Download - VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU
Přednášková prezentace
bude k dispozici na:
http://www.img.cas.cz/mi/prednasky/
tamtéž jsou i další relevantní přednášky V.H.
Doporučená literatura:
V.Hořejší, J.Bartůňková:
Základy imunologie, 3. vyd.,
Triton Praha, 2005
VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU
= ITAM = XXYXXLXXXXXXXXYXXI/L = Immunoreceptor-Tyrosine based Activation Motif
TCR
T-cell
CD16
NK-cell
Mast-cell
B-cell
BCR FcR FcRI
abTCR
abTCR
T LYMFOCYTY: DŮLEŽITÉ FUNKČNÍ SUBPOPULACE
Th17
DENDRITICKÉ BUŇKY MUSÍ BÝT PRE-STIMULOVÁNY
SIGNÁLY NEBEZPEČÍ
ABY BYLY SCHOPNY AKTIVOVAT T LYMFOCYTY
SIGNÁLY NEBEZPEČÍ:
- EXOGENNÍ (PAMPs)
- ENDOGENNÍ (např. STRESOVÉ PROTEINY UVOLNĚNÉ Z NEKROTICKÝCH BUNĚK)
!!!Nová subpopulace – Th17!!!
Th1 x Th2 ZÁKLADNÍ REGULAČNÍ
MECHANISMUS (IL-4 vs. IFN-)
TCR SIGNALIZACE
Leo A., Schraven B.Curr Opin Immunol 2001 Jun;13(3):307-16
JAK JE INICIOVÁNA TCR SIGNALIZACE?
AGREGACE?
KOMFORMAČNÍ ZMĚNA?
ASOCIACE S „RAFTY“?
Fig 2 | Arrangement of the T-cell antigen receptor (TCR•CD3) complexes on the cell surface before stimulation.
The multivalent TCR•CD3s might be present in a different lipid context (dark grey). The cell surface also contains large areas that are devoid of any TCR•CD3.
1 1
2
3
4
M H C M H C
Z A P -7 0
G P I-d o m a in T C R co m p lex
L ck
C D 48C D 55
C D 59
G L P
F ynL AT
T C RC D 4/8
C D 3 C D 3
()2
5
MIKRODOMÉNY V IMUNORECEPTOROVÉ SIGNALIZACI
KORECEPTORY
(AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)
IMUNOLOGICKÁ SYNAPSE
KORECEPTORY
(AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)
„NEKONVENČNÍ“ T LYMFOCYTY
EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ,
NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ
SPÍŠE
“NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER
EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ, NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ SPÍŠE
“NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER
NK-T
IEL-(C D8 )
CD4+
CD8+ ( )
V 9V 2
V 1 (IEL)
T-lymfocyty
NK-T BUŇKY TCR - ROZEZNÁVAJÍ KOMPLEXY CD1d S (GLYKO)LIPIDY
NK-RECEPTORY – ROZEZNÁVAJÍ MHC I A MHC I–LIKE (MICA, MICB)
NĚKTERÉ LIGANDY CD1
ŘADA DALŠÍCH T BUNĚK MÁ NK-RECEPTORY
(NĚKTERÉ Tc, VĚTŠINA )
Funkce V9V2-T lymfocytů (také NK-like…)
Stimulace jednoduchými organickými látkami
Obrana proti některým patogenům
- mykobakterie, HIV
Jenoduché látky stimulující V9V2 - T lymfocyty
isopentenyl pyrophosphate
ethyl phosphate
dim ethylam ine
trim ethylam ine
ethanolam ine
histam ine
m ethylamine
phosphoetanolam ine
n -butylam ine
putrescine
ethylam ine
n -propylam ine
n -butylam ine
iso-propylam ine
iso -butylam ine
iso-am ylam ine
sec-butylam ine
Funkce epiteliálních T lymfocytů
VELKÝ PROBLÉM:
JAK UDRŽOVAT SELF-TOLERANCI A ZABRÁNIT
AUTOIMMUNITĚ?
JEDNODUCHÉ ŘEŠENÍ: ELIMINOVAT AUTOREAKTIVNÍ T LYMFOCYTY BĚHEM VÝVOJE V THYMU (NEGATIVNÍ SELEKCE)
ALE – VE ZRALÉM IMUNITNÍM SYSTÉMU JE SPOUSTA POTENCIÁLNĚ AUTOREAKTIVNÍCH T LYMFOCYTŮ! TY MUSÍ BÝT NĚJAK AKTIVNĚ POTLAČOVÁNY!
REGULAČNÍ (= SUPRESOROVÉ) T LYMFOCYTY
(Treg, Ts, Th3, Tr1…)
IMUNOLOGICKÝ HIT (S KOMPLIKOVANOU A „NESLAVNOU“ DŘÍVĚJŠÍ HISTORIÍ…)
NĚKOLIK TYPŮ Ts (Tr):
CD4+(CD25+, CTLA-4+)natural Treg, induced Tr1 (IL-10), induced Th3 (TGF)
CD8+ (HLA-E restricted??)CD4-,CD8-
NK-TT subpopulace
VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU – TAKÉ Treg!!!
REGULAČNÍ T LYMFOCYTY VZNIKAJÍ V:
- THYMU (POTLAČUJÍ AUTOIMUNITU) - PERIFERNÍCH TKÁNÍCH (TLUMÍ PŘÍLIŠ INTENZIVNÍ IMUNITNÍ REAKCE)
*******************************- JEV TZV. „INFEKČNÍ TOLERANCE“
Mechanisms of action of Tregs
Mechanisms of action of Tregs
DŮLEŽITÝ MECHANISMUS:
SUPRESE DEPRIVACÍ TRYPTOFANU (VYHLADOVĚNÍ)
indolamin 2,3 dioxygenasa (IDO)
HLAVNÍ VÝZNAM IL-2 IN VIVO:
PODPORA VZNIKU Treg
(souhlasí s fenotypem IL-2 KO)
KRITICKÁ ROLE DENDRITICKÝCH BUNĚK:
NEZRALÉ DENDRITICKÉ BUŇKY
PODPORUJÍ VÝVOJ REGULAČNÍCH T BUNĚK (Tr )
“Infekční tolerance”
+ anti-CD4
kožní štěp
1
2
3 4 5
CD4 T-buňky+
P. Hošek - Vesmír
Mechanismus infekční tolerance ?
p HT
p HT
p HT
HT 3
HT 3
HT 3
HT 3
dendritická buňka
jádro
P. Hošek - Vesmír
PRAKTICKÉ DŮSLEDKY A APLIKACE?
DOUFEJME, ŽE:
- LEPŠÍ VAKCÍNY (SLABÉ A NÁDOROVÉ ANTIGENY?)
- IMUNOSUPRESE (AUTOIMUNITNÍ CHOROBY, TRANSPLANTACE)