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Personalisierte Tumortherapie
(incl. Tumormarker und Liquid Biopsy)
W. Schmiegel / A. Baraniskin
05.2016
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Key concept
Therapieoptimierung durch individuell angepasste Therapie
Biomarker helfen bei der Auswahl der Therapie
Mutationsanalyse aus dem Blut ist möglich
Präzise nicht‐invasive Therapieüberwachung
Effektivere Tumortherapie
weniger Nebenwirkungen
Kostenersparnis
Personalisierte Tumortherapie
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RKI, Bericht „Krebs in Deutschland“, 10. Ausgabe, 2015
KrebserkrankungenEpidemiologie: Inzidenz
JETZT In 20 Jahren
Daten gelten für westeuropäische Länder und Nordamerika
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Der Krebs „Tsunami“
Bis 2030 Verdreifachung der Krebserkrankungen weltweit
Zunahme um ca. 30% inDeutschland
Krebs wird führende Todesursache
Ältere besonders betroffen
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KrebserkrankungenHäufigste Todesursache bei <65J
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KrebserkrankungenVerbesserte Therapien
Deutsches Ärzteblatt, 2016
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Ernst & Young, Personalized Medicine Coalition, Mai 2009; McKinsey Quaterly, Februar 2010
Ineffiziente Behandlung durch unspezifische Zielstrukturen
Das Risiko einer ineffizienten
Behandlung ist am häufigsten bei onkologischen Patienten
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Kosten der Krebsmedizin
Howard et al. J Economics Perspectives 2015, Winter Vol 29, No.1, pp 139‐162
In 1995 zahlten Patienten und die Versicherer $ 54,100 für 1 Jahr Leben unter Therapie.
Eine Dekade später, in 2005, zahlten sie $ 139,100 für das gleiche.
In 2013 zahlten sie $ 207,000.
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Der Weg zur Individualisierten TherapieCharakteristika der Krebszellen
Hanahan & Weinberg, Cell 144, 2011
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Personalisierte KrebsmedizinVom Marker zur Therapie
Chin et al., Nature Medicine 2011; 364: 297‐303
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Tumormarker
Definition: Alle nachweisbare Substanzen, die auf einen Tumor hinweisen oder zurCharakterisierung und Messung seiner Ausbreitung und Therapie‐Ansprechen beitragen können.
• von malignen Tumorzellen direkt gebildet• Synthese wird in normalen Zellen durch den Tumor induziert • Glykoproteine der Zelloberfläche• indirekt gebildete Stoffwechselprodukte (Enzyme, Hormone)• zytogenetische Veränderungen (insbes. bei Leukämien)• zelluläre Marker• RNA‐Moleküle• DNA‐Methylierungsnachweise (Epigenetik)
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Tumormarker
Welche Fragestellungen kann ein Tumormarker beantworten?
Diagnostischer Tumormarker => ermöglichen es, die Erkrankung eines Patienten innerhalb einer Gruppe von ähnlichen Krankheiten genau zu definieren
Verlaufsmarker => korrelieren mit der Tumormasse und sind bei der Beurteilung des Therapieansprechens hilfreich
Prädiktiver Tumormarker => ermöglichen Aussagen über das voraussichtliche Ansprechen auf eine bestimmte Therapie und erleichtern damit die Auswahl der individuell besten Behandlung
Prognosemarker => erlauben Aussagen über die voraussichtlichen Heilungschancen und/oder den Krankheitsverlauf
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Tumormarker
Der perfekte Tumormarker:
1. Hohe Sensitivität: positiv auch bei geringem Tumorbefall2. Hohe Spezifität: nie positiv, wenn kein Tumor vorliegt3. Blutspiegel korreliert eng mit Ausmaß des Tumors
Dazu wichtig:a) Einfach und reproduzierbar zu messenb) Preisgünstigc) Wird von den Krankenkassen übernommen
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TumormarkerCEA (Carcinoembryonales Antigen)
• entdeckt von Gold und Freedman in 1965 • Biologische Halbwertszeit: 2‐8 Tage• Maligne Erkrankungen: Kolorektale Karzinome, Oesophagus‐,
Magen‐, Pankreas‐, Mamma‐, Bronchial (NSCLC)‐, Uterus‐, Zervix‐ und medulläres Schilddrüsenkarzinom, Karzinome des Kopf‐Hals‐Bereichs.
• Auch als Zweitmarker bei Leber‐ und Gallenwegs‐, Prostata‐ und Blasenkarzinom sowie beim Melanom.
• CEA kommt einem universellem Tumormarker nahe: fast 80% aller fortgeschrittenen Malignome zeigen erhöhte CEA‐Werte.
• Benigne Erkrankungen und Zustände: Rauchen, Leberzirrhose, akute Pankreatitis, Bronchitis, Lungenemphysem, Colit. ulcerosa.
• Postoperativ bleibt CEA durch entzündliche Veränderungen 2‐4 Wochen erhöht.
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TumormarkerCA 19‐9
• Kohlenhydrat‐Antigen, nachgewiesen von Koprowski in 1981
• Biologische Halbwertszeit: 4‐8 Tage
• Maligne Erkrankungen: Pankreas‐, Gallengangs‐ und
kolorektale Karzinome (in Kombination mit CEA)
• Benigne Erkrankungen und Zustände: Pankreatitis,
Cholangitis, Ulcera, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
• Bei Personen mit der Blutgruppenkonstellation Lewis‐a‐/b‐ (3‐
7% der Bevo ̈lkerung) exprimieren kein CA 19‐9.
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TumormarkerPSA
(Prostataspezifisches Antigen)
• PSA von Wang et al. in 1979 entdeckt
• Biologische Halbwertszeit: 2‐4 Tage
• Maligne Erkrankungen: Prostatakarzinom
• Empfehlung für die Krebsvorsorge bei Männern ab dem 50.
Lebensjahr.
• Benigne Erkrankungen und Zustände: Prostataadenom (meist
unter 10 μg/L), Prostatitis, diagnostische und therapeutische
Manipulationen an der Prostata, Z.n. Fahrradfahren
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TumormarkerCA‐12‐5
• Biologische Halbwertszeit: 5 Tage
• erster Test von Bast et al in 1980
• Maligne Erkrankungen: Ovarialkarzinom (in Kombination mit
CA 72‐4)
• Benigne Erkrankungen und Zustände: Schwangerschaft,
Adnexitis, Peritonitis, Pankreatitis, Endometriose, Cholecystitis,
Leber‐ zirrhose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
• ggf. Screening bei hereditärer Brust‐ und Ovarialkrebsbelastung
(BRCA1/2)
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TumormarkerAFP (Alpha‐Fetoprotein)
• Biologische Halbwertszeit: 2‐8 Tage• Maligne Erkrankungen:
Primäres Leberzellkarzinom (Beim Cholangiozell‐Karzinom und den meisten Lebermetastasen ist AFP normal) Bei chronischer Hepatitis‐ und Leberzirrhose zur
Früherkennung eines Leberzellkarzinoms. Keimzelltumoren
Bei erhöhtem Risiko eines Keimzelltumors (Maldescensustestis, gesunder Zwilling eines betroffenen Patienten).
• AFP und b‐hCG immer parallel bestimmen.• Benigne Erkrankungen und Zustände: Bei Hepatitis, Leberzirrhose
sowie in der Schwangerschaft sind leichte AFP‐Erhöhungen bis 400 U/mL möglich.
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Tumormarker
Welche nicht-Tumorerkrankungen können die Tumormarker erhöhen?
• Entzündliche Darmerkrankungen• Leberzirrhose• Gallengangsverschluss• Niereninsuffizienz• Falsch positive Erhöhungen, etwa durch eine Veränderung
der Messmethode
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TumormarkerPrädikative Biomarker
Prädikative Marker dienen nicht der Diagnosestellung, sondern sagen das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie voraus
Beispiele:• RAS‐Mutation => Kolorektales Karzinom; Anti‐EGFR‐Therapie• HER2‐Amplifikation => Mamma‐CA und Adeno‐CA des Magens und
Ösophagus; Anti‐HER2‐Therapie• Östrogen und Progesteron => Mamma‐CA, Uterus‐CA; Antihormonelle
Therapie• EGFR‐Mutation => Lungen‐CA; EGFR‐Inhibitoren• ALK‐Mutation => Lungen‐CA; Crizotinib• CD30‐Expression => T‐Zell‐Lymphom; Anti‐CD30‐Therapie• BCR‐ABL=> CML, B‐ALL; Imatinib
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Liquid profilingBEAMing Technologie
Exon Mutation
2
G12SG12RG12CG12DG12AG12VG13D
3
A59TQ61LQ61HQ61H
4
K117NK117NA146TA146V
Exon Mutation
2
G12SG12RG12CG12DG12AG12VG13RG13DG13V
3
A59TQ61KQ61RQ61LQ61HQ61H
4K117NK117NA146T
KRAS NRAS
Die Konkordanz zwischen der RAS‐Mutationsanalyse mittels BEAMing aus ctDNA und der gewebsbasierten Analyse (Goldstandard) liegt bei ca. 95%
Hahn et al, ESMO 2015; Scott et al, ESMO 2015
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Individuelle Krebstherapie – ProblemeInterläsionale Heterogenität
Heterogenität – Adenome ‐ Primärtumor ‐Metastase
Vakiani, JCO 2012
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RAS‐Mutationen
NCI, 2014
![Page 24: W. Schmiegel / A. Baraniskin - medunikkh.de · Tumormarker Definition: Alle nachweisbare Substanzen, die auf einen Tumor hinweisen oder zur Charakterisierung und Messung seiner Ausbreitung](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041416/5e1b8976179e2658581c567f/html5/thumbnails/24.jpg)
Zusatznutzen der Liquid Biopsyfür den klinischen Einsatz
• Nicht invasiv
• Ergänzung zur gewebsbasierten Testung
• Abbild der inter‐ und intratumoralen genetischen Heterogenität
• Therapiemonitoring (on/off)
• Durchführbar auch bei nicht darstellbaren und nicht
zugänglichen Tumorläsionen
• Validiert an großen Kohorten
• Schnelle und standardisierte Ausführung
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Personalisierte Krebstherapie ‐ Vision
Onkologe Chirurg
Mut X
Signatur Y
Positiv?Tumor
Pathologe
Schnitte
H&E Färbung
GezielteTherapie
Mutationsstatuszurück an Onkologen
Molekulares Test-Center
DNA Extraktion und Mutations-Detektion
Gewebe-proben
JA
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