Vakalarla Deferasirox Doz Yönetemi
Doç. Dr. Şule Ünal Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hematoloji
Olgu 1
• 14 yaş, kız, BTM• Splenektomili• 5 yıldır deferasirox alıyor (23 mg/kg/gün); uyumlu• Serum ferritin 2800 ng/ml
• Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka
• Pre‐tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl
• EF: %72
BTM’li hastalarda serum ferritin LIC göstermede güvenilir bir metod mudur?
HASTALARIN ANCAK %57’sinde LIC DEĞİŞİMLERİ; SERUM FERRİTİN DEĞİŞİMLERİ İLE KORELEDİR
Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81‐85.
AKUT FAZ REAKTANI SERİ ÖLÇÜMLER
1. Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-5.2. Chapman RW, et al. J Clin Pathol. 1982;35:487-91.
3. Worwood M. Br J Haematol. 1980;46:409-16.4. Origa R. Haematologica. 2007;92:583-8.
5. Porter JB, Huehns ER. Acta Haematologica. 1987;78:198-205.6. Fischer R, et al. Br J Haematol. 2003;121:938-48.
7. Ai Leen Ang, et al. Blood. 2010;116:[abstract 4246].
Serum ferritin ve LIC ilişkisi farklı şelatörlerarasında da değişiklik gösterir.
Olivieri NF ve al. New Engl J Med 1995;332:918–922
Liver Iron Concentration (LIC)
Total vücut demiri ile korele
Angelucci et al, NEJM, 2000Sijens et al, WJG, 2010
LIC ölçmede altın standard / Referans metod karaciğer biyopsisiAtomik abzorpsiyon spektroskopi
90340
18
510120
LIC (µmol/g ka)
Deugnier Y et al. Am J Surg Pathol, 1997Chan YL et al, Clin Radiol, 2001
Karaciğerde demir dağılımı homojen değil
Siroz olsun - olmasın
Karaciğer biyopsisi invazif
En deneyimli merkezlerde bile komplikasyon riski %0.5
Takip problemleri
2 biyopsi, 1 biyopsiden daha invazif
AA, FAA, MDS gruplarında kanama riski !!!
Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRG)
Non‐invazif
T2/T2*/R2/R2* ölçmek için MRG METODLARI
SIGNAL INTENSITY RATIOS (SIR)
– T2 / T2*
RELAKSOMETRİ METODLARI• T2 / T2*
• R2/R2*
R2=1/T2R2*=1/T2*
20 çalışma, 819 hasta
Herediter hemokromatozis, Hemoglobinopatiler, MDS
T2 ve T2* LIC <7 mg Fe/g ka (karaciğerde demir birikimi yok) çok güvenilir.
Hepatik R2
St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855‐861.
R2 ve karaciğer iğne biyopsisi ile ölçülen LIC (ka) arasındaki ilişki
St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855‐861.
Biyopsi LIC (mg/g ka)
MRG
R
2
Wood et al, Blood, 2005;106:1460‐65
DÜZ ÇİZGİKalibrasyon eğrisiSt Pierre et al çalışması
o LIC biyopsi ile ölçülen
… LIC R2 MRG ile ölçülen
Tutarlı sonuçlar
Inter‐rater güvenilirlik
HEPATIK T2/T2*/R2/R2*
HepatikDemir Yükü
LIC mg/g ka
T2*(ms)
Yok < 2 >7
Hafif 2‐5 5‐7
Orta 5‐10 3‐5
Ağır > 10 <3
İyi tanımlanmış eşik değerler
n=40B‐TM
Karaciğer MRG• R2 ve R2* LIC belirlemede valide metodlarkullanılırsa son derece güvenilir.
Wood JC, Hematol Oncol Clin N Am; 28: 747‐764
Validate
Kardiak Demir Monitorizasyonu
Kardiak demir tayininde
T2* metodlar altın standard
Westwood M, et al. J Magn Reson Imaging. 2003;18:33‐39.
Eko zamanı arttıkça Daha az demir birikimi
T2* ve kardiak fonksiyon ilişkisi
Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171‐2179.
*
Kardiak demir yükü– kalp yetmezliği‐aritmi
T2* < 10 ms: RR 159 (p < 0.001)T2* < 6 ms: RR 268 (p < 0.001)
Kalp yetmezliği
Kalp yetmezliği geliştiren
hasta
oran
ı
0.1
0.3
0.2
0
0.4
0.5
0.6< 6 ms
6–8 ms
8–10 ms
> 10 ms
Aritmi
0.15
0.10
0.05
0
0.20
0.25
0.30
< 10 ms
10–20 ms> 20 ms
T2* < 20 ms RR 4.6 (p < 0.001)T2* < 6 ms: RR 8.65 (p < 0.001)
Aritm
i geliştiren
hasta oranı
Kirk P, et al. Circulation. 2009;120:1961‐8.
Takip süresi
600 120 180 240 300 360
Takip süresi
600 120 180 240 300 360
Kardiak T2*
Kardiak demir yükü
MyokardialT2* (ms)
Yok > 20 Hafif 10‐20 Orta 6‐10Ağır < 6
İyi tanımlanmış eşik değerler
Noetzli et al. Blood 2008;112:2973‐2978
• Kesitsel bir çalışmada
• 5/9 hastada kardiak demir yüksekken LIC < 7 mg Fe/g kuru ağ.
• Kardiak açıdan güvenli bir LIC değeri yok.
Noetzli et al. Blood 2008;112:2973‐2978
Bu çalışma kalp ve karaciğerde demir birikiminin ayrı ayrı değerlendirilmesi
gerektiğine işaret ediyor.
*
Kardiak T2* ve EF ölçümleri şelasyon tipi ve dozuna karar vermede önemlidir
MRG tedaviye karar vermede yol gösterici
• Monoterapi
• KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE BULUNDURULMALI!
Pennell D et al. Circulation. 2013
Kardiak T2* 10‐20 ms ve EF normal
Kardiak EF Düşük
• DFO, 50 mg/kg/gün, 24/7, iv>>sk VE
• Deferipron, 75 >> 100 mg/kg/gün, tid
• Takipte 6‐12 ay içinde EF ve MRG tekrarında klinik düzelme varsa doz ve ilaç değişikliği yapılabilir.
Pennell D et al. Circulation. 2013
DFO ARA VERMEKSİZİN!!
•EKG ve hemodinamik monitorizasyon ile!•Agresif inotropik tedaviden kaçın!*•Preload korumak için minimal diuretik.•Aritmilerin tedavisi (Amiadoron ilk tercih)•Hgb 10‐12 olmalı (sık az transfüzyonlar)
Kardiak T2*< 6 ms ve EF normal
• DFO 50 mg/kg/gün sc VE DFP 75‐100 mg/kg/gün • LIC ‘e göre DFO tedavi gün sayısı belirlenir:
– LIC > 7 mg Fe/g ka, 5–7 gün/hafta– 3 < LIC < 7 mg Fe/g ka, 3–5 gün/hafta– LIC < 3 mg Fe/g ka, 0–3 gün/hafta
• Takipte 6‐12 ay sonra yeniden değerlendirPennell D et al. Circulation. 2013
TIF GUIDELINE, 2014
• Daha yüksek dozlarda deferasirox (35‐40 mg/kg/gün) • DFP + DFO kombine tedavi• Diğer kombinasyonlar ?
Kardiak T2* 6‐10 ms ve EF normal
Pennell D et al. Circulation. 2013
Epic Çalışması
< 20 mg/kg/gün (n = 193)≥ 20–< 30 mg/kg/gün (n = 614)≥ 30 mg/kg/gün (n = 130)Tüm hastalar (n = 937)
Serum ferritin dü
zeyind
e ba
şlangıca kıyasla
med
yan de
ğişim
(μg/L)
Süre (ay)
‐1000
‐800
‐600
‐400
‐200
0
200
Başlangıç 3 6 9 12
29.0
20.621.217.8
33.5
23.6
24.0
17.5
36.5
26.2
26.2
17.6
39.0
28.318.628.1
MD Cappellini et al. Haematologica 2009; doi:10.3324/haematol.2009.014696
Tüm hastalarda 44%
EPIC Kardiak alt grubu n=71Hafif‐orta kardiak demir birikimi
%68’inde normalleşme
%50’sinde normalleşme
T2*5‐10 ms 36.8±6.6 mg/kg/dozT2* 10‐20 ms 31.9±10.8 mg/kg/doz
≥30 mg/kg/gün Exjade, Düzenli Olarak Transfüzyon Alan Pediyatrik Hastalarda Demir Yükünü Azaltmaktadır
Ayçiçek A, et al. Pediatr Int 2014(56):530–533.
• 21–24 mg/kg/gün Deferasirox sabit demir dengesini sağlamak için yeterli görülmemiştir
• “SF azalması doz bağımlıdır ve sıklıkla >30 mg/kg/gün dozlar gerekmektedir”1,2
http://www.drugs.com/monograph/deferasirox.html
• Children ≥2 years of age:
Initially, 20 mg/kg daily, rounded to the nearest whole‐tablet dosage strength.1‐ 3
Negatif şelasyon dozu: 30 mg/kg/günMaks. Doz: 40 mg/kg/gün
Novartis. Exjade(deferasirox) tablets for oral suspension prescribinginformation. East Hanover, NJ; 2010 Jan.Stumpf JL. Deferasirox. Am J Health‐Syst Pharm. 2007Shashaty G, et al. Oncology. 2006.
• Randomize• β‐Talasemi major, Diamond‐Blackfan, düşük/orta risk MDS veya sideroblastik
anemili 10 yaş üzeri hastalar
• Yaş ortalama 19.8 yıl• Kardiak T2* 6‐20, EF Normal• Deferasirox ortalama dozu 36,2 mg/kg/gün
(n=98)vs
Desferoksamin ortalama dozu 41,5 mg/kg/gün, 5‐7/hafta (n=99)
SFLIC Kardiak demirAdvers olay
DFX BENZER “non‐inferior”
• EPIC: Kardiak alt grubu: Kardiak şelasyon için deferasirox dozu 30–40 mg/kg/gün olmalı
• Circulation Guideline: Kardiak şelayon için deferasirox dozu 35‐40 mg/kg/gün önerilmekte
• TIF Guideline: Kardiak şelayon için deferasiroxdozu 40 mg/kg/gün’e kadar yüksek dozlarönerilmekte
Pennell DJ, et al. Haematologica. 2012;97:842‐8.
Olgu 1
• 14 yaş, kız, BTM• Splenektomili• 5 yıldır deferasirox alıyor (23mg/kg/gün); uyumlu• Serum ferritin 2800 ng/ml
• Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka
• Pre‐tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl
• EF: %72
Kardiak T2* 10‐20 ms ve EF normal
• Monoterapi• KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE
BULUNDURULMALI!
DFX 35 mg/kg/gun
2800
3262
2540
1854
1362 1250
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
0 3. ay 6.ay 9. ay 12. ay 15. ay
SERUM FERRITIN (ng/mL)Sütun1Sütun2
12
14,5
15,8
9,1
7,36,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 12. AY 18.AY
CARDIAC T2*LICSütun1
75 >>100 30>>40
BTM (n=10)Ortanca yaş 21 yıl (3‐34)Ferritin >1500 ng/ml ya da orta/ağır kardiak/hepatik demir yükü nedeniyleEn az 6 aydır 40 mg/kg/gün (38‐41)AYNI DOZUN 2’YE BÖLÜNMESİOrtanca 7 ay izlem (4‐17 ay)ANKET
Gumruk et al, ASH abstract, 2014
• Deferasirox + deferipron kombinasyonu şu anda ilacın kullanım endikasyon şekillerinden biri değildir.
• Deferasirox günlük dozunun ikiye bölünerek kullanılması ilacın şu anda önerilen kullanım şekli değildir.
Olgu 2
• 8 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 8• Serum ferritin 700 ng/ml
Olgu 3
• 11 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 14• Serum ferritin 854 ng/ml; MRG’de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka
“Non‐transfusion dependentThalassemias” (NTDT)
• β talasemi intermedia• Hafif‐orta Hb Eβ• HbH hastalığı
Hiç transfüzyon almayan ya da minimaltransfüzyon alan talasemiler
MakrofajEnterosit
KAN
FERROPORTİN
MakrofajEnterosit
KAN
FERROPORTİN
HEPSİDİN
Makrofaj
Fe
Enterosit
KAN
xFERROPORTİN
HEPSİDİN
xFe
x x
Hepsidin‐eritropoetik aktivite
GDF15Eritroblast
maturasyonu sırasında salınır
1. Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13:1096-1101.2. Tanno T, et al. Blood. 2009;114:181-6.
TWGF‐1
GDF‐15 düzeyleri: TI > TM > SCD
N = 18
N = 18
N = 24
*
*
*
Sayani F, et al. Blood. 2008;112
0.0
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
GDF‐15, p
g/mL
TI OHAKontrol TM0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
GDF‐15, p
g/mL
Plazma hepsidin, nmol/L0 10 20 30 40
TI r = ‐0.28TMOHA
TI VE TM’de yüksek GDF‐15 düzeyleri düşük hepsidin ile korele
MakrofajEnterosit
Kan Hepatosit
FERROPORTİN
TI’daGDF‐15 YÜKSEKHepsidin düşük
TI’da daha düşük hepsidin─ Daha fazla intestinal demir
abzorbsiyonu─ Demirin makrofajlardan
daha fazla salınımı
TI TM
Olivieri NF. N Engl J Med. 1999;341:99‐109.Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583‐8.
Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512‐23.
Periportal hepatositler Makrofajlar
Serum ferritini talasemi intermedialıhastalarda LIC için sensitif ya da spesifik
değil
Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584‐1585.
Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583‐588.
TI, Talasemi intermedia; TM, Talasemi major.
*
•Serum ferritini makrofajlardaki demiri yansıtır, oysaki talasemi intermediadabirikim daha çok hepatoselüler.•Aynı LIC değerine sahip, TM ve TI hastalarında serum ferritin değeri TI’da daha düşük.
Talasemi intermediada kardiak demir birikimi beklendik bulgu değil
Am J Hematol. 2010;85:288‐90.
HCC riski TI >TM (HCV olmasa da)
–Demir yükü genelde TI’da gözardı ediliyor.– TI’da şelasyon hiç başlanmıyor ya da geç başlanıyor.
–Demir birikimi TI’da hepatoselüler > makrofaj
1. Borgna‐Pignatti C, et al. Br J Haematol. 2004;124:114‐7.2. Fragatou S, et al. Hemoglobin. 2010;34:221‐6.
.
• TI’da transfüzyon ileEMH EndokrinopatiPHTTrombozKolelitiazisBacak ülserleri 584 TI hastası
5 merkezOrtalama yaş 25.4±13.8 yıl (2‐76)
Y: EvetN: Hayır
Hidroksiüre
Transfüzyon
Şelasyon
Ortalamakomplikasyon
sayısı
Taher et al, Blood 2010
• THALASSA• 1 yıllık• Faz 2• Prospektif randomize çift kör plasebo kontrollü• NTDT
148
≥10 yaş R2 MRG LIC ≥ 5 mg Fe/g ka ve SF > 300 ng/mlALT < x5ULNKreatinin <ULNİdrar prt/krt < 1Aktif HBV HCV olmayanOnam veren hastalar
«
LIC
LIC >7 olan ya da bazale göre LIC’de <%15 düşüş olan hastalarda doz 2 katına çıkıldı (%47.3 ve %45.5)
SF
• Tüm grupta ilaç ilişkili advers olay %24.1• DFX grubunda 4 hastada ilaç ilişkili ciddi adversolay
Karın ağrısı, ateş, KCFT yüksekliği (n=1)Selülit (n=1)Kaşıntı (n=1)Döküntü (n=1)
Advers olayÖlüm yokSekiz hastada (6 DFX, 2 plasebo) AO ilişkili çalışmadan ayrılma
148 133 130
LIC
Taher et al, 2014
SF PPV LIC <5 iken NPV LIC≥ 5 iken cut‐off şelasyon başlama şelasyon başlamama
riski (%) riski (%)
Başlama ≥ 5
SF PPV LIC <7 iken NPV LIC ≥ 7 iken cut‐off şelasyonu artırma şelasyonu artırmama
riski (%) riski (%)
Doz artırma; LIC ≥ 7
SF PPV LIC <3 iken NPV LIC ≥ 3 iken cut‐off şelasyon devam şelasyon kesme
riski (%) riski (%)
Kesme; LIC <3 ***
Ancak MRG varsa…
NTDT≥ 10 yaş **
LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay
LIC ≥ 5(SF ≥ 800)
Evet Hayır
DFX 10 mg/kg/gün
LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)
LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15
azalma varsa
DFX 20 mg/kg/gün
LIC ≤ 3(SF ≤ 300) DFX STOP
Olgu 2
• 8 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 8• Serum ferritin 700 ng/ml• Şelasyon başlayalım mı?
NTDT≥ 10 yaş **
LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay
LIC ≥ 5(SF ≥ 800)
Evet Hayır
DFX 10 mg/kg/gün
LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)
LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15
azalma varsa
DFX 20 mg/kg/gün
LIC ≤ 3(SF ≤ 300) DFX STOP
Olgu 3
• 11 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 14• Serum ferritin 854 ng/ml; MRG’de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka
NTDT≥ 10 yaş **
LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay
LIC ≥ 5(SF ≥ 800)
Evet Hayır
DFX 10 mg/kg/gün
LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)
LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15
azalma varsa
DFX 20 mg/kg/gün
LIC ≤ 3(SF ≤ 300) DFX STOP
DFX 10 mg/kg/gün
854
458
280
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
0 3.ay 6. ay
serum ferritin (ng/ml)Sütun1Sütun2STOP
Teşekkürler…