![Page 1: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/1.jpg)
DISTRIBUCIJA ZDRAVILNIH
UČINKOVIN V ORGANIZMU
doc. dr. Mojca Kerec Kos
prof. dr. Aleš Mrhar
Univerza v Ljubljani
Fakulteta za farmacijo
![Page 2: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/2.jpg)
(L)ADME SISTEM
MESTO DELOVANJA
TARČA
OSTALA TKIVA
prosta ZU prosta ZU
prosta ZU
vezana ZU
vezana ZU
vezana ZU
ABSORPCIJA
METABOLIZEM
ELIMINACIJA
metaboliti
SISTEMSKI
KRVNI
OBTOK (SKO)
Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdaja, 2001.
![Page 3: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/3.jpg)
O
N
OH OH
CH3
H
NOH
CH3
O
OH
1
2
3 4 5 6
7
8
910
11
12 13
14
15
16
17
morfin
Transport do tarče
Vezava na tarčo Struktura molekule
![Page 4: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/4.jpg)
Transport morfina do tarče
![Page 5: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/5.jpg)
Vezava morfina na tarčo
a) agonistično delovanje na µ-receptorjih v CŽS, stimulacija µ1 inducira
dihanje, stimulacija µ2 pa inhibira dihalni center (analgezija, depresija
dihanja)
b) agonistično delovanje na κ- in δ-receptorjih v CŽS (navzea, bruhanje,
mioza), izzvenijo zaradi tolerance
c) agonistično delovanje na µ-receptorje v GIT (zaprtje), ne izzvenijo
d) dve učinkoviti molekuli: morfin in morfinijev-6-glukuronid
1) morfinijev-6-glukuronid je 2-4 krat močnejši agonist kot morfin
2) morfinijev-6-glukuronid ima večjo afiniteto do µ1 kot do µ2 receptorjev
![Page 6: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/6.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Hitrost in obseg distribucije odvisna od:
dostave ZU s krvjo (konvekcija)
prehoda ZU iz krvi v tkiva (difuzija)
afinitete učinkovina – tkivo
Distribucija učinkovin:
homogena
nehomogena
![Page 7: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/7.jpg)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Krvne kapilare:
večja prepustnost kot druge celične membrane
dober prehod lipofilnih učinkovin
![Page 8: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/8.jpg)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Krvne kapilare:
različna prepustnost
kontinuirane kapilare fenestrirane kapilare
![Page 9: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/9.jpg)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Krvne kapilare:
različna prepustnost
sinusoidne kapilare
![Page 10: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/10.jpg)
Pasivna difuzija
v smeri koncentracijskega gradienta
spontan, od temperature odvisen proces
Fickov zakon:
D…difuzijski koeficient
A…površina membrane
h…debelina membrane
cp…konc. ZU v plazmi
ct…konc. ZU v tkivu
h
)c(cAD
dt
dm tp
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
![Page 11: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/11.jpg)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Hidrostatski tlak
omogoča prehod tekočine iz kapilar v tkivo
nasprotuje mu osmotski tlak
![Page 12: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/12.jpg)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Hidrostatski tlak:
večji na arterijski kot na venski strani kapilar
omogoča npr. glomerulno filtracijo v ledvicah
![Page 13: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/13.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Perfuzijsko omejena:
pretok krvi je omejujoč faktor
dobra difuzija ZU preko membrane (lipofilne ZU)
Difuzijsko omejena:
pretok krvi ni omejujoč faktor
slaba difuzija ZU preko membrane (hidrofilne ZU)
pomembno vlogo imajo lastnosti učinkovine
(molekulska masa, naboj, lipofilnost)
![Page 14: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/14.jpg)
Pretoki krvi skozi posamezne organe:
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 15: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/15.jpg)
hitrejša distribucija ZU v dobro prekrvavljene organe
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 16: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/16.jpg)
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
čas vzpostavitve distribucijskega ravnotežja odvisen od:
– prekrvavljenosti tkiva
– volumna posameznega tkiva
– afinitete ZU za tkivo
Q
RV
dt
2ln
2/1
R ... distribucijsko razmerje v ravnotežju
Q ... pretok krvi skozi organ
V ... volumen organa
![Page 17: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/17.jpg)
slaba difuzija ZU preko membrane omejuje distribucijo
vnetje poveča permeabilnost membran
kapilare v nekaterih organih (jetra, ledvice) so bolj
prepustne
pomembno vlogo imajo lastnosti učinkovine:
molekulska masa
velikost molekule
naboj
lipofilnost
DIFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 18: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/18.jpg)
DIFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 19: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/19.jpg)
DIFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 20: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/20.jpg)
DIFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 21: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/21.jpg)
DIFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA
![Page 22: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/22.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
Hitrost in obseg distribucije v tkiva odvisna od:
lastnosti ZU:
– afiniteta za določeno tkivo
– sposobnost difuzije
regionalnega pretoka krvi
tkivnega volumna
večinoma reverzibilen proces
konc. v tkivu lahko kot v plazmi
(zaradi intenzivne vezave oz. aktivnega transporta)
![Page 23: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/23.jpg)
Maščevje:
– stabilne zaloge lipofilnih učinkovin ( krvni pretok)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
% o
dm
erk
a
čas
plazma
možgani, jetra,
ledvici, srce
maščevje
mišice, koža
![Page 24: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/24.jpg)
Kosti
– bisfosfonati
– tetraciklini
– težke kovine
Krvno - možganska bariera
– kontinuirane kapilare
– glia celice
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
![Page 25: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/25.jpg)
Placenta
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
![Page 26: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/26.jpg)
Vpliv učinkovine na plod odvisen od :
obdobja nosečnosti
odmerka zdravila
trajanje terapije
Možne so morfološke ali funkcionalne okvare plodovih
organov, celo smrt ploda.
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
![Page 27: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/27.jpg)
VPLIV ZDRAVIL NA PLOD
Skupina X (zdravilo kontraindicirano v nosečnosti):
enalapril
(zlasti v 2. in 3. trimesečju)
varfarin
(1. trimesečje: teratogen, 3. trimesečje: krvavitve pri plodu in
ob porodu)
statini oz. zaviralci HMG-CoA reduktaze
nikotin – žvečilne tablete
![Page 28: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/28.jpg)
Materino mleko
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
![Page 29: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/29.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Dt … celokupna količina ZU v telesu
Cp … celokupna konc. ZU v plazmi p
td
c
DV
(navidezni) volumen distribucije
merilo za obseg distribucije
![Page 30: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/30.jpg)
TELESNE TEKOČINE
3L
27L
3L
2L
3L
12L
Kri (5L)
Zunajcelična
tekočina (15L)
![Page 31: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/31.jpg)
TELESNE TEKOČINE
Pravilo tretjin
2/3 vode (46.7 L)
Človek (70 kg)
1/3 suha snov (23.3 kg)
2/3 intracelularno (31.1 L) 1/3 ekstracelularno (15.6 L)
2/3 intersticiji (10.4 L) 1/3 kri (5.2 L)
![Page 32: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/32.jpg)
TELESNE TEKOČINE
3L
![Page 33: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/33.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Vd = 0,26 (idealna TM + 0,4 (dejanska TM – idealna TM))
![Page 34: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/34.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Dt … celokupna količina ZU v telesu
Cp … celokupna konc. ZU v plazmi p
td
c
DV
Vd
(L)
Dt
(mg)
Cp
(mg/L)
3 100 33,3
15 100 6,7
42 100 2,4
![Page 35: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/35.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Dt … celokupna količina ZU v telesu (mg)
Cp … celokupna konc. ZU v plazmi (mg/L) p
td
c
DV
UČINKOVINA Dt (mg) Cp (mg/L) Vd (L)
A 100 10
B 100 2,5
C 100 1
D 100 0,2
![Page 36: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/36.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Dt … celokupna količina ZU v telesu (mg)
Cp … celokupna konc. ZU v plazmi (mg/L) p
td
c
DV
UČINKOVINA Dt (mg) Cp (mg/L) Vd (L)
A 100 10 10
B 100 2,5 40
C 100 1 100
D 100 0,2 500
![Page 37: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/37.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
100 mL vode
100 mg ZU
Celice – 5mL
(vezava ZU)
0.5 mg/mL
10 mg/mL
Navidezni volumen distribucije
ZU v celicah: 50 mg
ZU v vodi: 50 mg
Volumen vodnega prostora
100 mg
0.5 mg/mL = 200 mL
Volumen celic
50 mg = 5 mL 10 mg/mL
![Page 38: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/38.jpg)
Izračun Vd po aplikaciji i.v. injekcije
cp0
t
ln c
p
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
0
p
td
c
DV
![Page 39: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/39.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
![Page 40: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/40.jpg)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
Vd celokupna konc. ZU v plazmi
– majhna distribucija ZU v tkiva
– velika vezava ZU na plazemske proteine
prosta ZU
MESTO DELOVANJA OSTALA TKIVA
prosta ZU prosta ZU vezana ZU
vezana ZU
vezana ZU
ABSORPCIJA
METABOLIZEM
ELIMINACIJA
metaboliti
SISTEMSKI
KRVNI
OBTOK prosta ZU
![Page 41: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/41.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
![Page 42: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/42.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Normalna konc. plazemskih proteinov: 65-80 g/L
albumini
1-kisli glikoproteini
lipoproteini
imunoglobulini (IgG)
fibrinogen
(eritrociti)
![Page 43: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/43.jpg)
Albumini:
35-50 g/L
tudi v intersticijski tekočini
vzdrževanje osmotskega tlaka plazme
transport endogenih in eksogenih snovi
vezava predvsem kislih učinkovin (salicilati, penicilini,…)
1-Kisli glikoproteini:
0.4-1 g/L
vezava predvsem bazičnih učinkovin
(propranolol, imipramin, lidokain)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
![Page 44: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/44.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Imunoglobulini:
transport endogenih snovi (kortikosteroidi)
Lipoproteini:
VLDL, LDL, HDL
spremenljive plazemske konc.
transport plazemskih lipidov
predvsem vezava ZU, ko se albumini zasitijo
Eritrociti:
vezava endogenih in eksogenih snovi
hematokrit vpliva na vezavo
![Page 45: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/45.jpg)
Parametri vezave:
Afinitetna konstanta (Ka)
Število vezavnih mest (n)
Število razredov vezave
Odstotek vezave ()
Stopnja vezave ()
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
P + D P-D
![Page 46: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/46.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Metode:
Ravnotežna dializa
Ultrafiltracija
Ultracentrifugiranje
Gelska filtracija
P + D P-D
![Page 47: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/47.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
/[D]
- Ka
n
Scatchardov diagram:
n· Ka
aa KKn
D
![Page 48: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/48.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Scatchardov diagram:
/[D]
n2
n1· Ka1
n1
n2· Ka2
dva razreda vezave
![Page 49: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/49.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Na interakcijo ZU-protein vplivajo:
1. Učinkovina:
(fizikalno – kemijske lastnosti, koncentracija)
2. Protein:
(fizikalno – kemijske lastnosti, koncentracija)
3. Afiniteta med učinkovino in proteinom
4. Interakcije med učinkovinami
(kompeticija, alosterični efekt)
5. Patofiziološko stanje bolnika
![Page 50: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/50.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
= n
![Page 51: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/51.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
delež vezane učinkovine je odvisen od konc. ZU in
plazemskih proteinov
za večino ZU je v območju
terapevtskih konc. vezava na
plazemske proteine linearna
![Page 52: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/52.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
![Page 53: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/53.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Na koncentracijo plazemskih proteinov vplivajo:
vnos proteinov (malabsorpcija)
sinteza proteinov (jetrna obolenja)
razgradnja proteinov (hipertiroidizem)
distribucija proteinov (hujše opekline)
eliminacija proteinov (ledvična obolenja)
dehidracija
![Page 54: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/54.jpg)
PRIMER:
Triciklični antidepresiv IMIPRAMIN
Poskusi na podganah:
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
IMIPRAMIN norm. 1- KGP 8.6x 1- KGP
konc. v serumu (ng/mL) 320 860
konc. v možganih (ng/mL) 7308 3863
![Page 55: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/55.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
PRIMER:
Zaviralec adrenergičnih receptorjev beta PROPRANOLOL
![Page 56: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/56.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Spojine C izpodrine učinkovini A in B iz vezavnih mest na
plazemskih proteinih:
učinkovina
odstotek vezave
normalno v prisotnosti spojine
C
A 95% 90%
B 10% 5%
učinkovina A: 100% več proste učinkovine
učinkovina B: 5,6% več proste učinkovine
![Page 57: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/57.jpg)
vezava na plazemske proteine:
konc. proste ZU v plazmi
prehod ZU v ledvici, jetra
(prehodno eliminacija)
konc. proste ZU v plazmi
večja občutljivost ZU, ki so visoko vezane na plazemske
proteine (>95%) in imajo nizek terapevtski indeks
ZU doseže mesto
delovanja ( farmakološki
ali toksični učinek)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
![Page 58: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/58.jpg)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
Terapevtski indeks 50
50
ED
TD
![Page 59: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/59.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na Vd
![Page 60: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/60.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na Vd
Parameter Učinkovina A Učinkovina B
Vdejanski 20 L 20 L
Dt 100 mg 100 mg
vezava v plazmi 50% 50%
vezava v tkivih 5% 90%
Vd ? ?
ut
up
tpdf
fVVV
![Page 61: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/61.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na Vd
Parameter Učinkovina A Učinkovina B
Vdejanski 20 L 20 L
Dt 100 mg 100 mg
vezava v plazmi 50% 50%
vezava v tkivih 5% 90%
Vd 12 L 88 L
![Page 62: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/62.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na cf
![Page 63: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/63.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na cp
![Page 64: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/64.jpg)
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na Vd
![Page 65: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/65.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
DOKSORUBICIN Cistostatični antibiotik iz skupine antraciklinov
Indikacije: Rakava obolenja: mehur, dojka, vrat in glava, jetra, pljuča,
jajčniki, pankreas, prostata, želodec, testisi, ščitnica,
uterus, nekatere leukemije, limfomi, mezoteliomi, multipli
mielomi, neroblastomi, sarkomi!
Režim odmerjanja: Odmerek, odmerni interval, način dajanja (farmacevtska
oblika), dolžina zdravljenja (dnevi, tedni, ciklusi)?
![Page 66: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/66.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
DOKSORUBICIN povzroča kardiomiopatije
![Page 67: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/67.jpg)
DOKSORUBICIN
izkazuje linearno farmakokinetiko
volumen distribucije > 25 L/kg
doseže največje koncentracije v pljučih, jetrih, vranici, ledvicah,
srcu, tankem črevesu in kostnem mozgu, skozi krvno-možgansko
pregrado ne prehaja.
razvejan metabolizem: metaboliti aktivni in kardiotoksični
terminalna biološka razpolovna doba 30 ur
pri zmanjšanem delovanju jeter se izloča počasneje
izloča se z žolčem in fecesem
s podaljšanjem časa infuzije (pri čemer se Cmax zniža) se
1. kardiotoksičnost zmanjša, poveča pa se supresija kostnega mozga
2. se poveča tudi Vd, kar pomeni večje kopičenje v tumorju; v
nekaterih primerih pa ravno krajši čas infuzije (pri čemer se Cmax
poviša) zagotavlja daljša obdobja remisije
![Page 68: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/68.jpg)
Farmakokinetika DOKSORUBICINA
pri različnih načinih aplikacije: enkratna in večkratna iv injekcija
enkratna in večkratna iv 24-urna infuzija
![Page 69: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/69.jpg)
DOKSORUBICIN
povzroča kardiomiopatije
vgradnja v liposome spremenjena distribucija
ciljana dostava (drug targeting)
– ohranjena učinkovitost
– manj neželenih učinkov
– daljša biološka razpolovna doba
![Page 70: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/70.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Ciljana dostava učinkovin:
DOKSORUBICIN
vgradnja v liposome spremenjena distribucija
– ohranjena učinkovitost
– manj neželenih učinkov
– daljša biološka razpolovna doba
![Page 71: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/71.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Ciljana dostava učinkovin:
AMFOTERICIN B mnogo neželenih učinkov
(nefrotoksičnost, hipokaliemija, hipomagneziemija, vpliv na funkcijo jeter, anemija, trombocitopenija, anafilaktične reakcije)
![Page 72: UČINKOVIN V ORGANIZMU - ffa.uni-lj.si · nehomogena . PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022041222/5e0b8bc745a2d42411104ce1/html5/thumbnails/72.jpg)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Ciljana dostava učinkovin:
AMFOTERICIN B
vgradnja v liposome spremenjena
distribucija – bistveno manjša nefrotoksičnost
– boljše razmerje med učinkovitostjo in toksičnostjo