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Departamento de MicrobiologiaDisciplina de Virologia Básica
Fabrício Souza CamposMestrando do PPG em Microbiologia Agrícola e do Ambiente
Adaptado Prof. Dr. Paulo Roehe
VÍRUS QUE AFETAM O TRATO RESPIRATÓRIO
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Vírus que afetam o trato respiratório
• Influenza (Parte 1)
• Parainfluenza
• Coronavírus
• Vírus Respiratório Sincicial
• Rinovírus
• Adenovírus
(Parte 2)
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• Família: Orthomyxoviridae
• Causam a gripe verdadeira:
– Enfermidade respiratória mais importante das doenças epidêmicas
• Sinonímia:
– “myxo” = muco
– “ortho” = correto
– “Influenza” = “influência”
Influenzavírus - Classificação
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• Três tipos de Influenzavírus:
– Tipo A ou Flu A: mais importante, grandes pandemias
– Tipo B ou Flu B: menor freqüência de epidemias, infecta somente humanos
– Tipo C ou Flu C: doenças respiratórias leves, infecta somente humanos
Influenzavírus - Tipos
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• Pleomórficos
• Simetria do
nucleocapsídeo:
– Helicoidal
• Envelopados
(Courtesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)
Influenzavírus - Características
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Formas de contágio
AEROSSÓIS
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• RNA fs negativa– Segmentado
◦ A e B: 8 segmentos◦ C: 7 segmentos
• Segmentos não idênticos, codificam genes diferentes
• Ocorrência de rearranjos genéticos
Influenzavírus - Características
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• Carregam a RNA polimerase viral:
– Transcreve RNA fita (-) em (+)
• RNA não infeccioso
• 2 proteínas importantes no envelope: H e N:
– H (hemaglutinina): aglutina hemácias
– N (neuraminidase): cliva o ácido neuramínico(presente no muco)
– Mudanças na antigenicidade em H e N: epidemias
Influenzavírus - Características
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• Somente o tipo A causa pandemias
• Quando capaz de transmitir-se de humano para humano
• Tipos B e C:
• Não apresentam hospedeiro intermediário
• Tipo C: ocorrência de surtos isolados
Influenzavírus
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Epidemiologia e transmissão
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Influenza A: Evolução das pandemias• 1847 --- (H3N8)
• 1890 --- (H2N2).......Pandemia
• 1902 --- (H3N2).......Pandemia
• 1918 --- (H1N1).......A mais grave pandemia (Gripe Espanhola)
• 1933 --- (H1N1).......Primeiras amostras isoladas
• 1947 --- (H1N1).......Variação detectada
• 1957 --- (H2N2).......Gripe Asiática
• 1968 --- (H3N2).......Gripe “Hong Kong”
• 1976 --- (H1N1).......Gripe suína (não epidêmica)
• 1977 --- (H1N1) + (H3N2)......Gripe “Russa”
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Gripe espanhola
• 1918 – 1919: Fim da I Guerra Mundial
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• Influenza:
– Frequentemente complicada
com Pneumonia
– Prevalente na América
– Se estiver resfriado e com
tosse, não entre no teatro
– Vá para casa e fique na cama
até melhorar
Combate a gripe 1918-1919
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• Com desinfetantes
Combate a gripe 1918-1919
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Combate a gripe 1918-1919 • Máscaras contra a gripe que
deixavam o nariz exposto
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Versos sobre influenza de crianças pulando corda
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Sintomas da gripe verdadeira
• Febre (41oC), calafrios, tremores; descarga nasal, espirros, tosse, rouquidão...
• Dor de cabeça, dor de garganta, dores musculares, mal-estar, fraqueza, cansaço...
• Duração: 1 a 4 dias
• Quadros + graves da doença: tipo A
– Mortalidade: em crianças (<10 anos)
– E idosos (>60 anos)
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Influenza - complicações
• Pneumonias
• Aumento de risco de infarto e AVCs pós-infecção
• Otite média, exacerbação de asma
• Síndrome de Reye (esteatose, encefalopatia aguda)
• Amostras asiáticas (aviárias) presentemente:
– Pneumonia fatal
– Falha múltipla de órgãos
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Glicoproteínas de superfície:
Hemaglutinina: H1, H2, H3
Neuraminidase: N1, N2
INFLUENZA - O vírion
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• Glicoproteínas no envelope viral:– Em humanos:
◦ 3 Hemaglutininas: H1, H2, H3
◦ 2 Neuraminidases: N1, N2
– Em aves:
◦ Pelo menos 16 hemaglutininas!!!
◦ Pelo menos 9 neuraminidases!!!
INFLUENZA - Glicoproteínas
N
H
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• Glicoproteína (H) ⇒ imunodominante
– H: estimula resposta imune protetora, mas não frente a todas Hs!!!
• Por isto a cada ano a vacina é re-avaliada
• Estão mais sujeitas à mutações por estarem no envelope
– Mais expostas ao sistema imune
INFLUENZA - Glicoproteínas
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INFLUENZA - HA
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• A Hemaglutinina (H): liga-se a receptores de ácido siálico na célula
– Em humanos: ácido siálico-galactose: ligações α-2,6
– Em aves: ligações α-2,3
– Suínos tem receptores para ambos vírus humanos e de aves!
INFLUENZA – Receptores
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• H1, H2 e H3 de amostras humanas contém uma única arginina no sítio de clivagem
• Realizada por somente alguns tipos de células (P. ex. células do trato respiratório)
• Amostras H5N1 e H7 contém um segmento de resíduos básicos adjacentes ao sítio de clivagem
• Clivagem destas H é mais eficiente e com potencial para ocorrer em diferentes tipos de células
INFLUENZA – Virulência
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• 1: PB2: Polimerase: ligada ao capsídeo
• 2: PB1: Polimerase: alongamento do RNA
• 3: PA: Transcriptase: vRNA → mRNA
• 4: HA: Hemaglutinina: ligação ao receptor celular
• 5: NP: Nucleoproteína: liga-se ao RNA; parte do
complexo da polimerase; transporte nuclear /
citoplasmático do RNA viral
INFLUENZA – Genes, produtos e funções
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• 6: NA (Neuraminidase): liberação dos novos vírions – mais abundante glicoproteína do envelope
• 7: M1: Matriz: mais abundante componente do vírion
M2: Proteína integral de membrana - canal de íons
• 8: NS1: Não-estrutural: transporte de RNA celular, “splicing”, tradução; ação anti-interferon
NS2: Não estrutural: função desconhecida
INFLUENZA – Genes, produtos e funções
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• FLU: GENOMA: fita simples RNA (-), segmentado
INFLUENZA - Genoma
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• A proteína M2: atividade de canal de íons em pH baixo afeta os passos cruciais no desnudamento do vírus no endossoma
• Promove o influxo de H+ para o interior do vírion; isso rompe interações proteína M1-RNP
• RNP liberado no citoplasma, transportado ao núcleo vai ao núcleo e inicia a transcrição genoma
INFLUENZA – Replicação Viral
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• Síntese de proteínas depende de “Caps”“roubados” da célula, que funcionam como “primers”para o início da tradução
• Tradução no citoplasma, montagem, empacotamento e brotamento perto de membranas para dar origem ao novo envelope
• Enquanto isso, o RNA viral é copiado em uma fita complementar completa (cRNA) para servir de molde para novos RNAs virais, no núcleo
INFLUENZA – Replicação Viral
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INFLUENZA – Replicação Viral
Adsorção via H
Entra na célulasvia vesículas
DesnudamentoRNA pol viral transcreve os8 segmentos em mRNAs
Tradução em proteínasno citoplasma
Brotamento
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• Dois tipos: Variações antigênicas menores:
INFLUENZA – Variantes
São fruto de mutações pontuais nos segmentos de RNA
Levam a mudanças nos AA que compõe as glicoproteínas de superfície
Surgimento de novas variantes do vírus (p.ex. em humanos)
Escape da imunidade
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• Variações antigênicas maiores:
INFLUENZA – Variantes
Completa substituição de segmentos do genoma
A maioria da população não tem imunidade para os novos vírus
Disseminação da doença
PANDEMIAS
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Variações antigênicas
• “Drift”: mutações pontuais; deleções, inserções ou substituições de nucleotídeos
• “Shift”: recombinações de segmentos gênicos
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Variações antigênicas observadas
• INFLUENZA “A”
• H7N7 / H3N8: cavalos
• H1N1 / H3N2: aves / suínos
• H7N7 / H4N5: mamíferos marinhos
• H10N4: “mink” (marta)
• H1N1/ H2N2/ H3N2/ H5N1(1997)/ H9N2 (1999)/H3N8?: humanos
• H5N2/ H7N1/ H5N1 e demais: aves
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Epidemiologia
• A maioria das pessoas já possuem Ac contra as amostras circulantes (H1 N1 e H3 N2)
• Epidemias relacionadas com diferentes tipos de H e/ou N que surjam em amostras emergentes
– Pequenas variações: a cada ano
– Grandes variações: 10 a 15 anos
• Pandemias: quando a antigenicidade do vírus muda de forma que a imunidade pré-existente não é mais protetora
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• Em aves, ocasionalmente afeta humanos
• Não é, até o momento, capaz de disseminar-se entre humanos
• Fruto de variações antigênicas menores
• Menos de 150 pessoas infectadas
• Mortalidade: 30% em 1997 até 70% em 2004
• Medo de que venha a disseminar-se entre humanos e ser a causa da próxima PANDEMIA
A presente zoonose – H5N1
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• Sacrifício de aves potencialmente contaminadas
• Mais de 300 milhões de aves abatidas em todo o mundo
A presente zoonose – H5N1
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• Receptores celulares em humanos: ácido siálico-galactose através de ligações α2,6
• Receptores celulares de aves: ligações α2,3
• A amostra H5 ainda retém sua especificidade α2,3
• Amostras humanas normalmente infectam células não-ciliadas do epitélio pulmonar com receptores α2,6
A presente zoonose – H5N1
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• Mas a amostra aviária H5N1, em humanos, infecta células ciliadas, que tem receptores α2,3 => infecção não ótima para a replicação
• Logo, provavelmente por isso:
– Requer altos níveis de vírus para infecção ave=>humano!
– Faz a disseminação entre humanos ineficiente!
A presente zoonose – H5N1
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• Mutações no sítio de ligação aos receptores em
H5 com modificação de aminoácidos
• Capazes de alterar a especificidade da ligação
de α2,3 para α2,6
• Sugere que infecções futuras com H5 tem
potencial para selecionar mutantes e facilitar a
transmissão entre humanos!!!
A presente zoonose – H5N1
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• Grupo-específicos: RNP
– Ribonucleoproteína (RNP) distingue A, B e C
– Ac anti-RNP permitem a diferenciação do vírus no paciente
• Tipo-específicos: H e N
– Ac anti-H: são neutralizantes
– Ac anti-N: não neutralizantes
Antígenos
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Diagnóstico Laboratorial
• Detecção de antígeno em suabes ou aspirados nasofaríngeos e de garganta
– Rápido: por imunofluorescência
– Isolamento viral (ovos, Vero, MDCK)
• Indireto: por sorologia retrospectiva: HI e ELISA
• HA (Hemaglutinação)
• RT - PCR
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• Inoculação em ovos embrionados
Isolamento viral
Albumina
CascaCasca
Gema
Inoculação na membrana corioalantóica
Membrana da cascaSaco aéreo
Inoculação amniótica
Inoculação na gema
Inoculação alantóica
Cavidade alantóica
Cavidade amniótica
Membrana corioalantóica
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Hemaglutinação (HA)
vírus Sem vírus
Hemaglutinação (HA)
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Hemaglutinação (HA)
Presença do vírus
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Imunofluorescência
AcM para Flu A, B e C
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Inibição da Hemaglutinação (HI)
• Aquecer para inativar complemento no soro– 56°C por 30minutos
• Adsorver as hemácias, depois removê-las
• Diluir (1/20, 1/40 etc)
• Adicionar vírus
• Incubar 1h
• Adicionar hemácias
• Incubar 1h
Presença de anticorpos
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Diluiçõesdo soro
1/20
1/40
1/80
1/160
1/320
1/640
1/1280Controlenegativo
1 sem8 sem
ControleVírusHA
Inibição da Hemaglutinação (HI)
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ELISA
Soro a ser testado Enzima: cor
Anticorpo detector
(anti-IgG ou anti-IgMhumana)
Antígenos virais
Ac nosoro
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• Vacinas inativadas (de subunidades) contra influenza A e B
• Preparadas em ovos
• Purificadas: contém somente H
• Trivalente, contendo H de duas amostras do tipo A: H3N2 e H1N1 e uma do tipo B
Prevenção
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Prevenção
• Anualmente revisadas para incluir amostras circulantes no mundo
• Deve ser aplicada em pessoas debilitadas e mais velhos ( > 60 anos)
• Amantadine pode ser usada para alérgicos à vacina ou antes dela fornecer proteção
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Tratamento
• Amantadine e Rimantadine: inibem a atividade de canal de íons da proteína M2
– Dão origem a mutantes resistentes
– Efeitos neurológicos colaterais
• Amostras H5N1 naturalmente resistentes a estas drogas em função de mutações em M2
• Inibidores de neuraminidase são altamente eficazes e com menos efeitos colaterais
– Menor tendência a resistência
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Tratamento – Inibidores de N
• Neuraminidase é um tetrâmero, cada monômero contém um sítio de ligação de ácido siálico com AAs em sua volta invariáveis em Flu A e B
• Zanamivir (Relenza): um grupo guanidinil se liga mais forte ao sítio da N que ao ác. siálico
– Administração via intranasal
• Oseltamivir (Tamiflu): composto com uma cadeia lateral lipofílica
– Administração via oral
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Sedimentação do aprendizado
1- Quem causa a gripe verdadeira?
2- Quantos tipos de Influenzavírus existem? Qual é o responsável por pandemias?
3- Quais as glicoproteínas mais importantes? Qual a relação das mesmas com a patogenicidade das diferentes amostras?
4- Cite uma outra característica importante do vírus?
5- Qual o principal reservatório? Por que?
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Fim da 1 a parte!
Grato pela atenção!!!
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GENOMAS VIRAISClassificação de Baltimore (1975)
Vírus de DNA fd (±)
Pode ser usadodiretamente
Síntese da outra fita
Transcrição fita (-)
mRNA(sentido +)
Vírus RNA fs (+) Vírus RNA fs (-)
Transcrição
Vírus de DNA fs
Intermediáriode DNA fd
RetrovírusRNA fs (+)
Transcriçãoreversa
Vírus de RNA fd (±)
Transcrição fita (-)
Fonte: Madigan, 2004.