INMUNIDAD Y VACUNAS CONTRA COVID-19
Dr. Xavier Sáez-Llorens
Profesor de Pediatría, Jefe de Infectología, Director de Investigación Clínica
Hospital del Niño Dr. José Renán EsquivelInvestigador Distinguido (Senacyt; Cevaxin)
Ciudad de Panamá, Rep. de Panamá[email protected] @xsaezll
Conflictos de interés
◦ Estudios financiados (grants): Takeda, Janssen, GSK, Sanofi, NIH, FIDEC, Fundación Bill & Melinda Gates
◦ Consultorías (advisory boards): Takeda, FIDEC
◦ Panel independiente de monitoreo de datos (IDMC): Janssen
SARS-CoV-2◦ Coronaviridae, Orthocoronaviridae
◦ Betacoronavirus
◦ ARN virus, hebra única (30kb), 15 genes (>25 proteinas)
◦ 4 cepas tradicionales: 229E (1966), OC43 (1967), NL63 (2003), HKU1 (2005)
◦ SRAS-CoV-1 (2002-2003): 8,000 casos, 29 países, 774 muertes (letalidad 10%)
◦ MERS-CoV (2012-2015): 2,500 casos, 27 países, 858 muertes (letalidad 34%)
◦ SARS-CoV-2: (2019-?): >12 millones casos, global, >500 mil muertes (letalidad?)
América: >6.5 millones casos, toda la región, >250 mil muertes
INMUNIDAD NATURAL CONTRA SARS-CoV-2
INMUNIDAD ENTRENADA CONTRA SARS-CoV-2
INMUNIDAD ADQUIRIDA CONTRA SARS-CoV-2◦ Coronavirus del resfriado común
◦ SARS-CoV-1 y MERS
◦ Reinfecciones de COVID-19
◦ Desafío de SARS-CoV-2 en macacos
◦ Plasma convaleciente (?)
◦ Anticuerpos monoclonales (?)
◦ Inmunidad humoral y celular post-COVID
◦ Resultados preliminares de vacunas
COVID en modelos animaleshttps://www.nature.com/articles/s41577-020-0389-z; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.13.20130252v1.full.pdf; Nature Med June 2020; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1; BioRxiv 2020 (doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226); Nature Commun 2020 | https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf
160 vacunas en desarrollo vs SARS-CoV-2 (julio 10, 2020)
Amanat and Krammer, SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007
FASES CLÍNICAS
I. 20-100 adultos voluntarios saludables: se evalúa seguridad e inmunogenicidad a varias dosis; típicamente 1-2 años, para COVID: 3 meses
II. 100-300 sujetos saludables o enfermos: se evalúa seguridad, dosis óptima, duración de inmunidad, esquema de vacunación; típicamente 2-3 años, para COVID: 8 meses
III. 300->3000 sujetos enfermos: se evalúa seguridad (adversidades tardías) y eficacia, duración de inmunidad; típicamente 2-5 años, para COVID: simultánea con fase 2
Operation Warp Speed, CEPI
21 Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas
https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
Fases 2-3 Fase 1
Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen la glicoproteína de espícula
o Debate: glicoproteína completa o solo la fracción (RBD: receptor-binding domain) de unión al receptor ACE2. Usada sola (proteina natural o recombinante) o incorporada a plataforma mARN/ADN o vector viral
o Ejemplos: hepatitis B, zoster
o No infecciosas
o Riesgo teórico de ADE (mayor con prot. completa)
o Eficacia depende de elevado niveles de anticuerpos neutralizantes e inducción de Th-1 (prefusión?)
o Probable necesidad de adyuvantes
o Producción consistente y rápida
o Clover, Vaxine
Du L, et al. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 226–236Quinian B, et al. BioRxiv 2020
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen cepas vivas atenuadas o inactivadas
◦ Rápido desarrollo, amplia experiencia
◦ Ejemplos: IPV, influenza, hepatitis A (inactivadas); OPV, MMR, varicela (vivas atenuadas)
◦ Elevada inmunogenicidad humoral y celular
◦ Cepas vivas: Reversión de virus atenuado? No recomendada en infantes, embarazadas, ancianos e inmunosuprimidos
◦ Cepas inactivadas: Seguras en personas con deficiencia inmunológica; se puden formular con varios adyuvantes; riesgo de imbalance a respuesta Th-2
◦ Sinovac, Sinopharm
Callaway E. Nature, 28 abril 2020Gao Q, et al. BioRxiv 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.17.046375
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen ácidos nucleicos (mARN-ADN)
o Dan instrucciones genéticas para codificar antígenos relevantes del virus (glicoproteínas de espícula) que induzcan respuestas inmunes específicas; son vacunas no infecciosas
o Seguras y fáciles de producir, pero requieren facilitadores para acceder a células (electroporación, cubiertas lipídicas)
o Inducen inmunidad humoral y celular (modelos animales, SARS, MERS)
o No hay todavía ninguna vacuna licenciada
o BioNTech 162 (academia alemana/Pfizer): 4 candidatas de mARN (2 glicoproteina entera, 2 fracción de unión a receptor), combinadas con nanopartículas lipídicas
o Moderna/NIH tiene 2 candidatas mARN-1273 (50 y 250 mcg): fase I, preliminar no publicado: buena tolerancia e inmunogenicidad
o Innovio, Genexine: candidatas basadas en tecnología ADN
o Curevac, Walvax (mARN)
o Sanofi/GSK: ADN o mARN en plataforma de expresión de baculovirus (similar a influenza recombinante) + diferentes adyuvantes
Lurie N, et al. New England J Med 2020Shang, et al. NPJ Vaccines 5 (18), 2020
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen vectores virales
o Uso de virus de sarampión, adenovirus, estomatitis vesicular, genéticamente modificados por inserción de antígenos específicos del coronavirus
o Experiencia previa con varias vacunas (ébola, RSV)
o Riesgo de inmunidad contra el vector?
o Riesgo en inmunosuprimidos?
o No adyuvantes; probable necesidad de refuerzos
o ChAd0x1 (Oxford-Astra Zeneca): glicoproteina de espícula en adenovirus de chimpancé; protección demostrada en macacos
o Ad5COVID (Beijing-CanSino Bio): adenovirus humano; fase I clínica: buena tolerancia e inmunogenicidad
o Johnson & Johnson, Merck
Thanh Le, et al. Nature Rev Drig Disc 2020; www.ovg.ox.ac.uk/news/oxford-covid-19-vaccine; Lancet, mayo 22, 2020
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen partículas cuasi-virales
o Partículas cuasi-virales (VLP): caparazones virales vacíos que simulan estructura del coronavirus, pero no contienen su genoma
o Tecnología de nanopartículas (proteínas específicas, conformación de pre-fusión)
o Elevada inmunogenicidad
o Difícil producción
o Ejemplo: vacunas de VPH, RSV (Novavax)
Thanh Le, et al. Nature Rev Drug Disc 2020Amanat F, Krammer F. Immunity 52:583, 2020
Riesgo de inmunopotenciaciónen infecciones por coronavirus
◦ Anticuerpos no neutralizantes (en elevadas diluciones) dirigidos contra las glicoproteínas de espícula del SARS-CoV-1 podría causar efecto ADE, fenómeno similar en coronavirus felino, RSV, dengue y otros flavivirus
◦ VAERD (complejos inmunes, RSV)
◦ Th2 > Th1 (RSV, sarampión)
Wang SF, et al. Biochem Biophys Res Commun 2014; 451:208Chun-Sheng Y, et al. Journal of Virus Eradication 2016; 2 supplement 1, abstract P84 Graham BS. Science 08 May 2020
Vacunas contra SARS-CoV-2Estudio Solidaridad de OMS
◦ Prevención de infección vs modificación de severidad (20-40% asintomáticos)
◦ Inmunogenicidad transitoria o duradera
◦ Necesidad y tipos de adyuvantes
◦ Número de dosis/refuerzos, interferencia con otras vacunas
◦ Grupos de edad y riesgo a vacunar (diferencias en eficacia?)
◦ Marcadores de protección: inmunidad humoral + celular
◦ Seguridad a corto y largo plazo (efectos indeseables, ADE? VAERD?)
◦ Mutaciones del SARS-CoV-2 (proteína de espícula)
Vacunas contra COVID-19Retos y Peligros