UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter
Plasmapräparationen :
Die klinische Effektivität von Plasmapräparationen korreliert mit dem
Aktivitätspotential darin enthaltener Gerinnungsfaktoren u./o. –Inhibitoren:
Darauf haben Herstellungsmodalitäten großen Einfluß
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Herstellungsverfahren zur Virussicherheit beeinflussen die Plasma(Protein)funktionalität
stabiler Blutprodukte:
Virussicherheit Plasma(protein)funktionalität
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Einflußfaktoren für Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
- Antikoagulans (Zitrat): Blut-Verhältnis- Zeitintervall Spende/Plasmaseparation/Plasmafreezing - Leukozytendepletionsfilter (?)- Leukozytendepletion („prestorage“)- Plasmalagerung
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Therapeutische angewandte Plasma Typen:
-Quarantäne FFP (Fresh Frozen Plasma)-SDP (Solvent/ Detergent behandeltes Plasma)
-MBP (Methylenblau/Licht behandeltes Plasma)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
Qualitäts-Richtschnur: F VIII*)
(fachliche Problematik dieser Orientierung ist bekannt!)
*)Akute-Phase-Protein,Spiegel auch bei ausgeprägten Koagulopathien u.U. hoch;
Klin.Problemstellung weit über F VIII hinausgehend
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Zitrat: Blut – Verhältnis
Umgekehrte Proportionalität zwischen Zitrat-Konzentration und Stabilität der F VIII Aktivität:
Vollblutplasma (CPD) ca. 2fache Zitratmengevs. Source Plasma (4%
Na-Zitrat, 1:16 Anti- koagulans
BlutVerhältnis ):
CPD Plasma F VIII Aktivität << Source Plasma (//:F V, F IX)
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Zeitintervall Blutabnahme – Plasmaseparation:
Lagerung > 3 Std. (22° C) F VIII >
Lagerung 24 Std.(1°- 6° C) F VIII 25% >; F V, F IX, VWF : =
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
„Prestorage“ Leukozyten-Depletion:
Zellulose-Azetat-Filter: Komplement-Aktivierung (C3a, C5a<)
Polyester-Filter: keine C´-Aktivierung
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
Ungefiltertes Plasma, Plasma nach Vollblutseparation gefiltert und Plasma nach Vollblut- „Inline“-Filtration im Vergleich:F V, VIII, VWF, TAT keine DifferenzOffenbar von Wichtigkeit: Filter-Ladungen: (+:C3a<)
u.U.: große Differenzen bei diversen Filterprodukten mit großen Verlusten an F V, VIII, IX, XI und XII so-wie Gerinnungsaktivierungen von 0-21% beschrieben* (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
*) Fallzahlen dzt. ohne statistische Aussagekraft
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Plasma-Tief(Schock)frier- & Lagerbedingungen:
Allgemeine Akzeptanz der Wichtigkeit „raschen“ (Schock)frierens (= -30° C Kerntemperatur<45 min) für einen optimalen Erhalt labiler Gerinnungsfaktoren
Lagertemperatur unter –30°C läßt für 24-36 Monate Gerinnungs-/Inhibitoren-Aktivitäten unverändert (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Fachlich sind die Richtlinien über die optimale Friergeschwindigkeit nicht nachhaltig belegt:
Carlebjork et al.:(Fallberichte)
F VIII: I = 0,50 0,82 IU/mg bei absteigender Frier- dauer 10 Std. 45 min.Akerblom et al.:F VIII: Schnelles Frieren: 10% > Langsames Frieren: 20% >F V: kein Einfluß F V: 8% >
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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European Pharmacopoeia:(Plasma humanum ad separationem )
..............., plasma intended for the recovery of proteins that are labile .....is frozen by cooling rapidly at – 30° C or below as soon as possible and at the latest within 24 h of collection.
................,plasma intended solely for the recovery of proteins that are not labile.......is frozen at – 20°C or below as soon as possible and at the latest within 72 h of collection.
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Kein gesicherter Beweis über die ideale Lagerungstemperatur von Plasma(Fallberichte):
-30° C: 24-36 Mon.: keine substanzielle Aktivitätsabnahme-20° C: 36 Mon.: Kein Einfluß F VIII gegensätzlich:-25° C: 12 Mon.: F VIII>> (!) (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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European Pharmacopoeia:(Plasma humanum ad separationem )
Storage:
Store and transport frozen plasma at or below –20°C;
The plasma may still be used for fractionation if the temperature is between –20°C and –15°C for not more than a total of 72 h without exceeding –15°C on more than one occasion ...... as long as the temperature is at all times –5°C or lower.(!?,Lanzer)*)
*) Eutektischer ( totaler Gefrier- ) Punkt von Plasma: - 23°C
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Quarantäne gelagertes Frichplasma (FFP)
HIV/HBV/HCV Risikoverminderung durch Plasmaquarantäne : Faktor 10Gerinnungs-/Inhibierungs Faktoren: in physiologischen Konzentrationen; Einzelspenden
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
Solvent/Detergent behandeltes Plasma (SDP):
- 400 l Plasma-Pools(500-1600 Einzelspender)
Zellen(fragmente) entfernt;
TNBP / Triton X-100 Behandlung; (betrifft nur Lipid-umhüllte Viren)
Öl-Extraktion; hydrophobe Chromatographie Sterilfiltration.
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
Solvent/Detergent behandeltes Plasma (II):
Neutralisierende AK des Pools: Risiko >; z.B.: Parvovirus, HAV (auch Screening möglich)Aktivitäts-Abnahmen von Gerinnungs/Inhibierungs- faktoren: Protein S.; Plasmin-Inhibitor sowie
Antitrypsin (?)Durch Poolingvorgang jedoch bezüglich des Inhaltes gut standardisiert. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Methylenblau Plasma (MBP) Einzelspenden;MB/Lichtbehandlung nach dem Auftauen (oder Filtrieren, wegen notwendiger Zellaufbrüche zunächst tiefgefrorener Plasmaeinheiten zur Inaktivierung intrazellulärer Viren)Nicht umhüllte Viren schwer zugänglichFI, FVIII-Abfälle: 35 bzw. 33% (andere F wenig betroffen)Potentielle Mutagenität von MB Filtrationsschnitt ( neuerlicher Einfluß auf das Gerinnungspotential)
(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:
Klinische Studien zu S/D-Plasma:
Keine Verminderung der klinischen Effektivität in Sonderfällen (TTP, HUS)
Thromboembolische Komplikationen (Protein S>?); Nach Leber-TX: Hyperfibrinolysen möglicherweis auf Basis <Plasmin- Inhibitors
( SDP+Antifibrinolytika-Gabe?)Geringe Nebenwirkungsraten (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :
Klinische Studien zu Methylenblau-Plasma:
Wenige Nachweise bezüglich MB-Toleranz
Kein Untersuchungen hinsichtlich des MB - Mutagenitäts-Risikos
Klinische Vergleiche FFP/MBP fehlen. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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FFP zur Therapie einer DIC:
Gerinnungssystem: funktionelle Kaskade potenter Proenzyme („Faktoren“)
Disseminierte Intravasale Koagulopathie : Systemische Proenzymaktivierung u/o –depletion
Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9
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FFP zur Therapie einer DIC:
DIC: Von einer Grunderkrankung getriggerte, systemische, intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems;
Ablagerung von Fibrin-/Thrombozyten-Gerinnseln in der terminalen Endstrombahn
Multiorganversagen (MOF)
Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S
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Disseminierte Intravasale Koagulopathie
Phase I: Systemische Aktivierung der Gerinnungskaskade Hohe Thrombinaktivität, massive Konversion Fibrinogen- Fibrin; Klinisch: inapparentPhase II: Plättchen- u.Gerinnungsfaktorenverbrauch ( einschl. Antithrombin u. Protein C ); Blutungsneigung Klinisch : (Mikro)thrombosenPhase III: Steigerung von Phase II;Aktivierung der Fibrinolyse Klinisch:Thrombosen,schließl. hämorrhagische DiathesePhase IV: Multiorganversagen
Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9
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Disseminierte Intravasale Koagulopathie
Klinische Diagnose :
Begleitsymptom(e) einer Grunderkrankung mit u.U. sowohl thromboembolischer als auch hämorrhagischer Ausprägung
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Disseminierte Intravasale Koagulopathie
Labordiagnose eines klinischen Ablaufes:
(A). Prokoagulator-System Aktivierung (B). Fibrinolyse – Aktivierung (C). Inhibitoren-Verbrauch (D). Zytokine – Freisetzung (E). Zellaktivierung (F). Resultierende Endorgan-Zerstörung
Aus dem vorgegebenen Krankheitsablauf resultiert keine konsensuell vereinheitlichte Labordiagnose und kein alles umfassender „Zentralparameter“ Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9
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TT:Throbinzeit; TAT: Thrombin-Antithrombin Komplex; PF 1+2: Prothrombinfragment 1+2; FM: Fibrin Monomere; FDP: Fibrinogen Abbau Produkt; PAP: Plasmin a2 plasmin Inhibitor; PAI 1 : Plasminiogen Aktivator Inhibitor Typ 1.
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Disseminierte Intravasale Koagulopathie
Schwerpunkt im Management der DIC:
Nachhaltige Frühbehandlung der DIC - Triggererkrankung(im klinischen Alltag, insbesondere bei Polytraumen oft unmöglich)
Für KEINE Therapie gibt es abgeschlossene kontrollierte klinische Studien
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Disseminierte Intravasale Koagulopathie
In der „DIC -Therapie“ besteht der Stellenwert des FFP rein empirisch und ohne Ergebnisse von klinischen Studien :
Wesentlicher Punkt zur Beachtung :
!! Ausreichende FFP- Dosierung !!
(1ml FFP pro kg KG und % gewünschtem PZ*-Anstieg) (z.B.: 75(kg Körpergewicht) x 20 (% gewünschtem PZ-Anstieg)= 1500 ml = 7 E )
Infusionsgeschwindigkeit : > 30 ml / min.
* oder gewünschtem Faktorenanstieg in %
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Massivtransfusion :
• Ersatz des gesamten Blutvolumens innerhalb 24 Std.
• Ersatz von 50% des BV innerhalb von 3 Std.
• Transfusion von > 20 Einheiten EK´s
• Notwendigkeit von > 4 EK´s innerhalb 4 Std.
• Blutverlust > 150 ml / min.
• Erfordernis von zusätzlicher Thrombozyten- u.Plasmasubstitution
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Massivtransfusion :
Substitution mit Kristalloiden, Kolloiden und plasmadepletierten Erythrozytenkonzentraten führt zu einem
Mangel an Gerinnungsfaktoren als initiale Abnormität der Hämostase:
Koagulopathie vor Thrombozytopenie
Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19
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Massivtransfusion :
FFP Anwendungs-Trigger:
PT* und APTT** : > 1,5 facher Normalwert° Fibrinogen : < 1,0 g / l Kritischer Prothrombin - u. F V- Spiegel: < 20-25 IU/ dl
Dies ist im Allgemeinen erst nach dem Austausch eines Blut – Gesamtvolumens erreicht.
• * Thromboplastinzeit(TPZ),Prothrombinzeit,“Quick-Wert“;•** Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit•° Cave: Schwankungsbereiche der Reagenzien, durch Hypothermie artefiziell niedrige PT/APTT!
Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 1(2002),S19
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Massivtransfusion :
Auswirkungen beim Patienen nach (ca.) > 10 Einheiten EK´s:
•Thrombozytopeniegrenze ( = < 50000/µl ) : ca. 20 EK´s*)•Grenze der 1.5 fachen PT/ APTT : ca 12 plasmadepletierte EK´s
Die Grenze zur Thrombozytopenie-induzierten mikrovaskulären Blutung (MVB) läuft parallel zum 1.5fachen PT/APTT Wert
(durchschnittl.Blutvolumenverlust: 1,14 +/- 0.28 )
Fibrinogen < 1,0 g/l nach einem Blutverlust von 117-169%
Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19*) „ 50er(50sec./50%/50 T)Regel“
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Indikationen zur FFP-Anwendung bei MT:
• PT/APTT – Werte : > 1.5fache des Normalwertes („50%-50sec.-50T“)
•Fibrinogen : < 1.0 g / l•Prothrombin u. Faktor V – Spiegel : < 20-25 IU / dl•Weiterbestand eines großen Blutverlustes (> 100ml/min.) nach
Kristalloid-u/o Kolloidgabe und > 4 EK´s Substitution•Gesamtblutvolumenverlust ohne Labormöglichkeit für PT, APTT,
Fibrinogen•Rasche Entwicklung hämostatischer Abnormitäten bei - Schock - Hypothermie, Azidose, - vorbestehender Lebererkrankung und - großen Wundflächen
Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19
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FFP-Anwendung bei Massivtransfusionen:
Dosierung : 10 – 15 ml / kg KG ( rasch infundiert : = ca. 30 ml / min. )
Cave : Hypothermie ! FFP- Aufwärmung auf 37° C !
Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
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Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Thrombotische Mikroangiopathien (TMA):
Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP)
Hämolytisch Urämisches Syndrom (HUS)
Gekennzeichnet durch mikroangiopathische hämolytische Anämien und Thrombozytopenien nach Plättchenaggregationen und thrombotischem
Verschluß der Mikrozirkulation
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Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
Klinik :
• Mikroangiopathische Hämolyse• akute Thrombozytopenie• neurologische Ausfallserscheinungen• renale Funktionsstörungen• abdominelle Symptome• Fieber
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Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
Krankheitsverlauf:
sporadisch : akute Einzelepisoden
intermittierend : Rückfälle in unregelmäßigen Intervallen
rekurrierend : häufige Rückfälle nach gleich- mäßigen symptomfreien
Intervallen von 3-4 Wochen
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Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
• idiopathisch
• krankheitsassoziiert: - Infektionen - Autoimmunerkrankungen - Malignome - nach allogener Knochenmarkstransplantation - Medikamente
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Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
Differenzialdiagnose :
• Sepsis• Disseminierte intravasale Koagulopathie • bakterielle u/o virale Erkrankungen• Heparin induzierte Thrombozytopenie• Präeklampsie• HELLP - Syndrom
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Hämolytisch Urämisches Syndrom des Erwachsenen :
• Keine klare Abgrenzung zur TTP ( dh.: „TTP - HUS“)• tiefergreifendere renale Insuffizienz als bei TTP• jüngere Erkrankungsalter• geringere neurologische Symptome• weniger ausgeprägte Thrombozytopenie/ Hämolyse
Therapeutische Maßnahme : Plasmaaustausch
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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Hämolytisch Urämisches Syndrom bei Kindern:
Begleiterkrankung einer
• hämorrhagischen Colitis bzw.• Escherichia coli O157:H 7 Infektion (15%)
Nahezu immer vollständige Genesung,Plasmaaustausch kaum indiziert
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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Pathogenese der Thromb.Mikroangiopathien
Angeborener oder erworbener*) Defekt derVon Willebrand Faktor (VWF) spaltenden Protease
(verhindert physiologisch spontane Interaktionen großer VWF-Multimere mit Thrombozyten gegen Aggregatbildungen )
*) z.B.: Autoantikörper
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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Effektivste Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS:
• Therapeutischer Plasmaaustausch (PE)• FFP – Infusionen (PI)
Damit gelang eine Verbesserung der ursprünglichen Mortalitäts-raten von > 90% (!) auf Überlebensraten von 75 –92%* (und der Hinweis auf die wirksame Zufuhr von fehlenden Plasafaktoren)
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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Zusätzliche Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS
• Corticosteroide• Thrombozyten-Aggregations-Hemmer• intravenöse Immunglubulingaben• Immunabsorption mittels Protein A• Vincristin, Cyclosporin A• Splenektomie
sind nicht als wirksam erwiesen, ergänzende Studien notwendig.
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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TTP / HUS – Therapie :
Plasmaaustausch: 40 ml / kg KG / pro Sitzung
Zielpunkt der Frequenzerfordernis :
Thrombozyten > 150000 / µl LDH normal
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
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TTP / HUS – Therapie:
Cryosupernatant – Plasma ( CSP )( = Überstand nach Kryopräzipitat Gewinnung ) enthält normaleVWF – Spaltungsprotease - Aktivitäten *)jedoch keine VWF – Multimere.
Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23
*) Konzentrat in Vorbereitung
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Prokoagulatorische undAntikoagulatorische Faktoren haben niedrigere Plasmaspiegel als sie beim Erwachsenen gefunden werden.
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
•Faktoren II, VII, IX u. X (Prothrombinkomplex) sign. >>>•Antithrombin, Protein C, Protein S : erniedrigt•Faktoren V u. I : niedrig (EW) - „normal“ •Alpha-2-Makroglobulin : erhöht•Faktor VIII: (insbes.nach der Geburt) erhöht
Insgesamt physiologisch ein ausgezeichnetes Gerinnungspotential;Thrombin-Generation durch AT >, Protein C >, Protein S > begünstigt.
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Primäre Hämostase:
Thrombozyten : • schlechte in vitro Aggregation,• relative Restistenz gegenüber Thrombin-
stimulation,• schlechte Expression von Aktivierungsmarkern
Hohe VWF und VWF-Mutimeren Konzentration ;Blutungszeit : kurz Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Schon im Rahmen einer normal ablaufenden Geburt kommt es zur physiologisch gesteigerten,routinemäßigen Gerinnungsaktivierung
• Prothrombin - Fragmente 1+2: <• D – Dimer : < • Faktor VIII : Aktivierung.
Bei gesunden Kindern resultiert daraus kein Problem, bei Kranken: DIC und/ oder Thrombosekomplikationen
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Trotz niedriger Plasmaspiegel an Hämostaseproteinen und verminderter (in vitro) Thrombozyten-Funktion ( beim Erwachsenen
würde daraus eine hohe Blutungswahrscheinlichkeit resultieren ) besitzt das Neugeborene eine gut funktionierende Hämostase.
Diese spezifischen Plasmaspiegel von pro- u. antikoagulatorischen Proteinen sind in dieser Zusammensetzung für ihre ungestörte Funktionalität essentiell.
Cave: Oft schlechte bis desasteröse Ergebnisse nach der Zugabe von spezifischen Gerinnungsfaktoren-Konzentraten.
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Die physiologischen Eigenschaften der neonatalen Hämostase müssen bei einer beabsichtigten Substitutsionstherapie mit Plasmen
(von erwachsenen Spendern) berücksichtigt werden.
Cave: Keine Orientierung an Normalspiegeln Erwachsener
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:
Das Hämostase - System Neugeborener ist für therapeutische Zutaten durch Unkundige ganz besonders ungeeignet !
Außer bei definierten Gerinnungsstörungen haben beim Neugeborenen weder FFP noch Gerinnungsfaktorenkonzentrate
irgend eine Indikation !
Die neonatale Hämostase ist ein Musterbeispiel für eine u.U.lebensbedrohliche Loborkosmetik
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Klinische Situationen in denen FFP - Gaben im pädiatrischen Bereich zur Diskussion stehen können:
• Austauschtransfusionen• Extrakorporale Membranoxygenierung ( ECMO )• Disseminierte intravasale Koagulopathie ( DIC )• Koagulopathie bei Leberversagen• „komplexe unklare Koagulopathie“• Fehlen spezifischer Konzentrate in Notsituationen
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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FFP bei angeborenen Hämostasestörungen:
Faktor V Defekt Faktor XI Defekt ( z.B. bei Ashkenazi Juden )
Zum Einsatzgebiet rekombinanter aktivierter Faktor VII (rVIIa) Konzentrate als FFP-Alternative stehen abschließend-richtungs- weisende Daten noch aus !
Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Virussicherheit von Blutprodukten :
„Alte Viren“:
• > 10 Jahre bekannt, zumeist als nicht hoch pathogen einzustufen• hohe Prävalenz ( = Häufigkeit in einer Population )• häufig Immunsystem-adaptiert*, daraus abgeleitet: Persistenz• umhüllt und nicht-umhüllt
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
* z.B.durch Einbau von Plasmafaktoren in die Virushülle
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Virussicherheit von Blutprodukten :
„Alte (transfusionsrelevante) Viren“:
(A): Umhüllte: Herpes Viren Flaviviren Retroviren Hepatitis B Viren
(B): Nichtumhüllte : Hepatitis A Parvovirus B 19
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
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Herpes Viren* ( Herpesviridae):
• Herpes simplex Virus (HSV)• Varizella zoster Virus (VZV)• Humanes Herpes Virus Typ 6 (HHV-6)*• Humanes Herpes Virus Typ 7 (HHV-7)*• Cytomegalie Virus (CMV)• Epstein Barr Virus (EBV)°• Humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV-8)*°)
umhüllte DNA-Genome,persistieren im Zellkern
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
*Exanthema subitum,*°) Cofaktor für das Kaposi Sarkom, °) onkogenes Potential?
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Flaviviren :
• Hepatits C (HCV) mit 6 Genotypen
• „Hepatitis G“; GBV-C (nicht pathogen)• Tick-borne-Encephalitis Virus (TBEV)
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
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Retroviren ( Retroviridae)
• Humanes T- lymphotropes (od.Leukämie) Virus, Typ I (HTLV I)• Humanes T-lymphotropes Virus, Typ II• Humanes T-lymphotropes Virus, Typ III; HIV HIV 1: Subtypen M(A bis K), N und O HIV 2: Subtypen A bis F
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
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Virussicherheit von Blutprodukten :
„Neue Viren“
• Lassa Fieber Virus (Afrika)• Arena Viren (Südamerika)• Dengue Fieber Virus (Asien,Südamerika)• West Nile Fieber Virus (USA)• Paramyxovirus Gruppe: - Hendra Virus (Australien via Pferd) - Nipah Virus (Malaysien via Schwein) Ferner: Circoviridae: - TT-Virus - SEN-Virus
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
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Prionen :
Jede Säugetierzelle synthetisiert Prionenproteine:
Dieses Alphahelix-konfigurierte PrPc kann sich umstrukturieren , wird ( in einer „ß -sheet“-Formation ) zum PrPsc (von Scarpie) und ist damit einer Proteasespaltung nicht mehr zugänglich :
Akkumulation :
Creutzfeld-Jakob-Erkrankung ( für die Bluttransfusion irrelevant )
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Prionen II :
Aus der Verfütterung des Scarpie-Agens ( via Tiermehl ) an Tiere der menschlichen Nahrungskette resultierte ( offenbar ):
Neue Variante der CJ-Erkrankung (vCJD)
( transfusionsmedizinische Relevanz derzeit nicht sicher auszuschließen)
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Prionen III:
•Prionenproteine induzieren keine Immunantwort ( daher kein Antikörpertest möglich )•PrPsc Anreicherung in Dentritischen Zellen der(z.B.)Tonsillen (Nachweis nur über die Histochemie)
Bisher kein Nachweis einer vCJD-Übertragung über das Blut ( Inkubationszeit jedoch > 10 Jahre)
Konsequenzen: - Leukozytendepletion - Verwurf von britischem Plasma - Spenderabweisung von UK-Besuchern(1980/92)
Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39
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Verfahren zur Virusinaktivierung/-abreicherung
•Inaktivierung durch Hitze:
- Pasteurisation ( 60°C/10 Std.) - Dampf-/Druckbehandlung - Trockenhitze ( 80°C/72 Std.)
•Inaktivierung durch Solvent/Detergent(S/D)Verfahren: (tri-n-Butyl-Phosphat / Triton X 100)
•Mechanische Abreicherung: (Ultra/Nanofiltration, 35/15 nm)
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
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Qualitätserfordernisse für Plasmapräparationen
Fachlich vorgegebene Rahmenbedingungen –u.a.-durch :
• Monographie der Europäischen Pharmacopoeia• Empfehlungen der Europäischen Kommission 98/463/EC• Committee for Proprietary Medical Products(CPMP)Richtlinien• Official Medicines Control Laboratories(OMCL)Europ.Netzwerk• Empfehlungen des Euopäischen Council R(95)15 (Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components)
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FFP-Qualitätserfordernisse:
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SD – Plasma Qualitätserfordernisse :
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Qualitätsvergleich FFP-SD Plasma
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Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:
Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen
2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin
Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Ersatz im „steady state“:
1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorenerhöhung um 1 –1,5 IU/100 ml
Ersatz bei gesteigertem Umsatz (z.B. bei Blutungen):
1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorerenhöhung um 0,5 – 1,0 IU/100 ml
Mindestdosierung: 10 ml FFP/ kg Körpergewicht
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikationseinschränkungen auf :
• Nichtvorhandensein entsprechender Konzentrate• Plasmaaustausch bei den Indikationen TTP / HUS• Faktor V- Defekt• Faktor XI-Defekt • schwere Hämolyse/Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen
Monitorisierungserfordernis: PZ, APTT, Fibrinogen, AT, D-Dimer
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikation akuter Blutverlust und Massivtransfusion*:
• rascher Blutverlust(>100 ml/min.)trotz transfundierten >4EK´s• Verlust >1 BV(entspr.4-12EK´s) und Labor-Nichtverfügbarkeit• PT >18sec.;APTT >45sec.(„50er-Regel“) ;Fibrinogen <1.0 g/l
Dosis:10-15 ml/ kg KG; 30 ml/ min.Cave: Hypothermie ( FFP ad 37°C)
*) zur Therapie mikrovaskulärer Blutungen, weil wegen dem EK-Plamaanteil <20 ml Koagulopathie vor Thrombopenie auftritt.
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikation: Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)(Anwendung akzeptiert, klinische Studien nicht vorliegend )
• Vorrangige Behandlung der Triggererkrankung !• Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min.• Antithrombin-Korrektur mit AT – Konzentraten• Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin• Monitoring von Plt., PT, APTT, I , AT, D-Dimer
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikation: Komplexe Koagulopathie bei Lebererkrankungen(Anwendung akzepiert, prospektiv kontrollierte Studien fehlen)
• Bei manifester Blutung ,bzw. zur d. Verhinderung ( Leberkoma)• Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min.• Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin• Monitoring von Plt., PT, APTT, I , AT, D-Dimer
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikation: TTP und Erwachsenen-HUS(Therapeutischer Plasmaaustausch als wesentlichste Behandlungsform)
Ein Plasmavolumen-( 40 ml / kg KG)Austausch / TagZiel : Thrombozyten > 100000/ µl
Plasmainfusionen nur bei chronischer TTP:10 ml / kg KG alle 2-3 Wochen
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Indikation: Angeborener Faktor V und XI*) Defekt( im Rahmen von Blutungen )
Faktor V Plasma Spiegel < 5U/100 ml ca.20 U/100 ml (HWZ:12-15 Std) 20ml / kg KG im 12 Std.-Intervall Alternative bei schwerer Blutung: Plasma-Austausch
Faktor XI Ziel: 20 U /100 ml (HWZ: 60 Std.) 20 ml / kg KG täglich
*)Konzentrat nicht allgem.verfügbar und mit dem Risiko thromboembolischer Komplikationen belastet
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung
Probleme einer klinischen Umsetzung:
• Quantifizierung des tatsächlichen Blutverlustes• rascher Blutverlust• Komplexizität der Koagulopathie• Logistik ( z.B. 30 min. FFP-Aufwärmezeit )• Labormedizinische(s) Monitoring u. – Zeitverschiebung• Interaktionen ( z.B. HÄS – Fibrinogenbestimmung )
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53
UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ
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Nebenwirkungen einer FFP – Therapie :
• Fieberreaktionen ( < 1%)• milde allergische Reaktionen ( z.B.:Urtikaria) ca. 1%• schwere allergische Reaktionen;Anaphylaxie: 1:100.000• Zitrat – Toxizität ( insbesondere bei Lebererkrankungen )• TRALI ( transfusion-related- lung- injury )• Hypervolämie• Hämolytische Reaktionen ( cave. O-Plasmen !)• t - GvHD bei unbehandelden, unbestrahlten Plasmen• Virusübertragungen• Antikörperbildungen bei AG-Defekten (z.B. IgA –Defekt)
Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53