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VI WIAH Curitiba, Junho de 2012
Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo
Porto Alegre, Brasil
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Disclosure
N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a
Baye r Hea l t hca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )
J a nssen ( s p e a k e r )
Merz Pha r maceut i ca l ( c o n s u l t o r )
MSD ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r )
Ve r tex Pha r maceu t i ca l s ( c o n s u l t o r )
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Que efeitos adversos ocorrem com os inibidores de protease?
Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011
Sprint-2 (Boceprevir) Advance (Telaprevir)
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Estudo CUPIC* – IPs em cirróticos na vida real
Hézode et al, EASL 2012
N=651 (analisados 455) Semanas Avaliação da RVS
Análise interina
* Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosisc
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Estudo CUPIC* – IPs em cirróticos na vida real
Pacientes, n (%) Telaprevir (n=169) Boceprevir (n=138)
Efeitos adversos sérios 48,6% 38,4%
Descompensação da cirrose 4,4% 4,4%
Morte 2% 1%
Anemia Grau 2 (8.0 – <10.0 g/dL) Grau 3/4 (<8.0 g/dL) Uso de EPO Transfusão
19,6% 10,1% 56,8% 15,2%
22,6% 10,1% 66%
10,7%
Neutropenia Grau 3 -4 (<1000/mm3)
12% 10%
Uso de filgrastima 3% 5%
Trombocitopenia Grau 3-4 (<50,000)
22%
7%
Uso de trombopoietina 1% 1%
Hézode et al, EASL 2012
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Valores médios de hemoglobina durante o uso de boceprevir
Tratamento Acompanhamento
Período Basal
4 12 16 20 24 30 36 42 48 4 12 24
7
9
11
13
15
17
Val
ore
s M
éd
ios
de
He
mo
glo
bin
a (g
/dL)
PR (N=547)
Boceprevir/PR (N=1548)
Semana de Tratamento Semana de Acompanhamento
Poordad et al, NEJM 2011
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Valores médios de hemoglobina durante o uso de telaprevir
Jacobson et al, NEJM 2011
0
Me
dia
na
da
he
mo
glo
bin
a (g
/dL)
Semanas
0
11
12
13
14
15
4 8 12 16 20 24
Telaprevir
T12PR (n=363)
T8PR (n=364)
PR (n=361)
Telaprevir
PEG/RBV
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Porque os inibidores de protease provocam anemia?
Vertex – FDA Advisory Committee 2011
PEG Efeito supressor da
medula óssea
Anemia
RBV Anemia hemolítica dose-dependente
BOC/TVR Mecanismo específico
desconhecido
Estudos em fisiopatologia? TVR: relação com PK –
AUC TVR, [ ] PEG e [ ] RBV Sem 4; Algum efeito supressor MO? Não parece gerar hemólise
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Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia
Brass et al , EASL 2011
Apenas pacientes dos braços com BOC DR RBV= “dose reduction” RBV
BOC
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Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia
Poordad et al , AASLD 2011
TVR
Pacientes com anemia Pacientes sem anemia
RV
S
Dados agrupados dos estudos ADVANCE e ILLUMINATE
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, et al. EASL 2012. Abstract 1419.
Hb 10 g/dL durante tratamento com BOC
(n = 687)
Estratificados por raça e por anemia ≤ Semana 16 vs > Semana 16
Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia
Poordad et al , EASL 2012
Pacientes G1, naïve, lead-in + BOC RGT (24-44 semanas) Hb no baseline: 12-15 (M); 13-15 (H)
Se Hb ≤ 8,5 g/dL, reduzir a dose de RBV, uso de EPO ou transfusão permitidos Se Hb ≤ 7,5 g/dL – tratamento suspenso
RBV redução da dose (200 a 400 mg/dia)
Eritropoietina 40.000 UI/semana
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Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia
Poordad et al , EASL 2012
• RVS foi similar nos diferentes grupos
• A despeito de sexo e raça,
• Sem influência do peso
• Sem relação com IL28B
• Sem influência da fibrose
• Primeiro passo deve ser a redução de RBV
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Que dizem os consensos em relação ao controle da anemia?
Aghemo et al ,Dig Liver Dis 2012
Consenso Estratégia
preferencial Estratégia alternativa
EUA RBV dose reduzida -
Itália RBV dose reduzida (RNA neg)
EPO (RNA +) Transfusão
Espanha RBV dose reduzida EPO
Transfusão
França RBV dose reduzida (RNA neg)
EPO (RNA +)
Transfusão
Suécia Pré-tratamento com EPO
2 semanas antes em pacientes de alto risco
Tranfusão
Reino Unido RBV dose reduzida EPO
Transfusão
Alemanha RBV dose reduzida Transfusão
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Algoritmo de tratamento da anemia com inibidores de protease
Sarrazin ,EASL 2012
Hb < 10 durante o tratamento ou declínio > 3g/dL na Semana 4
Checar ferritina; se baixa, Fe VO
Reduzir RBV em 200 mg
Hb > 8,5 g/dL
Manter RBV dose reduzida
EPO 40.000 UI
< 8,5: 60.000
8,5-12: 40.000
> 12: Susp EPO
Hb < 8,5 g/dL
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Mensagens para guardar
• Tratamento com IP aumenta risco de anemia
• Queda de Hb > 1g/dL abaixo que PEG+RBV
• BOC e TVR - anemia em 40-50% dos casos
• Em cirróticos anemia é ainda mais frequente
• Redução de RBV é a 1ª linha de tratamento
• EPO e transfusão de sangue podem ser úteis
• Modo de tratamento não influencia na RVS