L R R R R A G
L Q K R A A GDw 4
Sekwencja aminokwasówWariant
* Q =glutamina, K=lizyna, R=arginina, A=alanina, G=glicyna, V=walina, L=leucyna
Polimorfizm genu DRB1
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Polimorfizm genu DRB1
w reumatoidalnym zapaleniu stawów
� objawy pozastawowe częstsze u chorych HLA-DR4-
pozytywnych
� częste występowanie objawów pozastawowych
u mężczyzn z obecnością dwóch aleli DRB1*04*04
� częstsze występowanie zespołu Felty’ego u chorych
HLA-DR4-pozytywnych
Ollier i wsp.
Weyand i wsp.
Starkebaum i wsp.
� nadżerkowa postać r.z.s. u chorych HLA-DR4-
pozytywnych, szczególnie u kobiet z wczesnym
początkiem choroby
Jaraquemada i wsp.
Young i wsp.
� Lepsza odpowiedź na leczenie skojarzone MTX, SS
i hydroksychlorochiną u chorych z obecnością alleli
*0404, *0401 lub *0405
O’Dell i wsp.
WynikiAutorzy
- HLA-DRB1 *04/*01 +<15 mg/l CRP >15 mg/l
5%
95%
Nienadżerkowa postać r.z.s.
Nadżerkowa postać r.z.s.
84%
16%
Nienadżerkowa postać r.z.s.
Nadżerkowa postać r.z.s.
Stratyfikacja chorych na r.z.s na podstawie HLA-DRB1 i CRP
HLA-DRLst-1LT-βTNF-αLT-αHLA-B
-1031T/C -863C/A -857C/T –376C/A –308G/A –244G/A –238G/A +70C +489G/A
+1
Locus TNF
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
IL-18BP
IL-6
TGF-ββββ
IFN-γγγγ
GM-CSF
IL-8
Inne chemokiny
Cytokiny
Prozapalne
Cytokiny
PrzeciwzapalneTNF
IL-1
IL-15
IL-16
IL-17
IL-18
IL-1-RA
sIL-1-R1
sTNF-R
Rola cytokin w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów
Makrofag/Monocyt
Bodziecprozapalny TNFαααα
TNF, IL-1, IL-6
Cytokiny, cząsteczki
adhezyjne, czynniki
krzepnięcia, NO
Angiogeneza
Produkcja
przeciwciał
IL-2, IFN-γγγγ,
inne cytokiny
Gorączka,
senność
Odpowiedź ostrej fazy
Zahamowanie aktywności
lipazy lipoproteinowej
IFN-ββββ, kolagenaza
Proteoliza
Resorpcja tkanki kostnej
Osteoklast
Kość
Monocyt
Endotelium
Komórka T
Wątroba
Tkanka tłuszczowa
Tkanka łączna
OUN
Komórka B
Mięśnie
Naczynia
TNF
TNF
TNF
RANKL
Pre-Osteoklast Osteoklast
Resorpcja kości i
powstawanie nadżerek
Rekrutacja komórek
CD4+/CD8+
Aktywacja
synowiocytów
+ GM-CSF
Różnicowanie Aktywacja
+ IL-1
OPG
TNF-INH
TNF-INH
TNF-IN
H
TNF-INH
Rank
TNF a układ RANK-RANKL-osteoprotegryna
Etanercept
Fragment Fc
ludzkiej IgG1
Zewnątrzkomórkowa
domena ludzkiego
receptora p75 dla TNF
SS
S
S
S S
CH2S
S
S
S
CH2
CH3CH3
S S
Adalimumab
V H
C H1
SS
SS
CH2
CH3CH3
SS
VH
CH 1
SS
VL
CL
SS
SS
CH2
S SS S
SS
V L
C L
SS S
SS
S
C H1
Ludzkie przeciwciało monoklonalne
o swoistości anty-TNF
Infliximab
Fragment stały
ludzkiej IgG1 (75%)
V H
C H1
SS
SS
CH2
CH3CH3
SS
VH
CH 1
SS
VL
CL
SS
SS
CH2
S SS S
SS SS
C H1
Fragmenty zmienne mysich
przeciwciał monoklonalnych
swoistych dla TNF (25%)
V L
C LSS
SS
Antagoniści TNF
Charakterystyka synowialnych komórek T
� Komórki T tworzą agregaty przypominające grudki chłonne
� Antygeny powierzchniowe wskazują na stan przewlekłej aktywacji (ekspresja CD45RO, CD69, receptorów dla chemokin)
� Komórki T błony maziowej wykazują wysoki stopień zróżnicowania (znaczące skrócenie telomerów)
� Synowialne komórki T reagują słabo na pobudzanie TCR
� Środowisko błony maziowej sprzyja przetrwaniu dojrzałych komórek T
� Aktywność cytokin prozapalnych przekracza aktywność cytokinprzeciwzapalnych
� Dominacja linii limfocytów pomocniczych Th1
Charakterystyka komórek T CD4+ poddanych
przewlekłej ekspozycji na TNF
� Wzmożona ekspresja antygenów aktywacji (CD69)
� Słaba odpowiedź na stymulację TCR
� Zahamowanie produkcji cytokin
� Rozprzężenie mechanizmów transdukcjisygnału przez TCR
� Zahamowanie transkrypcji genu CD28
Morfologia i zmienione funkcje aktywowanych
synowiocytów błony maziowej (aSBM) u chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
� aSBM umiejscowione w powierzchownych warstwach błony maziowej chorych na r.z.s. wykazują cechy aktywacji typowe dla komórek inwazyjnych (zaokrąglony kształt, duże, jasne jądra komórkowe, duże jąderka)
� W hodowli aSBM mogą wzrastać mimo braku kontaktu z podłożem i nie wykazują cech inhibicji kontaktowej
� Charakterystyczną właściwością aSBM chorych na r.z.s. jest ich zdolność do przylegania do chrząstki stawowej i głębokiego naciekania macierzy chrząstki
� Stan aktywacji (czasem określanej terminem częściowej transformacji) aSBM ma charakter trwały i nie wymaga podtrzymania przez cytokiny prozapalne
Zmiany szlaków sygnałowych w aSBM chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
� Wzmożona ekspresja AP-1, która koreluje z ekspresją mRNAdla c-fos i c-jun in situ i aktywnością choroby
� Nasilona aktywacja NF-κB w aSBM
� Mutacje somatyczne genu p53 w aSBM chorych na r.z.s. (podobieństwo do komórek nowotworowych)
� aSBM nie wykazują ekspresji mRNA dla białka supresorowegoPTEN
� Proto-onkogen c-myc wykazuje wzmożoną ekspresję w aSBMchorych na r.z.s., a jego zahamowanie poprzez transfer genowy hamuje wzrost aSBM
� Transfer genu dojrzewania p16INK4a hamuje wzrost aSBM in
vitro i zmniejsza nasilenie adjuwantowego zapalenia stawów u szczurów
Zaburzenia apoptozy aSBM u chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów
� Zaburzenia apoptozy aSBM zą istotną przyczyną przerostu błony maziowej u chorych na r.z.s.
� Brak apoptozy aSBM może wynikać z ich braku wrażliwości na czynniki proapoptotyczne lub defektu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych
� Oporność aSBM na apoptozę wynika z nadprodukcji cząsteczek hamujących apoptozę, głównie na drodze Fas/Apo-1/CD95
� Tylko 20% aSBM jest wrażliwych na apoptozę indukowaną Fas
� Wzmożona ekspresja sentryny (SUMO-1) dotyczy aSBMpołożonych w powierzchownych warstwach błony maziowej, podczas gdy prawidłowe synowiocyty wykazują znikomą ekspresję białka
� Wydłużone przeżycie aSBM w błonie maziowej chorych może nasilać niszczenie tkanek stawowych chorych na r.z.s.
Wzmożona ekspresja białek adhezyjnych na powierzchni
aSBM chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
� Na powierzchni aSBM wykazano ekspresję β1-integryn (VLA-3,
VLA-4 i VLA-5)
� Przeciwciała neutralizujące β1-integryny hamują częściowo
przyłączanie się aSBM do macierzy chrząstki stawowej
� Integryny pełnią funkcję receptorów dla fibronektyny i ułatwiają
adhezję aSBM do powierzchni chrząstki stawowej
� Ekspresja genów c-fos i c-myc jest swoiście stymulowana przez
zależna od integryn adhezję komórek
� Białka adhezyjne uczestniczą w złożonych mechanizmach
rekrutacji komórek w miejscu zapalenia i wpływają na ekspresję
metaloproteinaz
Rola aSBM w degradacji substancji podstawowej
chrząstki stawowej
� aSBM znacząco wpływają na degradację substancji podstawowej chrząstki stawowej poprzez ekspresję metaloproteinaz (MMP) i katepsyn
� Powierzchniowe aSBM błony maziowej są głównym źródłem MMP
� Obecność MMP typu błonowego (MT-MMP) wykazano w aSBMpowierzchniowych warstw błony maziowej chorych na r.z.s.
� MT1-MMP i prawdopodobnie MT3-MMP mają znaczący udział w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej chorych na r.z.s.
� Transfekcja fibroblastów proto-onkogenem ras prowadzi do transformacji komórkowej, której towarzyszy wzmożona produkcja katepsyny L
� Cytokiny prozapalne (IL-1, TNF) pobudzają produkcję katepsyn B i L w fibroblastach błony maziowej
� Katepsyna K może uczestniczyć w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej przez aSBM i makrofagi
Wpływ aSBM na makrofagi i limfocyty błony maziowej
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
� aSBM odgrywają znaczącą rolę w aktywacji makrofagów błony maziowej i ich
różnicowanie do osteoklastów
� aSBM produkują duże ilości czynnika różnicowania osteoklastów (Osteoclast
Differentiating Factor, ODF) in vivo, co koreluje z ich zdolnością do indukcji
osteoklastogenezy w monocytach krwi obwodowej in vitro
� Interakcja synowialnych makrofagów i fibroblastów może odbywać się poprzez
bezpośredni kontakt komórek w wyniku łączenia CD55 na powierzchni aSBM
z CD97 na powierzchni makrofagów
� aSBM wpływają na gromadzenie się i przeżycie limfocytów w błonie maziowej
chorych
� aSBM są ważnym źródłem IL-16, która pełni rolę chemoatraktanta dla
komórek T CD4+
� aSBM powstrzymują apoptozę komórek B i T w błonie maziowej chorych
Przeciwciała anty-CCP u chorych na r.z.s
� Opisane 40 lat temu jako „czynnik
przeciwokołojądrowy” (ang. antiperinuclear factor)
� Występują u znacznego odsetka chorych na r.z.s.
� Występują znacznie wcześniej niż czynnik
reumatoidalny
� Wysoka czułość i swoistość
� Znaczenie predykcyjne i prognostyczne
Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
� Deiminacja reszt argininy w łańcuchach polipeptydowych katalizowana jest
przez zależny od Ca2+ enzym deiminazę peptydylargininy (PAD) i prowadzi
do zmiany dodatnich reszt argininowych w polarne, lecz nie posiadające
ładunku elektrycznego reszty cytruliny
� Peptydy zawierające cytrulinę mogą być celem humoralnej odpowiedzi
immunologicznej u chorych na r.z.s (przeciwciała IgG)
� Zmienione peptydy wykazują 100-krotny wzrost powinowactwa do dodatnio
naładowanej „kieszonki” P4 w cząsteczce MHC II wykazującej obecność
„shared epitope”
� Allel HLA-DRB1*0402 allele, który związany jest ze zmniejszonym ryzykim
r.z.s., ma ujemnie naładowaną „kieszonkę” P4, która lepiej przyłącza peptydy
bogate w argininę niż te zawierające cytrulinę
� Istnieje ścisła korelacja między występowaniem przeciwciał przeciw
peptydom zawierającym cytrulinę a obecnością „shared epitopes” u chorych
na r.z.s
� Błona maziowa chorych na r.z.s. zawiera nieprawidłowe białka bogate w reszty
cytrulinowe (nieprawidłowe łańcuchy α i β fibrynogenu, cytrulinowana wimentyna)
� Białka zawierające cytrulinę występują w cytoplazmie monocytów/makrofagów błony
maziowej oraz jako złogi w położone w głębszych warstwach zrębu maziówki
� W niektórych doświadczalnych zapaleniach stawów w błonie maziowej stawów
objętych zapaleniem wykrywa się białka zawierające reszty cytrulinowe i
podwyższona aktywność PAD
� U osobników z wrażliwym genotypem (nosicieli „shared epitopes”?) cytrulinowane
białka mogą być celem odpowiedzi imunologicznej toczącej się w tkankach
stawowych
� Podanie cytrulinowanego fibrynogenu indukuje zapalenie stawów przypominające
r.z.s. u myszy transgenicznej dla ludzkich „shared epitopes”
� Polimorfizm genu PAD14 (chromosom 1p36) związany jest u japończyków z
rozwojem r.z.s.
Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego
Czynniki genetyczne
� Rodzinne występowanie tocznia
� Autoprzeciwciała i obniżona aktywność supresorowa u krewnych chorych na
toczeń
� Różnice w częstości występowania tocznia w różnych populacjach
� Związek z antygenami HLA (min. A1, B8, DR3)
� Skojarzenie z określonymi markerami Gm, obecnością nieczynnych alleli dla
składowej C4 dopełniacza, wolny typ
acetylacji wątrobowej
Czynniki środowiskowe
� czynniki fizyczne (promieniowanie UV)
� Leki i substancje chemiczne
� Autoprzeciwciała u pracowników labo-ratoryjnych wykonujących oznaczenia u
chorych na toczeń
Czynniki hormonalne
� Częstsze występowanie tocznia u kobiet
� Zaburzenia w przemianie hormonów sterydowych
Zmiany w subpopulacjach limfocytów, zmieniona aktywność komórek regulatorowych,
obniżona produkcja IL-2, zaburzenia funkcji komórek NK i produkcji IL-1 w monocytach
Zaburzenia supresji i aktywacji komórek B
Produkcja autoprzeciwciał
Uszkodzenie tkanek, rozwój tocznia układowego
Przykładowe leki indukujące toczeń
Hydralazyna
Prokainamid
Chinidyna
Pochodne chloropromazyny
Izoniazyd
Metyldopa
D-penicylamina
Sole złota
Doustne środki antykoncepcyjne
Antagoniści TNF
Toczeń indukowany lekami (drug-induced lupus)
Zwykle łagodny przebieg
W obrazie klinicznym dominują objawy ogólne, zmiany skórne i
zapalenie stawów
Dobra odpowiedź na kortykoterapię
Wysokie miano przeciwciał antyhistonowych w surowicy, niskie
miano przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA
Często wolny typ acetylacji wątrobowej
Dobre rokowanie
SLE and apoptosis
U chorych na toczeń obserwuje się wysokie stężenie surowicze krążącego DNA w postaci tzw. nukleosomów (odcinki dwuniciowego DNA o długości ok. 162 par zasad azotowych, nawinięte na rdzeń białkowy zawierający m.in. białka histonowe
Ciałka hematoksylinowe, spotykane niekiedy w sąsiedztwie kłębuszków nerkowych u chorych na toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek, stanowią w istocie rodzaj „fragmentów apoptotycznych”.
Zakażenia i narażenie na promieniowanie UV mogą prowadzić do okresowego wzrostu apoptozy i zużycia składowych dopełniacza, zwłaszcza C1q.
Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku apoptozy komórek i ich fragmentów może prowadzić do utrzymywania się podwyższonych stężeń antygenów wewnątrzkomórkowych w surowicy i indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej.
Defekty eliminacji produktów apoptozy w toczniu rumieniowatym układowym
Wpływ surowicy na fagocytozę komórek apoptotycznych. Makrofagi uzyskane od
zdrowych ochotników inkubowano z komórkami Jurkata w obecności 30%, 20%,
10%, 5% i 1% surowicy uzyskanej od osób zdrowych. Równocześnie inne makrofagi
inkubowano z surowicą uzyskaną od 20 chorych na SLE w okresie remisji i
zaostrzenia choroby. Indeks fagocytarny określono jako liczbę komórek Jurkata
sfagocytowanych przez 100 makrofagów. Dane przedstawiają średnie i odchylenia
standardowe, liczba gwiazdek reprezentuje poziom istotności statystycznej.
Miano przeciwciał anty-SAP u 189 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (54 chorych na
klinicznie aktywny toczeń, 135 chorych na toczeń w okresie remisji, 54 zdrowych ochotników w
grupie kontrolnej. Wg Zandman-Goddard, G et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1698-1702
Układ interferonów typu I u ludzi
Induktory interferonów typu I - dwuniciowe RNA, cząstki wirusów, małe kompleksy immunologiczne, bakterie, pierwotniaki, pewne linie komórkowe
Geny kodujące interferony typu I - 13 genów kodujących podtypy IFN-α, 1 gen kodujący IFN-β, 1 gen kodujący IFN-ω i ich produkty
Komórki produkujące interferony typu I - granulocyty obojętnochłonne, tzw. komórki naturalnie produkujące IFN-α(niedojrzałe komórki dendrytyczne, monocyty poddane działaniu cytokin)
Komórki odpowiadające na interferony typu I - limfocyty Th1, komórki dendrytyczne
Stężenie surowicze interferonu-α (IFN-α) jest podwyższone u chorych na toczeń rumieniowaty układowy
Stężenie surowicze IFN-α u chorych na toczeń koreluje z ciężkością choroby, mierzoną liczbą zajętych narządów
Leczenie za pomocą IFN-α może indukować przeciwciała przeciw-jądrowe, przeciwciała skierowane przeciw dwuniciowemu DNA, a czasami pełnoobjawowy toczeń
Komórki zawierające mRNA dla IFN-αsą obecne w zajętych tkankach chorych na toczeń (Rycina)
Układ interferonów typu I a toczeń
Wzmożona apoptoza
(promieniowanie UV, zakażenia i.t.p.),
AutoAg
Upośledzona eliminacja autoantygenów
(niedobór C1q, C4, MBL, zaburzenia funkcji
makrofagów)
AutoAb
INF-αααα
Zakażenie
NIPCs
Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego
IL-12INF-γγγγ
Kom.
Th
Kom. B
APC
Ilościowe zmiany w przekaźnictwie sygnałów przez TCR i BCR
w limfocytach osób zdrowych i chorych na toczeń
Abbreviations: BCR, B-cell receptor; InsP3, 1,4,5-inositol trisphosphate; TCR, T-cell receptor.
Protein Tyrosine
Phosphorylation
InsP3
Ca2+
Early immune-response
gene transcription
Antigen receptor
Protein Tyrosine
Phosphorylation
InsP3
Ca2+
Early immune-response
gene transcription
Lupus T-cell
lacking
TCRζζζζAntigen receptor