Download - Willis C, Wills M - Synteza Organiczna
Ha' ^ CHRISTINEWILLIS MARTIN WILLS
SYNTEZA ORGANICZNA
WYDAWNICTWO UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO
SYNTEZA ORGANICZNA
i
• V .
CHRISTINEWILLIS MARTIN WILLS
SYNTEZA ORGANICZNA Tłumaczenie EDYTA PARUCH
WYDAWNICTWO UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO
Podręcznik akudcmicki Joriiiansowany pr7C7 Minisiermwo lldukacji Narodowej i Sportu
Tvtut oryginału: f>go«/c5)«fA*iw j
RKCl-;N/,fNCI
l'rof dr hah Czesław Wawrzeńczyk i /)r hah. inz. .'Ignie.szka Mironowicz, prof. AR we Wrodasriu \ Dr Grzegorz Rmek \
PROJFKT OKŁADKI i )
Dorota Heliasz '
S i "'W' I OPRACOWANIE RtDAKCYJNi; j
SVlad}'sia\va Buf sza \
KORKKTOR |
Jerzy llrycyk • I
OCX, WillisandM-Wilisl995 t
Or funic Symhcsis OCP 31 was originally publisłied in [^nglish in 1993. This (ranslulion is publiiihcd by arran^cmorl wiih 0\furd University Press. Organie Synihesis (K'l' y\ pienvoliiic n»slała opublikowana w jc/^ku angietskini w roku 1995, Obecne IlumHtzeniejesi piiblikowEine w porozum len Jii zOAfortl Univcrsily Press,
C CopjriĘht for Polish Translalion and Edilion by Wydawniciwo Uniwcrsjictu Jagiellońskiego Wydanie I, Kraków 2(HM. Ali righls resi;rvi:xl
K-sivka, ani żadna jej czcW. nie moM być rcprodukos^ana. przecfww-ywana w systemie komputerow^ym bądź pizcku/ywana wjHkiejkolwick formie lub iv jakikolwiek sposób c/y lo elckiroiiie/iiy, mofliaiiic/ny. e/y te/ pr/e/ riuiikopiowaiiie. zapisywanie, skanowanie ilp. bi;/. upr/jMJiiii: <.i pisecnnego /.e/.wolenia Wydawcy, Prośby o zezwolenie należy kierować do WydawTiiclwa Liniiversyielu Jagiclloilikicgo.
ISBN 83-233-1914-6
www,wuj.pi 1
Wydawniciwo l.'niwersylelii Jagiełlońskiego • Redakcja: ul. KHniielicka27,'1. 31-131 Kraków [cl, (012) 42.1-,ll-S7.Iel.,'la\ (012)423-31-61) ', Dyslryhucja: ul. Bydgoska 10 C, ,10-056 Kraków tel, {0U| 63K-77-K3. (012) (.3fi-S[)-[W w. 2022 rax (012)423-31-60.(012)636-80-00 w. 2023 • Lei. kum, 0506-!)ł)6-674, e-mail; wydaw:i^if,aj,tdu,pl Koolo; H1>ll PUK SA lV/0 Kraków, nr 62 1060 0076 0000 3200 0047 8769
Słowo wstępne od wydawcy serii
Synteza jest ccnl^al^^ częścią chemii organicznej, wymagającą od chemika w równym stopniu wyobraźni i wiedzy. Nic więc dziwnego, te ta niezniieriiie ważna dziedzina jest często postrzegana przez studentów chcTtiii jako trudna.
Seria 0.\{brd L'niversily Primers /^.istala zaprojektowana z myślą o dostarczeniu Czytelnikom materiałów, bi;dących krótkim i przejrzystym zarazem wprowadzeniem do pos/^czegółnych d/iałów^ chemii. Icli odbiorcami mogą być ws/yscy studenci cłie-mii, a materia) w nich zawurly nie przekracza objętości 8 10 wykfadów. Cełem niniejszego tomu. autorstwa Christinc Willis i Martina Willsa, jcsl przedstawienie idei syntezy organicznej w sposób logiczny i przyjazny studentom. Z pewnością zainteresuje on zarówno początkujących, juk i zaawan.sowanych chemików.
Dr Stephen G. Davics The Dyson Perrim Lahoratory, UivversUy of Oxford
Przedmowa Umiejętność syntezy określonego związku chemicznego z dostępnych handlowo materiałów wyjściowych JL'4,1 zagadnieniem fundamentałnym we wszy.slkich niemał aspck-lacli chemii organicznej. Zazwyczaj istnieje wiele sposobów syntezy prostej nawet cząsteczki organicznej, .lak więc wybrać metodę najłepszą?
Celem tego krótkiego opracowania jest przedstawienie podstawowych zasad, które wystarczą Czytelnikowi do zaprojektowania syntezy szeregu cząsteczek organicznych, obejmujących związki mono- i dipodstawione, a nawL-t hardziej złożone struktury, jak np. alkaloidy pirolizydynowe, ?sa.szc podejście opiera się na analizie retrosyntetycznej, ze szczególnym uwzględnieniem wiedzy na temat polaryzacji wiązań chemicznych. Ponadto, zwracamy uwagę na niektóre, dostępne obecnie, łagodne reagenty chemiczne, które pozwalają na przeprowadzenie reakcji w sposób chemo-, rcgio- i stereoselektyw-ny.
Biegłość w projektowaniu syntezy, podobnie jak w wielu innych dziedzinach chemii organicznej, wynika w dużej mierze z praktyki. W naszym pttdręczniku staramy się zarysować zasady, które pozwolą Czyiełnikowi polubić wyzwania związjdne z efektywnym projektowaniem syntezy związków organicznych
Dziękujemy Rogerowi Alderowi, Alanowi Armstrongowi, Stephenowi [)avlesovvi, Tinie Gleaves, Polly Harrison, Gerry'owi ł*oultonowi, Malcolmowi Sainsbury, Johnowi Studleyowi. Tomowi Simpsonowi i Heather Tye za ich cenne uwagi na lemat tego
-opracowania.
Bristol C L . W . Bath M,W.
Listopad 1994
Spis treści 1. WpruwuU/cnii; dl) hynlezy -,.
1.1. Cek i /jiloi^Ł-nia icJ ksifiżki 1.2, DIut/L-go synie/ii organ i c/im jest wainai}.... l..V Polary zataja wiązań 1,4, Znae/enii' symboli /akr2ywJoiiyehsU'/aJek. 1..^. Reakcje switnorodiiikowu .„ 1,6.1'o LIS miłowanie
Lileraiura u/upciniająca
9 9 9
U 12 13 14 14
2. Analii^a fćlrosjutctyczna I: ZaJ»^«nia podMawowc 15 2 1. Wsicp ,..„ 15 2 2. Synteza c/ąsloczki docelowej /awierEi|ącej jedną grupę funkcyjną /a pomocą poje
dynczej dyskonckcji.... — Ifi 2). Svniet>eznc odpowiedniki dla najbard/iej pow,ii/eclinycli synionńw 23 2,4.Ć»ic-venia.,. , 24
l-ilcralutauzupctniająca.,,. , , , 24
J Analiza rei rosy ntciyc:£na 11: tJkryiu pulary/Jicja czi^sleci^i ora/ pneckształccnia grup funk-LTiiiych (TGI) ,1.1 \Vsl^'p,. , 1 2. Mtilckiily doecliiwe z dwiema ympami funkcyjnymi 3.}.Zw;^/ki l,4-dikarbony!owei umpoluiig(odwT(icenicpolaryzacji) , 3.4, tAiitzcnia praklytzne , 3.5. Synteza e/iłsleczck cyklicmyeli.. « , ^. 3.ń. Przekszialecniiigrup tiiiikcyjnych (FOl),... ,
3.6.1. Grupy Cunkcyinc/.awierającc heteroatomy , , 3.ń.2. Węglowodory nicna-sycone
iJ. Wnioski oraz ćwiczenia prakiycziic , Literał lira u/iipciniającu ,
25 25 27 3(1 36 36 39 40 44 16 46
4. /\n3lizj reirosyntetyezna I I I : Strategia i planowanie syntezy, 4.1. Wslęp— 4.2, Strategia i planowanie sjUlezy •1.3, ['iid-.iirriowaiiie ,
I.iUTadira ii/.iipcltiiająca
47 47 47 32 32
f Mek-kiywno^ć reakcji I: Chcmosclektywnojć i grupy ochronne, 5.1. Wstęp , ?. Reakcfe chcmii.sdiiklywnc , 5..1. (Jrupy ochronne w syntezie oganiczncj 5.4. Reakcja jednej spośród dwóch idenlycznych gnip funkcyjnych. 5.5. Grupy funkcyjne, ktńre mogą rciii;owai; dwukromie 5 6. Ćwiczenia praktyczne
! iteratura uzupchiiająca ,
53 53 54 56 63 65 66 66
6. SeleklywnoS*^ reakcji ) l : Rcgio.'ieteklywn€>ść.. 6.1 Wsicp 6,2.-Metody olrz>niywaiiia alkenów
67 67 68
Split ireici
6.3. Rcgiosclckiy*viie JuKlycJe do iilkenów 74 6.4. Sul>stytucja tlcklrofilowii w pitricieniaeli aroinalyczjiych 76 6.5. Regiosclckiywne alkilowanie ketonów 7? 6.6. Regio.sekklyWTiii iuUlycjii riuklcotlli Jo u.^iiicnasycoiiycli związków kiirbonylowych 81 6.7. KcgiosolokiywiiL- iiddyŁJk: iniktcollli do i;|ioksydóvk 82 6.8. Rtyinwlektywiic utlenienie ketonów do cslr6w - reakcja naeyera-VilligeT« 83 6.9. Civii:jM;niH pniklyc/ne 84
LileraturLi uziipelrii;ijni;!i,.. 85
7. Selekiywnośf reakcji I I I : Stcrcosclcktywnwśi; 86 7.1, Wslęp 86 7.2. Rcfikeje stcreospecylk'zne 87 7.3. Reakcje stcrcoseleklywnc —— 88 7.4, Podsumowanie 92
l.ilcralura uzupełniająca 93
8. Wybrane synie/y organiczne „ 94 8.1.Wstęp ^...... 94 8.2. Alkaloidy pirolizy dyno we -- 94 8.3.l'latyncc.vnal2) % 8.4. Reironccy-na (31 -- metoda I 99 8.;.Reitoneeyna(3)- metoda 2 102 8.6. (+)-lidiolrid>iia(4J 105 8.7. Podsumowanie _ ^ 108
Przypisy « 108
Słownik lenninów 109 Skorowidz 114
•u
1. wprowadzenie do syntezy
•"teO
R - CO
I.I. Cele izałoźetiia tej książki
w 1969 roku prof, R.B. Wi>odward został uhonorowany Nagrodą Nobla za swój wieloletni wkład w „Sztukę Syntez)' Organicznej" - opis d/icdziny nauki, króra wymaga zarówno talentu i kreatywności, jak i ścisłej, logicznej analizy.
Rozważając możliwe drogi syntezy określonej inolekiity organic/nej, współczesny chemik ma do dyspozycji niewyobrażalnie dużit liczbę potencjalnych iransfbrmacji, Dlatego sposób rozwiązania problemu jest w dużej niier/e kweslią osobistych opinii i interpretacji. Pod lym w/giędem synteza organiczna przypomina grę w szachy, gdzie reguły są łatwe do przyswojenia, ale umiejt;tność skutecznego ich wykorz)'-slania wymaga lal dochodzenia do perfekcji. Celem tej książki jcs! zapoznanie z podstawowymi regułami synte/y oraz wskjizanic niektórych sposobów ich stosowania.
2 / j lożenia, podręcznik len jest przeznaczony dla Czytelnika, kióry posiada już podstawową wiedzę i chemii organiczjiej, Tym niemniej, na końcu opracowania za-mics/czono krótki pr/x:gląd podsiawowycli terminów i rcgu). Jeżeli na którymkolwiek etapie CVyielnik spotka się z nieznanym sobie pojęciem czy mechanizmem reakcji, /^ilecamy odwołanie się do lileralury /amieszczcmej w zakończeniu każdego z rozdziałów. W celu powtórzenia pod-stawowych wiadomości z cliemii organicznej polecamy również inną pozycję z tej serii - Potlfiiawy chemii organicznej (Fountlutions o f Organie Chemistry, OxiiDrd Universitv Primcrs, nr 9 w serii).
0M«
Rezerpitia, stosowana w tJioroDie radci-śnieniowei- zostEi a isyrtetifzowana pr;ez Woodwarda w 1956 r.
1.2. Dlaczego synteza organiczna jest ważna?
IJniejętność syntezy określonego związku z dostępnych lian-diowo materiałów wyjściowych jcsl /iigadnieniem fuiidatnenial-rym we wszystkich niemal aspektach chemii organicznej. Ponadto, jeśli chcemy zbadać fizyczne, chemiczne c/y też fizjologiczne właściwości zwią/Jiu, potrzebna jest jego próbka o doskonalej czystości. Molekuły substancji organicznych miewają wyszukaną budowę - spójr/my na cz;\sieczkc Buckminsterlulle-rcnu (Cftfj) o kształcie piłki futbolowej. Tysiące związków orga-niczjiych występują naturalnie i mogą być wyizolowane np. z grzybów, bakterii iub roślin, ale często w ilo.śeiach zbył małych, aby mogły być wykorzystane do szerzej zakrojonych badań. Co więcej, wiele
Buckminslerfulleien (Cu)
10 Synteza urganicina
fascynujących związków w ogóle nie występuje w natur/e i aby zbadać ich właściwości, trzeba je otrzymać. Celem naszym jest. aby Czytelnik studiui;icy syslematyc/nie ten podręcznik zdobył umiejętności niezbędne do ziiprojeklowania logicznej i eteklywficj syntezy związku organicznego oraz do krytycznej oceny zaproponowanej metody syntezy.
Jedną z grup związków naturalnych, które od lat są w centrum zainteresowania środowiska naukowego, są prostagiandyny. Struktura wszystkich zwią/Jców tej grupy oparta jest na pięciocztonowym pierścieniu węglowym, ziiwie rający ni przy si^siadują-cych atomach węgla dwa jmdstawniki o długich łańcuchach węglowych (patrz prosla-glandyna PUA;), Prostagiandyny mo?.na /.należć we wszystkich niemal tkankach człowieka. Są one zaangażowane w ogromną ilość procesów nzjołogic?.nycłi, in.in. są odpowiedzialne za wywołanie akcji porodowej, regulację stanów zapalnych w organizmie oraz obniżenie ciśnienia krwi, ]'oczi|tkowo badanie proslaglandyn było bardzo utrudnione z powodu znikomych ilości materiału, który mógł być wyizolowany z naturalnych żiódel. Ulatego w ciągu ostatnicłi lat opracowano wiele eleganckich metod ich syntezy.
COjH
OH
Prostuglandyna PGAj
Przyjrzyjmy się cząsteczce prostagiandyny PGA; i za.stanówmy się nad jej syntezą. Pcj pierwsze, nasz projekt wntezy powinien obcjinować utworzenie irans-dipixlstawionego picci(Kzłonowcgo picnicicnia. Wszystkie grupy funkcyjne; drugorzę-dowa grupa hydroksylowa, grupa ketonowa i grupa karboksylową powinny znaleźć się na właściwych miejscach. Ponadto, kontrolowana musi być geometria obu wiązań podwójnych. I ostatecznie, grupa hydroksylowa oraz łańcuchy boczne muszii charakteryzować się określoną stereochemią, czyli budową przestrzentią. Osiągnięcie lego celu jest więc niemałym wy/waniem dla chemika.
Zaiiim omówimy możliwe sposoby podejścia do tego problemu, chcielibyśmy zapoznać Czytelnika z ważnymi pojęciami. Jest to „polar>'2acja wiązań" oraz znaczenie symboli,,zakrzywionych strzałek".
Wprawmi2eme do syniesy U
»--CE
6-EN
1.3. Polaryzacja wiązań Chociaż zapis wią/aiiia kowalencyjnego (np. C H i -011) sugeruje równy rozkład ładunku na lym wiązaniu pomiędzy aloiny uwspólniającc parę elektronową, /ju-wycza'} nie jesi lo prawdą. Dzieje się lak / JHIWIKIU pewnej wla.ścivvości charakleryzującej atomy, zwanej efekiriiujemmiścią. Pierwiastki o n;ijwytezej eiektro-ujemno-ści niożeni>' znaleźć w prawem, górnym rogti ukladLi okresowego, Są to ic, które najmocniej przy-ei;|gają elektrony. Dlatego właśnie wią/ania między wcjikm a heteroatomami są spolaryzowane, a ponie-wa?. wicks/ońć heieroalomów jest bardziej elcktro-ujemna niz atomy węgla (np. O, N, Br, Cl, I, etc), ładunek dodatni zwykle znajduje sii; na alumie węgla. Sil jednak pierwiastki, bardziej elektrododalnie niż węgiel należą do nich wodór, krzem oraz metale, jak lit czy magnez. W tycłi przypadkach wiązanie C-X jest spolary/iiwane w odwrolnym kierunku; atom w'cgla obdarzony jesi ładunkiem ujemnym.
Tego rodzaju wplj^w na rozkład ładunku na wią/aniu tr nazywa się efektem indukcyjnym.
Oddziaływanie z\vi!\zane / polary/aeją wii^/ań może być przenoszone w odlegle micj.sca cząsiec/ki poprzez sprzężony układ wiązaii Jt, co prowadzi do dclokaliziicji ładunku w c/ąslce/ce. Nu przykład u,p-nienasycony zwią/x;k karbonylowy ma dwa miejsca, w których znajduje się zdelokali/owany ładunek dodatni, co ilustrują struklii-ry rezonansowe przedstawione na r\'s. 1.1. Pnpr/ez odpowiedni dobór warunków reakcji często możemy kontrolować miejsce ataku nukleoflla na enon Uik, aby nastąpił on tylko na jednym spośród dwóch atomów o obniżonej gęstości elektronowej.
I'rzenoszenic oddziaływań związanych / rozmieszczeniem elektronów poprzez orbitale K nazywa się efektem mezomcrycznym.
Pray kłady cząsteczek wiązania spolaryzowarw
zawierających
r \ O " O" o o
Rys. 1.1. SUuktury rezonansowe cykloheksenonu
Sumarycznie
Atomy pierwiastków elektroujemnych, takich jak azot lub tlen, które mają tendencję ilo pr/yciitgania elektronów z powodu ujemnego efektu indukcyjnego, posiadają zarazem wolne pary elektronowe, A zatem mogą one być rciwnicż ich donorami poprzez odpowiednio zorientowany układ wiązań n, wykazując dodatni efekt mezomc-ryc/.ny. l'owstały w len sposób układ polaryzacji atomów ma istotny wpływ na reaktywność związków organicznych, cz*;gi) przykładem może liyć anilina (aminobenzen), która reaguje z nukłeoniami zarówno w pierścieniu aromatycznym, w pozycjach orto-i pani', jak i na atomie azotu (rys. 1.2).
12 Synteza organiczna
* ? i H ,
Rys. 1.2. Struktury rezonansowe aniliny
1.4. Znaczenie symboli zakrzywionych strzałek
Przesunięcie dwóch elektronów
W jak i .spo<iAb s ł r /a lk i mogą opisać mechanizm reakcji - krótkie podsumowanie Podczas i^akcji jednej c/ąsicc/ki / drujiii, pomiędzy
/^ X atomem z częściowym (5+) lub całkowitym ładunkiem I 1 dodatnim »ra/ alomcm z częściowym {6 ) lub całkowi
tym ładunkiem ujemnym może iinvorzyć się nowe wiązanie. Powstaje ono poprzez transfer elektronów. Za-krz>'wione strzałki są konwencją grafic/.ną ii;?.ywaną pr /c / chemików orgiiników do zobrazowania ruchu elektronów.
Każda strona grota strzałki reprezentuje I elektron. Tak więc slr/jilki z połową grola (tzw. haczyki rybackie) przedstawiają rucli pojedynczego elektronu (jak w reak
cjach rodnikowych, o których piszemy w rozdz. 1.5), a strzałki z pełnym grotem - aich całej pary elektronowej.
A żalem strzałka z obustronnym grotem może reprezentować: I) tworzenie bądź rozrywanie wiąziiń a. jak np. w reakcji podstawienia nukleofilowe-
go (SN2) jodu grupą hydroksylową {rys. 1.3) lub w reakcji przj^lączenia protonu przez zasadę Lewisa (rys. 1.4).
Przesunięcie jednego eleklfonu (.fiaczyti rybachi')
HO: IIO- K 1 I
Rys 1.3 Typowa reakqa SN2
H
Rys. 1.4. MecKanizm prolonacjl/deprolonacjl
U'prowaibi-nie do syntezy 13
II) tworzenie bądź ro/rywanie wiąz;iń re, jak np. podczas hydrolizy esłru (rys. 1,5). Z wyjątkiem reakcji pr/ytąL-/ani;i i odszczepiiinia jonu II* (protonacji i depmutna-cji), większość procesów tworzenia i rozrywania wijtzan nie występuje pojedynczo, lecz jest c/ęBcią bardziej złożonych niechanizmńw reakcj i,
110:-A
MeO 6+ 6-HO
K
C3 O OMc
c;—O McO;
IIO
Rys 1 5 Hydroliza estru
7:duwdfmy. że strzałki zawsze „podążają" jedna /a drugą. Sir/.;ilki /, pełnym grotem w zapisie mechanizmu reakcji nigdy nie mogą byt skierowane do siebie lub od siebie. Reguła la nic dolyt/y mechanizmów rodnikowych, które są opisane poniżej.
Poprawne
Błędne
1.5. Reakcje wolnorodnikowe
Większość reakcji organicznych polcjia nu heterolitycznym rozpadzie wiązań oraz reakcji poinigd/.y c/.ąs[kami bątlż nał;fd(iwiinymi dodatnio i ujemnie, bąd , spolaryzowanymi. Tym niemniej, /wiił/.ki organiczne mogą również brać udział V, reakcjach rodnikowych - ten typ pr/cmian chemicznych ma coraz większe znaczenie w syntezie organicznej. Do opiciu mec lian izmu reakcji rodnikowych stużii strzałki z jednostronnym grotem, symbolizujące ruch pojedynczych elektronów. W odróżnieniu od strzałek z grotem obustnmnym, 5lr/;itki w reakcjach rodnikowych mogą hyć skierowane do siebie. Jesi lo nawet c/<;siy przypadek, gdyż każda strzałka ..dostarcza" jednego elektronu do pary elektronowej, z której ptiwstaje nowe wiązanie chemiczne.
Jednym z ważnych zjislosowań reakcji rodnikowych są reakcje cyklizacji wownątrzcząsteczkowych. IVzykładem jest synteza hirsutenu, przedstawiona na rys. 1.6. Jej kluczowym etapem jest efektowna Iranstbrriiacja rodnikowa, w której zsubstratu o stosunkowo prostej budowie chemicznej
II II JT^t II II
Mec^anlzm reakcji rodnikowej
tlclcroli[>'czny io7.pad wią?ania W laki, w kiórym pani dckirunowa tworząca to wiązanie pa?o-siajc pr/y icJiiyiii / aiiiriiiiw. prowinl/j(t Jo powstania kationu i anionu (przyp. tłum).
Synteza organiczna
powstaje docelowa cząsteczka. Rijukcję rozpoczyna homoliiyc fny rozpad wiązania \Vv'giel-jod (zainicjowany aiakiciii rodtiika iributyltistunnylu). po którym następuje cykli/acja w obrębie tz;isteczki oraz reakcja pntt'Sialcyo rodnika winylowego z tribu-tylowodorkicm cyny, prowadząca do hirsutenu.
lic
'^ry.
65%
/iRu,Si>H
•-.y H H
II II Hiriulcn
^S i i l l u ,
Ry«. 1.6, CyKliiacja rodnikowa - (ragmaii l aynle iy hirsulenu
1.6. Podsumowanie
Dalszfi ro/wa/iiniii na icmai polaryzacji wiązań i jej 7nac7cnia w projekiownniu syntezy Czytelnik /.najd/ic w ru/.d/.ialach 2 4.
Istnieje wiele znakomitjcii podręczników, opisujących ogromna liczbę znanych obcciiii: reakcji organic/nycii. Tytuły niektórych z nich pitdano poni/ej. Wra/ z nabyciem doświadczenia. Czytelnik nic tylko /Jiznajomi się z tymi reakcjami, ale z pew^no-ścią doceni stale ewoluujący schemat reaklywnoiici /wią/ków, któr^' powoduje, że clicmia organiczna staje się piękna, prosta i logiczna zarazem.
Literatura uzupełniająca
M iliimby. J, Pcacli. Foundations of Organie Chemlsiry (Oxfard Cłiemistry Printer no 9), Oxford Uiiivcrsily Press (1993), K.P.C. Yotihardt, N.K. Scliore. Ormanie Chemisiry (2"^ cdn), W.H. Frecmon & Co. (ltW4). R.O.C. Niiniinn, J.M, t.'ii\i.n. frinciptes of Ormanie Syniiwsis O'" edn). Hlackii; (I9').1V A. Slreilsweiser, CU, Heathcock, E.M. kosowcr. InlrmhicUan lu Oi-^ank- i'hemixtry (4'*' tdn), Mat-millan(19^2), J. McMiirry. Omanie Chemisiry (.5' cdn), llriNtk^Colc 1I'W2|. !'. Sinipson. łhn-u' ('""iffis in Organu- Clwmisiry. - 1'ru^rumnKil Leaming Ąiproach {\" win), Chapman and Mail ( IWl)
" W homolilycznym rozpadzie wiązania dicniic/nugo pomiędzy dwoma atomami ka?Jy ? elektronów pary iwor/ąccj lo witanie jłozosiąje pr<\ jednym z aiomów. prowadząc do pow.stania dwóch rodników (pf/>p. iluiii.}.
2. Analiza retrosyntetyczna I: Założenia podstawowe
RO""""
2.1. Wstęp
Lmicjęlność syntezj' ściśle określonego związku z dostępnych hanillowo materiałów jcsl, o c/ym wspomnieliśmy juz w rozdziale I. sprawii fundamentalną we wszystkich niemiii aspektach chemii organicznej. Celem syntetyka jest /;ipt;mowanie rakiej metody syntezy docelowej cząsteczki, która tloprowadzi do olr/ymania czystej próbki produktu w sposób wygodny i wydajny /mirażem. Aby to osiągnąć, należy w/iąć pod uwagę naslępiijące czynniki: I) Projekt syntezy musi prowadzić do pożi^da-
ncgo szJtielelu węglowego, posiadającego wszystkie podstawniki i grupy funkcyjne na wlaściw>'ch pozycjach (reg lochem la) i o odpowiedniej orientacji przestrzennej (slereo-chemia).
II) Należ)' dążyć do lego. aby droga syntezy była jak najkrótsza. 10-etapowa synteza o 80% wydajnoi!ci na każdym etapie prowadzi do zaledwie !0 J% całkowitej wydajności produktu końcowego.
III) W idealnym przypadku, kai dy etap syniez>' powinien prowadzić do jt^ilnc^o lylko. oczekiwanego produkni.
Mamy obecnie do dyspozycji ogromna^ lic/hę znanych reagentów i reakcji w chemii organicznej. Dlaicgo bardzo często możemy selektywnie wprowadzić lub poddać reakcji jedną tylko, spośród kilku możliwych, grupę funkcyjną bądź jeden tylko izomer związku. Bywa jednak i tak, że otrzymuje się mieszaniny produktów, klóre muszj) być rozdzielane za puiTiocą chromatografii lub destylacji.
W celu efektywnego rozwiązania powyższych problemów chemicy wypracowali logiczną metodę pnijeklowania syntezy związków organicznych. Polega ona na analizie drogi syntezy wstecz, startując od diKelowego produktu, popr7.cz dokonywanie cięć na wiązaniach węgiel -węgiel w miejscach, gdzie, idąc w- odwrotnym kierunku, możliwe jest utworzenie wiąziinia na drodze znanej reakcji chemicznej. Ten sposób |K)dejścia naz5'W'a się mLlodą Jyskonekcji lub analizą reirosymelyczną.
Pi>dslawy procesu analizy retrosyntetycznęi wyja.^nimy, rozważając syntezę drugo-rzędowego alkoholu I.
Patrząc na strukturę alkoholu 1, Czytelnik Ziipewne intuicyjnie jest w stanie ziipro-ponować jeden ze sposobów jego syntezy I czyniąc to, jest bardzo prawdopodobne, że nieświadomie użyje swojej wiedzy chemicznej do .,nieformalnej" rctrosynietyeznej
AcO
HCOPh
OH
Ta)ioI - bardzo sttuleŁftiy lek antynowolworowy
16 Synteza organiczna
anali/y 1. Tdkic „nicrormalne" podejście może już być jednak nieskuteczne dla syntezy bardziej skomplikowanej cziisieczki, np. Uixolu. W lym rozdziale związek o proslej budowie alkohol I - posluZy nam do zilustrowania podstawowych rcgul rcirosynlc/y. Uzyskaną w ten sposób wiedzę rozszerzymy w rozdziale 3, rozwaziijąc bardziej skomplikowane cząsteczki.
2.2. Synteza cząsteczki docelowej zawierającej jedną grupę funkcyjną za pomocą pojedynczej dyskonekcjr
Analiza relrosynleiycziui polega na „rozłożeniu" docelowej cząsteczki na łatwo dostępne niiitcriaty wyjściowe, dokonując w wyobrii/.ni ro/tączcnia wią/^iń Idy.skont-k-cji) oraz przcksi^lałccń jednych grup funkcyjnych w drugie dmgą wydajnych reakcji chemicznych (ten typ przekształceń oznacza się skrótem 1't.il - z ang. /unciuMial gmitp iniercon ver.s io nx).
Co to są „łatwo dostępne malerialy wyjściowe"? Gdy planujemy synteza, nie zawsze jest to dla nas oczywiste. W celu oszacowania dostępności substratów możemy przyjąć zasadę, że związki łatwo dostępne posiadają nie więcej niż 5 atomńw węgla (z wyjątkiem takich ugrupow^ań jak pierścienic arumalyczne') i jedną lub dwie grupy funkcyjne. Jest jednak wiele wyjątków od tej reguły i dlatego warto jest zawsze przejrzeć rów-nież katalogi zw-ią?,ków dostępnych handlowo,
W rozważanym przez nas przykładzie zitsiosujemy analizę reirusyntetyczną do rozloż<;nia na związki lalw-o dostępne naszej cząsteczki dftcehwej, oznaczanej skrótem IM (z ang. larfifi molecuk') - alkoholu 1. Następnie, zaprojektujemy właściwą drogę syntezy ,.w przód'" tego związku.
Zazwyczaj istnieje więcej niz jeden poprawny sposób przcprow^adzenia analizy re-trosyntetycznej. Nawet dla względnie pro,stej cztisteczki I możemy z łatwością zaproponować co najmniej 6 sposobów dyskonekcji, prowadzących do łatwo dostępnych materiałów wyjściowych. Przedstawimy teraz Ic 6 ścieżek, a następnie ocenimy korzyści, jakie każda z nich ze sobą niesie.
Analiza retrosynletyczna alkoholu 1 - 1
Jako pierwsze, wybrażmy sobie rozerwanie (dyskonekcję) wiązania C-C przedstawioną na rys. 2.1. Na jednym końcu zlikwidowanego wiązania umieszczamy ładunek dodatni, a na drugim ładunek ujemny.
Aniilta reiroaynietyczna 1: Zafoienia podstawowe 17
Cząsteczka tlocelowii (TM)
Synlnny Pli' J- y A ' ^ciclka Q
l'h I
MgUr
l'h ,Svrili)nv
Reagenty
l'h H
Ry«. 2.1. AnaHza (ehosynl»tyczna nr 1
Miejsce dyskonukL:ji jesi zaznaczone falow^aną linią wiodącą popr/ez wiązanie, na którym dokoiiyw'anc jest cięcie, a slr/ałka relrcsynletyczna => w-ska/ujc kierunek ud docelowej molekuły „wstecz" do fragitieniów' obdarzonych ładunkiem, zwanych syn-łonami. W teorii, Uikie rozłączenie może prowadzić do dwóch par wyidcali/iowanych fragmentów czy syntonów, z których nio?c powstać alkohol 1.
W rozwalanym przypadku, ponieważ tlen jest bardziej elektro ujemny i\\7. w\:gicl, nic jest łatwo w^yobrazić sobie prosty reagent, którego polaryzacja na aloinie węgla <K1 powiadała by synlonowi 2, powstałemu na drodze dyskonckcji A. Natomiast, rozwalając ście?.kc B. ndpow'iednikami syntonów 3 i 4 są aldehyd hcn/oesowy oraz związek Grignarda S. Tak więc / analizy lej wynika, że prostą metodą syntezy alkoholu 1 bvlaby reakcja związku Grignarda i aldeliydu benzoesowego, przedstawiona na TO. 2.2.'
i )
MfEli ir^ii jO TM (II
Rys. 2.2. Synteza nr I
Anali/u retrosyntetyczna i synteza alkoholu 1 - II
Druga, równorzędna iinaliza relrosyntetyczna alkoholu I może prowadzić poprzez rozłączenie wiązania C-C, przedstawione na rys, 2.3.
IK Synteza organiczna
TM X Ścic2ka C
Ph
OH y,., \ "^z S>iiluily l*li*
II RclHcnty ,,
PhMeUt
[••h Syniołi)
Rcajicrr
Rys. 2 3. Analiza retrosyntetyczna nr 2
1 tym razem prowadzi to do dwóch potencjalnycli frat;nientów jonowych. JednEik tylko ścieżka D odpowiada takiej parze syntonów, dla których istnieją odpowiedniki w postaci reagentów. Syntonom 6 i 7 odpowiada /wiązek (Jrignarda i aldehyd. Syntezę alkdholu 1, wynikającą z tej analizy, przedstawiono na rys. 2.4,
PhMB»[
OMgflr
Rys. 2.4.Syntozanr2
ir,'M,o -ph ^ TMd)
Analiza relrosyntetyczna i synt^zu iilkoholu 1 - III
Zwyczajowo, nieodpowiednią parę syntonów, powstającą w wyniku dyskonekcji, pomija się w zapisie ostatecznej wersji analizy retrosyntetycznej, nawet jeśli była ona ro/w;iżiina jako potencjalna metoda synle/.y. Tak więc. tr/ecia Ścieżka analizy retrosyntetycznej zwią/.ku 1 może hyc przedstawiona tak, jak pokazano to na rys. 2.5. Wybrana para syntonów 8 i 9 odpowiada epoksydowi i związkowi Grignarda, wskazując proslą metotię synlezy TM (rys. 2.5),
Analiza reirosynmyczna Ir Zaiożeiiia podstawowe 19
Analiza retrosynlclycma
X. Svnic/ii
, . - ^ TM (I
Rys. 2,5. Analiza retrosynietyczna I synteza ni 3
Anali/a retrosyntctyczna i synte/a alltuhulu 1 - IV
O raliiktJLi Oli
R
O
R o> ir^ 7Ma<ia
: zjisada
W ka;''Jei z trzech opisanych powyZej dróg syiiEc/.y alkohol 1 hył otrzymany wprost z odpowiedniego zwią/kii Orignarda i aldehydu (metoda I i 2) bądź epoksydu (metoda '*'' '"*' K' .I), Odmiennym podejściem do prohlemu jest wykor/ysianie wiedzy, że ketony można łalwo zredukować do alkohoh drujiorzę-dnwych /a pomw;! takich reagentów. Jak borowodorek sodowy lub glinowodorck litowy. Temiincin oznaczaj i cym proces konwersji jednej gnipy funkcyjnej w drut;;\, np. popr/cz utlenienie albo redukcję, Je.st przekształcenie grupy funkcyjnej FGI. Graficznym zapisem lej operacji jesi znak -> z adnotacją „Kil" ponad nim, A zatem Jeśli alkohol 1 zostanie przekształcony w keton w pierwszym punkcie analizy, poprzedziijąc ro/.ląc/enie wiązania C-C pokaziine na rys. 3.6, płiwstala para syntonów 10 i I I odpowiada wprost addycji cnolanu sicctofcnonu do odpowiedniego halo>;en<u. Prowadzi to do syntezy zapisanej poniżej (rys. 2.6).
Zapamii^lajmy, ze protony w pozycji a w stosimku du grupy karbonylowej mają charakter kwasowy i mogą być od\zczi-'piane przez zasada, co prowadzi do powstania anionu cnoianowego.
( I 1^ ( ' • ' ' ' ' ^ C H j CII .
20 Synteza organiczna
AnaluB rcuos)'ntctycQia
Ph' Ph
PGI
Syiilcza
1,
Ph ' ^ : i
i) 7a^aiii
O
?K CH, iil iJi ' !•(. l'IT Pil
I I
l.iAIK.
Ryi. 2,6, Ani l lM r^trwyntolyczna i synteza nr 4
Analiza rclrosyntetyczua isyntezn alkoholu 1 - V
Kolejny sposób analizy retrosyntctycznej alkoholu 1, lak jak i poprzednie, zakłada przeksziałcenic grupy hydroksylowej w karbonylową, a naMcpiiic dy.skonekcjc wiązania wi;giel-wcgiel (rys, 2,7), Otrzymujemy synion 12, z ładunkiem dodalnim w pozycji p w stosunku do grupy karbonylowcj {którego syntetycznym odpowiednikiem mo;:e być enon 14) ora/, synton 13, któremu odpovviadaj^ lukie węglowe nukleofile, jak di-alkilomicdzian litu lub związek Grignarda katalizowany miedzią (zob, rozdz, 6).
A na 1172 rc(roiynlc(>'cznu
PCI
Ph-H
Ph
\
12
•|'h
U
l- iCułCHiCHjPhłi
S>-nii»a
Ph LiCu(Cll jCII,Ph), NuDII ±*.
Ph' " ^ " ^ Pil
Ryi . 2.7. Analiza retrosyntetyczra i synteza nr 5
TM(I)
Analiza reirusynłelyczna I: Założenia podsUnfowe 21
\nA\iłJA retrosyatctycziia i synie/ji alkohulu 1 - VI Ostatnia już rozważana analiza rctrosynlelyczna związku 1 rozpoczyna się również pf7eksztalccnicm grupy funkcyjnej alkoliolu w keton, po którym następuje diiigie pr7ekszlafci;nie KGI, prowadzące do a,p-nicn;Łsyconego ketonu 15. Rozłączenie wiązania węgiel-węgiei pry^^dstawionc na rys. 2.8 prowadzi do syntezy, w której addycja difcnylomiedzianu litu do dienonu 16 daje odpowiedni szkielet węglowa. Redukcja enomi 15 z.a pomocą borowodorku sodowego w obecności jonów' micd/i (1) zachodzi w pozycjach 1,4 tpatrz rozdz. 6>, co daje oczekiwany produkt 1 (rys. 2.8).
AnaM/» rcoosyiildyc^na
on FGI
I S V\i - / • l'h
\*.
Ptl
+ LiCuCli!
I * - P h i(_\il't..
NaBUyCuI • |-M(l)
PI, MeOII
16 IS
Rys. 2.S. Analiza retrosyntelyczna i synteza nr 6
i Zulvły opuanycb ścieżek synie/y Podsumowanie sześciu wyżej opisanych podejść do syntez)' alkoholu 1 znajdziemy na rys. 2.9.
Kloni metoda jest najlepsza? Ostateczny wybór drogi syntezy związku I może zależeć od wielu czynników,
wśród których niemałe znac/ijntc ma dostępność i koszt reagentów. Generalną, wartą zapamiętania zasadą jest lo, ze dyskonekcjc wiązań leżących bli-
ie'} Środka molekuły prowadzą zwykle do najprostszych rozwiązań, co zobaczymy również w rozdziałach 3 i 4. Spośród rozważanych, kryterium to spełniają metody I, 3 i 4. A zatem, mogą być one rozwiązaniami preferowanymi. Pomidlo, synteza powinna składać sii; z jak najmniejszej liczby etapów. (Wyjątkiem od tej reguły jest syuiacja, gdy irimsformacja PGI umożliwia utworzenie wiązania węgiel-wegiel z bardzxł dobrą
22 Synteza organiczna
['h II
i;> PtiMeUr + OHCv
Vii
Ph
BrMg'
KOI A. • V
* i J>
Ph Me
]>li
m
+ LJCmCHjCHiPhJj
l.iCul'h,
Ry». 2.9. Podsumowanie analizy retrosyntetycznej alkoholu 1
wydajnością.) Kierując się tym kryterium, jedntHiIapowe metody 1, 2 i 3 pt>\vitiny znaleźć się na czele nas/cj listy, Z kolei, zaletą metody 5 jest reakcja addycji dialkilomic-dziaiiu litu do enoiiu. Jesl ona jedną /. iiajbai'dziej efektywnych reakcji tworzenia wiązań C-C i z tego powodu metoda 5 powinna równie?, być wzict« pod uwaj;v-
Analiza relrosynletyczna zazwyczaj prowadzi do więcej niż jednego ,.poprawnego" rozwijaniu. IJlatego osialeczny wybór metody syntezy /ależy w dużej mierze od decyzji synlclyka. Zalety retrosyntezy jako sposobu poszukiwania najlepszej metody otrzymania danego związku mogą nie być widoczne na stosunkowo prostym przykładzie alkoholu 1, ale z pewnością doecnimy je, gdy będziemy rozważać bardziej skomplikowane cząsteczki docelowe.
Anaiaa retroiynletyt:zna I: TaloteniapodsSawowt 23
2.3. Syntetyczne odpowiedniki dla najbardziej powszechnych syntonów
We wszystkicli opisanycli powy;:cj pr/.ypadkacli widać, Jafc wa na jesl polary-ziicja wiązań w obrębie grup funkcyjnych, na co wskazywaliśmy już w ro/*i/.iale 1. Na przykład polaryzacja wiązań w epoksydzie z czc.^ciowym ładunkiem ujemnym h- na atomie llenu oraz 6i na aloniic w^gla umożliwia nuklcdfilowy atak atomu węgla /e związku Urignarda, tliuraklery/uji\cogo się du/4 j^cstością elektiotiow;^, w wyniku czego ptłwslaje pożądane wiąyjinie C C. Warto Jest zalcm /^ipoznać się z niektórymi syntetycznymi odpowiednikami najbardziej powszeehnycli sytilonów, czyli odczynnikami, ktńre ndpowiadaj;ł tym syntonom. /oslaly one zestawione w labcli 2.1. Ich budowę można pr/ewid/icć. opierając się na polary/atji wiązań oraz rezonansowych cfeklacli elektronowych.
Syn ton
R*
Syntetyczny odpnwiccinih
R-l!i. K-1 K-ClMs. R-OTs (/ob. Rii/il/ial 3) R ~ alkil, nk ai)!
R + R R R
. ^
KMgHr. RLi, LiCuRi
o n
Ił R
(Zob Ra/<J7.ial 6}
Ofil
t ^ - O - ^ - . . „ / ^ r
(Zob KaiAv\w\ 6)
Eto Cii, i'iO
Tab. 2,1. Syntony i ich aynlalyczne odpowietJmki
(Ji-i
24 Synieta organiczna
2.4. Ćwiczenia
Sprawnoiić w projektowaniu syntezy, jak i w wiehi innych dziedzinach chemii organicznej. zxlobywa siv droj^ą ćwiczeń. Proponujemy /alciii, ahy Czytelnik pr/cd zapoznaniem się z następnym rozdziałem zaprojektował syntezę czterech podanych ni/ej związków. Syntezę należy rozpocząć od zadanych substratów, używając dowol-nycłi leagcntów.
CII.
t IL
ii,c;
ii.c OH
S li,C' ' '^CH,
H.C l'h
'E^„ l'h
Terminy wprowadzone w lym rozdziale: analiza retrosynletyczna, cząsteczka docelowa, dyskonekcje, synton, przekształcenie grupy funkcyjnej oraz odpowiednik syntetyczny są zdcluiiowane w Słowniku terminów.
Literatura uzupełniająca
J, ruhrhop, U. lVii?lin Organie .Synihe.ti.i Cnncepis, f-iethods and Starling Materials, Ycrlag Oieniie(l9S3), S. Warren. Designing Organie Synihesis: .4 frogrammed iniroduclion la the Synihon Approach. Wiley(l978). S. Warren. Organie Synlliesiir The Disconneclion Approach. Wilty (1983) h.J. Corty. X,-M, Cheng. The. Lngw ofChemiculSy/ilłwsis. Wikj lnli:r«;k-ncc(1985).
3. Analiza retrosyntetyczna II: Ukryta polaryzacja cząsteczki oraz przeksztafcenią grup funkcyjnych (FGI)
3.1. Wstęp
7. dyskusji przeprowadzonej w rozdziale 2 wynika, że grupa karboiiylowa jest jedną z najbardziej użytecznych w syntezie orgiinic/nej. Związki karbonylowe /usiały wykorzystane w pięciu /. s/.cściu rozważanych dróg syntezy alkoholu t.
Związki karbonylowc ulegają dwóm podstawowym typom reakcji. S^ lo:
i*ii l'h
I) iiddycja nukleofilowa do grupy karbonylowcj, klóra może przebiegać w środowisku /asadowvm:
^
Nu:
lub w środowisku kwaśnym:
(? II' A J Nu: -^ _ l
X Nu
[[( odszczepienie kationu wodorowego (deprotyn;icja) na atomie węgla w pozycji a do grupy karbonylowcj, prowadzące do jonu cnolanowcgo, a następnie reakcja otrzymanego anionu enolanowego z odczynnikiem eleklrofllowyin.
:uuda
V ^ D
r^i:
26 Synteza organiczna
ciiol
Alternatywnie, kełon może reagować z elektrofilem w środowisku kwaśnym, popr/c/ cnoi.
Nienasycone związki karbonylowe iilegajn reakcjom podobnym do zwii^z-ków nasyconych, co pokairano na rys. 3.1. Dals/e s/czcgóły dolyc/iicc zastosowania selektywnych reagentów w celu kontrolowania reaktywności tego typu przedstawimy w rozdziale ó. Zauważmy, jak zmienia się reiiktywność enonii 2 w stosunku do /wiąAów elcktrnfilowych wray. /.c wzrostem odległości od grupy
karbonylowej w łańcuchu węglowym. Istotnie, przemienny układ centrów elcktrolllo-wych i nukleotlłowych w nienasyconym liińtuchu węgłowym jcsl zachowany, pod wa-ruiikiciit jednak, :i^ iihccne w^ cząsteczce wiipama podwóine są sprzężone z gnipą karbo-nyluwą (tj. mamy na przemian wlijzania pojedyncze i podwójne),
i) Addycja związku niiklcotibwcgo
o ) ^ " N - U
a^ i% \ Nil 't
E-
0 Nu
ii) dcprolonacja, ii tiasti^ic reakcja puwslałcgo anionu cn»lur>o\vegu z ekkirolikni w pu/y^ii ^ l"l> t
lab
? Rys. 3.1. R»akcfft rł»ena»yconych związków kafbonylowych
Zauważmy. Ze w naszym lek-%<x ładunki ukrylej polaryzacji cząsteczki zapisane są w kółkach, aby odfózmć ]e od ładunków całkowitych Pamiętajmy |«dnak, Ze ne jest to ogOinio przyjęta konwencja.
W poprzednim rozdziale, wraz z wprowadzeniem podstawowych założeń analizy retrosyntelycznej, podkreślaliśmy. Jak w^ażna jcsl pcilary/^icja wiązań. Rozkład ładunków w nicULiHyconych związkach karbonyłowych wywiera wptyw na polaryzację dalszych wiązali, z czego wyłania się schemat reaktywności używany przez nas do logicznego planowania c/:iNlcczck d(K;c!ow'ych.
Nąjłcp.s/e dyskonckcje alkoholu I analizowane w rozdziale 2 (a zebrane na rys. 2.9), z wyjątkiem metody 3, prowadzą do synio-nów, które mają pr/x;micnny układ ładunków na alomach węgla, wraz ze wzrastającą odległością od grupy hydroksylowej bądź grupy
Analiza retrosynlefyczna U: Ukryła polaryzacja cząsteczki... 27
karbonylowej. Alom węgla bezpośrednio połączony zllenem ma zawsze ładunek dodatni. Zapisanie układu tycli wyobrażonych ładunków, inaczej „ukrytej polaryzacji" całej cz^lcczki ciocciowej (ialent polarily), może znac/jiie ułatwić /nalc/.icnic poten-cjałnych synlonów. Jest tak dlatego, że po zapisaniu ładunków, proste rozłączenie wiązania prowadzi do pary synionów, dla klórycli istnieją odpowiedniki w postaci re-ageiuów.
Wiele typowych grup funkcyjnych w związkach organicznych wykazuje podobny do grup Oł 1 i C=0 wzór ukr)1ej polaryzacji cząsteczki (rys. 3.2).
Zauważmy, że we wszystkich pr/ypadkacb polaryzacja cząsteczki układa się w laki sposób, że na atomie węgla połączonym wiązaniem z hcicroalomcm znajduje się ładunek dodatni. Ma lo miejsce nieziileżnie od tego, czj' wiązanie to jest pojedyncze, c?^' podwójne. Odstępstwa od lej reguły b(;dą omawiane w trakcie dalszej dyskusji.
Ph © ^ - ^ G ) ^ ^ 0 Ph
Keton Alkohol
Ph O ^ - ^ O ^ ^ O Ph
Bromek
Ph 0 ^ - ^ O ^ ^ 0 Ph
Imiiia
N1!R
Amina
Rys. 3.2. Ukryła polaryzacja cząsteczki lo wyobrażony, przemienny układ dodatnich i ujemnych ładunków, uZywany do znalszienia najlepszych dyskonekcji I syntonów
3.2. Molekuły docelowe z dwiema grupami funkcyjnymi
Jeżeli cząsteczka docelowa zawiera więcej niż jeden podstawnik lub grupę funkcyjną, klłic/ową sprawą jest to, aby, projektując syntezę, uwzględnić końcowe położenie wszystkich tych grup. Rozważeiiic ukiylej polar)-'/acji c/ąslec/ki iiicr/iidko pozwala nam znaleźć nąilepszx: miejsca dyskonekcji, szczególnie w cząsteczkach bardziej złożonych.
Zwi^/ki l,3-(lHurunki-yjne
Ro/ważmy syntezę |i-hydroksykctonu 3. .rcżeli przjianati/u-jerry "kryla pokiryifiicję cząsteczki, wynikającą z obecności obu gnip funkcyjnych, zauważymy, ?.c efekty wynikające ? oddziaływania tych grup na układ ładunków w c/ąsieczcc są/godne, liikic zjawisko nakładania się ładunków ukrytej polaryzacji nazywa się układem zgodnym (ang. consonani). Jeżeli mamy z nim do czynienia, cząsteczkę zazw7czaj można zsyntezować w stosunkowo prosty sposób.
O
© O 3
OH
© Ph
Rys. 3.3. Ładunki ukrylej polaryzacji grupy kaiboryiowej i hydroksylowej r składają się
28 Syntezo organiczna
Dokonując analizy rclrosynlclyc/ncj związku 3, widzimy, ż^ jedna z najlepszych dyskonckcji prowadzi do syntonów 4 i 5, którym odpowiadają takie rea^cnly, jak benz-aldeliyd i anion enolanowy acetonu (rys. 3.4).
A- • -C ph X
Ph
Rys. 3.4. Analiza retrosyntetyczna związku 3
W odpowiednich waninkacli reakcji możliwa jest również deliydratacja cz4stcc/.ki docelowej do nienasyconego ketonu (rys. 3.5).
X — I I ' ' ^ ^ ii) HiCHO '- ' ' ' '^-• ' ' ' ' '^Ph
H IŁ<I '-^
O (M
Iłi
/ ir/iio I — i * I
I
\
o \ ^
" / ' Rys. 3 5. Synteza związliu 3
Ta prosta synteza precyzyjnie lokuje obie grupy funkcyjne p-hydroksykctonu 3 na właściwych miejscach. W podobny sposób można syntezować związki 1,3-dikarbonyloMC oraz 1,3-dioIe, ponieważ można je olrzymać ze /wi^t/ku 3 drogą przekształceń gjup funkcyjnych (rys, 3.6).
Analiza reirmyiUelyczna //. Ukryła potarysacja cząsUczki... 29
O O Ul lenienie
-*
O OH redukcja
l'h
1,3-dikciuny dchydraiacja
Ul i OH
1.3-diQle
cnony
Rys. 3.6. Reakcje chemiczne. ktOrym ulega związek 3
Zwiąjtki 1,5-dwuluDkeyjne
O
-P ffi^-^O
Wspominaliśmy już o generalnej zasadzie, że dysknnckcja nujhlizcj .irocika molekufy Jest na/kiirzyslniepza i prowadzi do maksymalnego uproMzczenia syntezy. Analiza relrosynte-tyc/na 1,^-dikarbonylowcgo związku 6 wykazuje również ?godny układ ukrylej polaryzacji cząsicc/ki (rys. 3.7). W tym pmpadku najlepszą parą synlonów są jony 7 i 8, którym odpowiadają enon 9 i enolan acelonu, co widzimv na rys. j,8. Syntez.a, /.alcm, będzie polegała na addycji Michaela enolanu do enonu.
Synifzu powinna być Jak najprostsza. Reaktywność samej pupy karbonylowcj wystarczy do właściwego ulokowania grup funkcyjnych w cząsteczce docelowej 6, Nie tylko związki, które zawieraj;^ tlenowe grupy funkcyjne w pozycjach 1,3 i 1.5 można poddać dyskonekcji w taki .sposóh. Każda cząsteczka podstawiona dwiema grupami tlenowymi w pozycjach I,H, gdzie n jest liczbą nicpar/>'stą, podlega temu schcmalowi, jeśli tylko substraly dostępne do syntezy są nienasycone, gdy^, to zapewnia przeniesienie polaryzacji.
Jak widzimy na pr/.ykładzie powyższej sekwencji, grupa karbonylowa pelnl klu-c?x)wąrolc w syntezie organicznej.
O
O
Rys 3 7. (.Bdunkj polaryzacji indukowanych przez obie grupy liarbonylowB w związku B na-Itladają s>ę
30 Synteza organiczna
X
A - A • -o, - o . i) NVH I
^
H .•'H,0
I M (6)
Rys. 3.8 Analiza retro syntetyczna i synteza rwiązku 6
3.3. Związki 1,4-dikarbonylowe i umpolung (odwrócenie polaryzacji)
Znalezienie (.(dpowicdnicli dyskonekcji staje się bardziej sl^omplikowane, jeżeli grupy funkcyjne w cząsteczce docelowej indukują polaryzacje, klórycb ładunki nie są /:god-nc. Rozważmy synie/ę 2,5-lieksadionu 1(1. Jeżeli przeanalizujemy polaryzację wywołaną obecnością yrupy karbonylowej u uraz polaryzację incinkowaną pr/^:?. grupę kar-buiiylową /), staje się jasno, że one się nie nakładają (rys. 3.9). Taki układ na/ywa się niezgodnym (ang. Jissonanl). Nie możemy, zatem, w tym przypadku rozłączyć cząsteczki do pary substratów. klńre nio/na by ze sobą połączyć w sposób prosty, wynikający jedynie z reaktywności grupy karbonylowcj.
Anali/a rctrosynletyczna związku 10 (rys. 3.10) może prowadzić do syntonów 11 i 12; jasno widać, że o ile pierwszy 2 nich odpowiada cnulanowi acetonu, to ładunek, którym obdarwmy jest synton 12, jest nie/godny / polaryzacją zw-ią/aną / grupą kar-bonylową tub jej pochodnymi. A /.atcm, potrzebujemy syntetycznego odpowiednika dla syntonu 12. Do opi^u takiej sytuacji, gdy tr/cba użyć syntonu z polaryzacją odwrotną do lej, która jest indukowana przez występującą grupę funkcyjną, używa się niemieckiego słowa umpolung;.
Analiza itirosynSetyczna U: Ukryta polaryzacja czefsteciIU... 31
.) ©
Rys. 3 9. WZÓI ukrytych polaryzacji w caąsleczce 10 indukowanych przez; 3) griJ|>e karbonylową a b) grupę karbonylową b
X o
10
Y o
I I 13
Rys. 3.10. Analiza relrosyntelycina związku 10
Poszukiwaniom rozwiązania tego typu problemów poświęcono wiele uwagi na przestrzeni oslatnich lal. Poniżej przedstawiono najczęściej stosowane sposoby.
a) Epoksydy
Spotkaliśmy się ju;: z przykładem zastosowania reakcji nukleoti!owe(io otwarcia pierścienia epoksydowego do yir/ymŁinia alkoholu 1 (rozdz. 2, rys. 2.5). Reakcja epoksydów TS związkami nuk!colilowvini zachodzi stosunkowo "
Kcag^iiE Sjiiinn
OK
32 Synteza nrganiczna
łalwo, 7 powodu dii:?.ei energii naprężeniu pierścienia oksiranowego, która jest uwalniana w lym procesie. Jeżeli nukleofilcm jesl anion enoliinowy, produkt ln;dzie zawierał podstawniki tlenowe w po/ycjacli 1,4. Następnym krokiem jest pr?£prowadzenie zwi4z.ku na pożądany slopicń utlenienia {w przypadku cząsteczki 10 potrzebna jest reakcja utlenienia, rys. 3,11). Dalsze szczegóły dotyczące syntezy / zastosowaniem epoksydów będą omówione poniżej.
I) NuOll
,0 f> / CfOjfiT
Rys 3.11 Zastosowanie epoksydu do syntezy związków 1,4~<lipodst3wionyct giupami tlenowynii
Br
b) a-halopenokefony lub estry
Reagent Synliin Najprostsz>'m. być może, rozwią/iiniem problemu niezgodności ukryiej polarjzacji jest użycie reagentów ze strategicznie ro/jnieszczonymi hcleroaTomami. Łatwość odchodzenia jonu bromkowego dominuje nad polaryzacją wią/ań związaną z obecnością grupy karbonylowej
(rys. 3.12). n-bromokctony lub estry olr/ymuje się najczęściej ptipr/cz katalizowane kwasem bromowanie odpowiedniego ketonu lub eslru.
A i) NłOH
iii ^ i ' " ^ ^
10
Rys. 3.12. Zastosowanie a-bfomokelonu do syntezy 1.4-dikelonu
Słowo ostrzeżenia: związki a-halogenokarbonylowe laiwo ulegają odszczepieniu protonu w pozycji sąsiadującej / atomem fluorowca, a powstały w len sposób anion enolanowy może atakować drugą grupę karbonylową, prowadząc do powsitania epo-ksyketonu, co pokazano na rys. 3.13. Reakcja ta znana jcsl pod nazwą kondensacji Dar/ensa. Mimo że jest to cenna dla syntc/y organicznej reakcja, w tj-m pr/ypadku nie prowadzi do po/jjdanego produktu, Sposobem na przezwyciężenie tego problemu jest użj'cie enaminy ziimiast enoianu (.s/czególowe informacje na ten temat Czytelnik znajdzie w zalecanej literatur/e ii/upełniająccj).
Inną konkurencyjną reakcją może być przegrupowanie Faworskiego (zob. OUP Primer „i\ilar rearrangemcnts", nr 5 w serii).
Analiza retrosyntetyczna II: Uhyiapolaryzacja cząsteczki,.. 33
/•SudH
Rys. 3.13. Kondensacja Daizenea
c) Cykliczne tioacetalc (13-ditiany)
Kcngcni
/ ^ \ ^ Ir -k ^ Anil in dil i i inoAy
Synlcai
^ i 0
Anion acylow}
Reakcje kelnuu liih aklchydii /. 1,3-propanodiiiolem w obecności katalizatora kwasowego, w warunkach dehydrafacji, daje 1,3-diliocyklolieksan (1,3-ditian). Aiomy wodoi'u zwią/aiic z węj^lem uiokowafiym po-mii;dzy dwoma atomami siarki są względnie kwasowe (pKa 31). a więc reakcja z silną zasadą, laką jak biitylo-lit. spowoduje ich odszczepienie z utwor/enicin tłdpo-wiedniego karboaiiionu. .Anion ten moie reagować z różnymi związkami etcktrofilo-wymi, takimi JŁik związki karbonylowe, epoksydy oraz pierwszo- i drugorzędowe lia-kigenki /wii^.kiiw organicznych. Następnie ugrupowanie lloacelulowe można zliydro-lizować, z dobrą wydajnością. xj pomocą soli rls;ci. z odtworzeniem grupy karbonylo-wej (rys. 3,14). W omówionym procesie clektrofllowy związek karbonylowy został pntidany odwróceniu polar>'zacji poprzez utworzenie lioacetalu (stając się nukleofi-lem). 1,3-ditian jest żalem odpowiednikiem/V)MUM<,'_c/yn'tgo,
HKU!), H,LI
OH OH
Rys. 3.14- 1,3-Ditianyjako odpowiedniki anionów acylowych
Ta metoda zo.stała /jjsiusowana w syntezie związku 11, który jest alraklanlem seksualnym cłirząszczy kornika drzewnego (rys, 3.15),
34 Syiiieza organiczna
n / ^ ^ H L 1.1 <-i¥>i / 0 <
Diil.i
S N . ^ S
i.r
NsDI I, HKCI .
n.o S-. ^S
Rys. 3.15. Synteza feromonu Kornika drzewnego
d) Addycja jonu cyjankowcjio
Cyjanowodór (/wią/ck lotny i bardzo toksyc/nyl) ulega addy-Kca^cnt Synion
- . = . , _ .-^ C^N - C.
cji do ketonów i aldehydów, twor/^c addiikl>' nazywane cyja-O nohydrynami. Ugrupowanie cyjankowe mu.n n ••iępnic jwd-
dać dalszej modyfikacji - np. hydroliza t;jjLiriiiliyJryny daje *oil ii-was 2-hydroksykarboksy)owy. W lej sekwencji reakcji jon
12 cyjanko\\7 został użyły jako odpowiednik syntonii 12, w którym ładunek ujemny jest umieszczony na atomie wtjgla związanym bc/.pośrednio /. tlenem (rys. 3.16). Inne reakcje grupy
cyjankowej (zwanej również nitrylową) /najdziemy w dalszej części rozdziału.
HOJ :CN
HO CN
R - ^ H
i;>jiinołiydi>iła
M,0- HO. . f t ) .
a-hv(lriiksvk«'as
Rys. 3.16. ZaslosowaniB cyjanku lako anionowego syntetyczr>ego odpowiednika kwasu kart>of(syiowego
Katalityczne ilości cyjanku sodu są z dobrym ciekiem stosowane w kondensacji benzoinowej, gdzie w reakcji dimeryziicji aldehydów' aromatyc/nycłi otrzymuje się o;-hydroksykwasy. Reakcja ta /Jichodzi dzięki odwróceniu polaryzacji jednej z grup karbonylow^ch za pomoti\ grupy cyjanowej (rys. 3,17). Jon cyjankowy mo/e być użyty wylticznie do kondensacji aldehydów, które nie ulegają onoli/iicji (najczęściej są to pochodne benzaldehydu). W tym przypadku odwrócenie p<,)lary7acji zachodzi poprzez rciikminc związki przejściowe. Jest tu inna sytuacja niż pr/y związkach 1,3-ditłanowych, które można wyizolować.
Analna reiroaymetyczna II: (Jhytapolaryzacja aąsieczki... 35
X. Ph II ":CN
Ol i
: 0 CS-
P h ^ ^ l l
-(O.CTN
ł-h
s)
Ph
Oli
110
Ph
CN
O:
Rys. 3.17. Kondensacja benzoirowa
e) Crupa nitrowa
Ods/t/cpienie proionu w pozycji sąsiadujitcej 7 grupą nitrową mo^e być uzyskane za pomocą różnych zasad (nb. pKa nJlmmclariu wynosi 10.2), Powslały w reakcji iinion jesi miklcofilem i iiioZe ulegać lypowym reakcjom nukleotllo-wym, np. addycji do aldehydu (a-akcja Hon-r>''ego, rys. 3.IS). Hydroliza ^rupy nitrowej prowadzi do aldehydu. Transformacja ta jest znana ptHl nairw'ą reakcji Neta. W sumie, anion nilro-tnetanowy jest odpowiednikiem anionu formyhwego.
Rcagenl
H x . ^ - C l l ,
" O
SMiinn
H ' .c-
Anion formy I owy
V™, o
Nion _ — • • , ^
l£K)H ^ N - C l l ,
O
"-LVI|7nt(J
Ul%
OH Ozuadi
C H .. lilłfrodn^ rozti^ł^i miMiL-n-j kwasu
OH
c.n,
Rys. 3.16 Reakqa Henry'ego oraz następująca po niej ieakqa Nefa
f) Arkiny
Ods/.c/epienic protonu od alkinu (np. acetylenu, pKa 25) za pomocą silnej zasady prowadzi do powstania anionu 13 (r)'s. 3,19). Anion ten mo/t: a-agować z wieloma /wią/.kanii clekłrofilowymi (zob. ro/d/. 6). Następująca po tym hydroliza wiązania potrójnego pozwala na otrzymanie ketonu. JesI to kolejny przykład s\ntctyc7-nego odpowiednika anionu acylowego, ponieważ anion acetylenowy odpowiada syntonowi \ Ą .
He agent Syn ton O
13 r i , i . 14
Anion aeylowy
36 Synle:a organiczna
M-KCH.Br
Li* —*' 11- X IIBSU.
R 13 O
Ryj 319. R«akqaionualkinylowego jako odpowiednika anionu acylowego
3.4. Ćwiczenia praktyczne
Posługując się analizą retrosynlelyczną, zaproponuj synlc/.c na.stępujących związków, stanując od siibstratów zawierających nie więcej niż, 7 atomów węgla.
V
3.5. Synteza cząsteczek cyklicznych
Anali/a retrosyntetyczna i synteza związków cyklicznych podlega w zasadzie (ym samym regułom co synteza układów acyklicznych. Zazwyczaj jednak, budując układ cykliczny / więcej niż jedn^ ^rupą funkcyjną, mamy do czy^nienia z więks/ą liczbą mo?:!iwych dyskonekcji. Większość opisanych wyZej reakcji może być u .yta również w procesach wewnątrzcząsteczkowych do zbudowania pierścienia. Istnieje szereg czynników, klóre powinny być przy lym wzięte pod uwagę.
I) Prawdopodobieńslwo zetknięcia sii; dwóch reaktywnych centrów cząsteczki pro-wachące do reakcji wcwnąlrzczŁfsieczkowej
Jest bardziej prawdopodobne, że dwie grupy funkcyjne w obrębie jednej cz.ąstecAi przereagują ze sobą, jcJieli dzieli Je rac/^j krótszy niż dłuższy łańcuch wcjilowy. Istotnie, jeśli reakcja wewnątrzcząsiec/kowcj cyklizacji prowadzi do pierścienia większego r\\f 6-cz!onowy, konkurencyjnie mogą zachod/ić reakcje międzycz.^łs''^*^'''^"*^' ^^' ^ -niku których powstają dlmery, triincry i dłuższe polimery. Reakcja dicstru 15 zelano-lanem stnlu daje cykbpenianon 16 (kondensacja Diccknianna) z 80% wydajnością, podc7.as gdy cyklizacja związku 17 do cykloheksanonu 18 przebiega / /^ledwie 54% wydajnością (rys, 3.20).
Analiza relrasynletyczita II: Ukryta polaryzacja cząsteczki... 37
f°fi' t^"Oi.:i _ y V ^co,E. L J N.or<
'^'J;'"' bcBKii. HO 'C \ / 0 ' ^ ^ 0 bcniat. 80 "C
UJ 54%
IS l i 11 |>
Rys. 3.20. Zastosowanie Kondensacji •ieckmanna do syntezy pletścieni pięcio-(sześcJoczłonowycTi
Duże pierścienie karbocykliczne mo>Jia otrzymać z dobrą wydajnością z dicslrów, w reakcji acyloinowcj, podc/Jis której grupy estrowe wraz ?, atomami metalu tworzą reaktywne anionorodniki, które następnie ulegają dimcryzacji (rys. 3.2!).
i I) Efekty slereoetektronowe
Warunkiem niezbędnym do zajścia reakcji wewnątrzczą-sleczkowcj jest właściwe zorientowanie przcstr/i;nnc orbitali molekularnych. Czasami drastyczne różnice w reakt>'wności zwią/ków mogą \synikać z drobnych rńZnic strukturalnych. Na przykład, d/iałając mttanolanem sodu na zwią7.ek 19, ulrzymu- ^ ^ li)N».kłyfcn jemy butyrolakton, podcza-S gdy iinalogiczna reakcja estru 20 l")HiO prowad/i do otrzymania pochodnej teTrahydropiranu (rys, 3.22), Dokładniejsze informacje dolyc/^icc eti;któw elektronowych lego typu (zwanych regułami Baldwina) Czytelnik znajdzie w literaturze cytowanej na końcu lego rozdziału.
HI
^ ' ' ^ T ^ IKaOMn / — Y f
RyB. 3.21.
(NiiOMcł r T OMc IKat)Mi) y ,
\j
19 »
Rys. 3.22. Wewnątrz cząsteczkowe reakcje cyklizacji
(II) Naprężenie pierścienia Wartości energii napręZeń niepixls[awionych nasyconych pierścieni karbocyklicz-
nych mo; nii us/t-regowac w następujący sposób: małe pierścienie (3, 4) > średnie pierścienie (8-12) > najcz.cściej spulykane piei-ścienie (5, 6. 7) = du?.e pierścienie (U-c/lonowc i większe).
38 Synie:a organiczna
HO'
Przedstawione poiAyżej rń?,nice w energii naprężenia pierścieni zostały efektywnie wykorzystane w sekwencji reakcji tworzenia pierścieni mizywanej anelacją Robinsona, Przykładem jest synteza policykliczneyo układu pierścieni wyst^puiąceg.o w slcroidach, ^tilustrowana na rys, 3,23. W reakcji ketonu 21 z zasadą (np- metanolanem sodu) two-Tzy się anion enolanowy, który ulega addycji do 1-pcnten-3-onu {reakcja Micłiacla), dajiiŁ: addukt 22. Dalsza reakcja związku 22 z zasadą daje kolejny enolaii. Jeśli przyjrzymy się strukturze zwią/ku 22, dochodzimy do wnio.sku, że możliwe jest utworzenie ki lku enolanów, które mogą ulec reakcji aldolowej. Jednak tylko jeden z nich umożliwia we-wnitlr/x:/4Steczkową reakcję aldolową, prowadzącą do skon
densowanego układu pierścieni. I istotnie, to zwią/L'k 23 jest głównym produktem reakcji, klórj' powstaje z wydajnością 65% względem wyjściowego ketonu 22.
Kontynuując proces anclacji, można pr/ek-ształcić związek 23 w tciracykliczny keton 24. /.wiązek 24 posiada szkielet węglowy charakterystyczny dla grupy slcroidów, do których nale/y m.in. cholesterol. Jest to bardzo ważna grupa związków aktywnych fizjologiczJiie, a przedstawiona metoda jest jednym z najbardziej \vydajnych sposobów ich syntezy.
K - \
Cholesterol
NlaOMc
NteOH
11
OMe
- O
»-ewnalr/c34Slcwkov.a reakcja aldolowa
NiOMc McOl!
<>Mt
-H,C>
14 23 (65% i U )
Rys- 3.23. Anetacia Robinsona w syntezie steroidów
Analim reirosyniciycina 11. Ukryta polaryzacja cząsteczki... 39
Innu ważną reakcją tworzenia pierścienia, która zasługuje na szczególną uwag^. jesl reakcja Dieisa-Aldera. Proces len polega na reakcji dicnu /. dicnotllcm w wyniku czego pł.)wsiaje pierścień sześcioczloiiow-y. zawierający wiązanie podwójne. Najbardziej cfckl\wne reakcje Dielsa-Aldera zacbod/ą wiedy, gdy na dienotllu znajduje się grupa elektronoakceptorowa (mająca tendencję do przyciągania elektronów). Kor/yslmi jest równie/ obecność grupy elektronodonorowej na dienie. Pr/yktady cyklizacji Oielsa-.Aldera pokazano na rys. ,1.24, natomiast konkretny przypadek zastosowania tej reakcji w syntezie /.najdziemy w następnym ro/d/iale.
C • C^ / \ / t - o ^ ' co,t. O^ ( CO,EI
^ * ^ C0,E1
Rys. 3.24, Reakqa Dielsa-Aldeta
3.6. Przekształcenia grup funkcyjnych (FGI)
Bardziej złożone cząsteczki /.awierają zwykle wiele ró>,riycii grup funkcyjnych, nie lylko yrupy karbonyloue, C/csio mozna otrzymać te ugrupow^ania z grup funkcyjnych uwierających grupi; karbonyiową. Rozważmy [la pr/yklad syntezę kelonti 25, który posiada wiązanie podwójne, Ponieważ alkeny mogą być otrzymane przez dehydratację alkahoiu, pierwszym krokiem w analizie retn),syntelycznej może być tiansformacja FGI do alkoholu. Ale do którego alkoholu? W przy^padku alkoholu 26, grupy Tunkcyjne iwor/ą zf^odny układ ukrylej polaryzacji, podcziis gdy w związku 27 mamy do czynienia z układem niezgodnym (rys. 3.2S), Oczywiście, możemy przczwyciifżyć ten problem, używając jednej z metod odwrócenia polaryzacji, opisanycli w podrozxlzialc 3.3. O wicie prościej jest jednak użyć przekształcenia grupy funkcyjnej prowadzącego do zgodnego układu polaryzacji obu grup. Kolejny krok analizy retrosynlclycznej polega ra identyfikacji użytecznych syntonów i odpowiadających im reagentów. Tak więc, syntc/a zwią/ku 25 może być przeprowadzona popr/cz reakcję aldolowąbenzofenonu z aldehydem benzocsowvm.
40 Synteza organiczna
m
15
fK K c=i> V\x W
2«
Tgodny ukhłl polaryzacji wiąa<i
FOl r - — 1 >
Hh
15
bcnzofciHin
.C Ph
O
IL Pi l
bciiTaltitliyd
niezgodny ukbd ptilar^Tacji wiązań
Rys. 3 25. Aralua retrasynłetyczna enonu 2S
W tym podrozdziale zajmiemy się najważniejszymi przekształceniami grup funkcyjnych, tj, lymi. które są najc/^ściej spotykane w syntezie ofKanicznej. Nie zamierzamy sp<.ir/ąd/iić szczegółowej lisly Iransformacji lego typu. Celem naszym jest wskazanie zależności, które zachotizii poniiędzj' gnip;)tTii funkcyjnymi. Bardziej szczegółowe informacje na temat reakcji chemicznych Czytelnik znajdzie w zalecanej literaturze uzupełniającej.
3.6.1. <inipy Tunkcyjne zawierające heteroatomy W celu zdefiniowania zateżnoSci poniiędzj tymi grupami funkcyjnymi wygodnie jest podzielić je na trzj- główne klasy, w zależnoiici od stopnia ich utlenienia.
a) Kwasy karboksylowe i ich puchodne
/.wiązki lej grupy są na najwyższym stopniu utlenienia wśród związków organicznych. Zalicziiji] sii; do nich: kwasy karboksylowe {RCO3H), csir>'yiaktony (RCOjR'), amidy/laktamy (RCONIIR), bezwodniki'(RCO.O.COR') i chlorki kwasowe tRCOCI), Wzajemne przekształcenia w obrębie tych grup mogą być osiągnięte /JA pomocą nieskomplikowanych reakcji, przedstawionych na rys. 3.26.
Analiza i-etrosynteiyczna U: Ukryło polaryzacja c:qxlec:kl... 41
X ^^ X ^^ 1 ^ ^ O R - R - ^ C l R - ^ N H ester chlorek kiA^asowy amid
H-flfOH
O Q
AA. bezwodnik
H j O = hydroliza kwasowa lub zasadowa
R OH
kwas karboksylowy
Rys. 3.26. Transformacje pochodnych kwasów katboksylowych
b) Aldehydy, ketony i ich |>och(idne
Grupy funkcyjne lej klasy są na niższym stopniu ulteniunia niż grupa a). Zawierają one pt>inc/enia C = X (X - heleroalom), gdzie atom węgla jest zwią /any bezpośrednio /a iomen i wodoru lub wi;gla (ale nie z d rug im heieroi i loinem). Do klasy lej za l iczamy: aldehydy ( R [ I C = 0 ) , ketony ( R K ' C - 0 ) , im iny (RR 'C=NR" ) , hydrazony (RR'C ••isiNHR") i oksymy ( R R ' C = N O H ) , Związk i te mogą być wzajemnie pr7eksztal-Laiic / ; i pomocą reakcji addycj i /dchydratacj i . Na p r / yk lad , addycja aminy do aldehydu oraz następująca po niej el iminacja cząsteczki wody prowadzi do iminy (rys. 3.27).
HO OR-
acetal
FGI
2 RmiLir P
l<,(>
Hi I
R H
aldehyj
[rs<cii,),sn/]i*
R H
H,f> RłJHj,- H,0
-R'
R ^
R' = alk i l , aryl (imlita) R' = NMe- (hydrQ7on) R' = OM(oks>m)
Ryi, 3.27. Trarłsforrtiacje aWehydów
42 Synfeza organicina
Zastosowanie eslru alkilosisrczan owego jsko grupy odchodzącej
K.
R-
, t!ll
R'SOjCl zasada
,OSOjlł'
Nu"
R^ ,Nu R'SO;
Rys. 3.2B.
Inną ważjią grupą związków w tej klasie są te, które zawierają dwa heleroaiumy połączone z lym samym atomem węgla, np. acetale CRO.CIIR'.0K) i ditiany (RS.CIIR',SR). Sposoby ich w/ajcmnych przeksziatccń znajdziemy również na rys. 3.27.
c) Alkohole i ich pochodne
Z wyjątkiem samych alkoholi (ROI [) do tej klasy związków zaliczamy aminy (R'KHi|. tiole (RSH). disiarczki (KSSR). etery (ROR) i halogenki alkihtwc (RX). W celu przekształcenia alkoholu w inną grupi; fLinkcjjną w obrębie lcj;o samego poziomu utlenienia niezbędne Jest przeprowadzenie grupy hydroksylowej w grupę iatwiej odchodzącą, np. w esier alkilosiarczanowy (rys. 3.28). Estry alkilosiarczanowe otrzymuje się w reakcji alkoholu i odpowiedniego chlorku alkilosiarczanowego w obecności zasady (estry siarczanowe są hardzo dobrymi grupami odchodzącymi, ponieważ powstający ładunek ujemny jest stabilizowany rezonan-sowo przez 3 atomy tlenu).
Alkohole mogą być przekształcone w halogenki, poprzez aktywację grupy hydroksylowej in silu (rys. 3.29). Warto wiedzieć, że z reakcjami substytucji często konkurują reakcje eliminacji, prowadzące do alkenów.
R, ,Br HO R- ..OH tHBi
SłKIjlubPCl, » •
• lit) "
R. ,C1
Rys. 3.29. Wzaiemne przekształcenia alkoholi i halogeiikdw
Przek-s^tałcenia pomiędzy grupami runkcyjnymi na poziomach utlenienia a, h • c
Aby przejść od jednej klasy związków do drugiej w obrębie opi,sanych powyżc) grup a, b i e, niezbędna Jest reakcja utlenienia bąd^ redukcji.
Uflenienie
Oprac(nvaiiQ wiele metod utlenienia związków organicznych. Możliwe jcsl przejście od grupy funkcyjnej na najniższym poziomie utlenienia do praktycznie dowolnej gnipy na poziomie wyższym (rys. 3.30). Bardziej szczegółowo reakcje te będą omówione w rozdziale 5.
Anali:a mtrosyntetyczna II: Ukryta polaryzacja cząsteczki. 43
R^ ^ O H rCCIubPDC
Alkołiol pierwszorzędowy
O A crt:)v''H' X R OH
pcc lub pix:
R R
Alkohol drugorzędowy
X. Rys. 3.30. Reakcje ubenienia
Redukcja
Kediikcjit kwasów karboksy lowych i ich pcKhodnych - proces odwrotny do ut lenienia - zasadniczo przebiega poprzez „poz iom utlenienia aldehydu'", zanim osiągnie „ p o ziom l i t lcdiunia al lcoholu". Do redukcj i z.wią/ków karbony lowych używa się zazwyczaj wodorków metal i , np. gl inow-odorku l i towego ( [ . i A l l l i ) ( r \ - s . 3.31).
Esliy ' 1 UAI l l , R OH
+ R'OJI
Aniiilv l.iAIIL
R NU. R NH,
NU(>I«
LiAIH, Nl i , R—CN
l cq DIBAI.-II fc-
it\ska lempcialura
/ AIR^
K' ' I I
nieinolowimy
1171t,0 e _X R II
Ryi. 3.31. ReaKqe redukcji
Całkowi te usunięcie grupy funkcy jne j , prowadzące do otrzymania W'Cglowodoru. można przeprowadzić na k i lka spusobńw. Jednym z nich jest dchydraiacja a lkoholu oraz uwodornienie powstałego alkenu wodorem w obecności katal izatora mcial icznego (np. Pd). A l t ema lywn ie , a lkohol może być przekształcony bqci: w e.sler alki losiarcza-nowy, kióry ino /« hyć /.redukim^any / a pomocą l . iA lH4, łiąJź w odpowiednią pochodną siarkową (np. ksantogenian), która ulega rodn ikowej redukcj i w reakcj i z t r i -H-butylowodorkiem cyny. dając alkan (rys. 3.32).
44 Syrtlma organiczna
R^ A\
. n„ Jl^lili ii)CVMcl II Al BN
S K&antugcnian
Rys, 3,32, Usunięcie grupy hydroksylowej
Istnieje wiele sposobów usunięcia grupy karbonytowej. Zaliczają się do nich m.in. redukcja CJemmtnsena (.Zn, HCI) lub Wollra-Kishnera (NH2NH2. KOH). Wybór warunków reakcji zależy w duMj mierze od obecności innych grup funkcyjnych w cząsteczce (rys. 3.33).
ulbo 1) NHjNH;. NiiOIT (redukcja Walfla- kishticra) lub 1) Llwi/L-iuc tiukcialu iiio/ iifJuUja mklcm Kunui-i lub 3) Zn/Ht.'I [iKaktja CIcnimcnscnH)
Rys. 3.33. Usunięcia grupy karbonytowej
3.6.2. Węglowodory nienasycone
Alkeny
Alkeny są na (ym samym po/ioinic utlenienia co alkohole. Mogą być one otrzymywane na wicie sposobów oraz ulegać różnorodnym preeksztalceniom grupy funkcyjnej, co widzimy na rys. 3,34. Wiele z reakcji przedstawionych na rys. 3.34 przebiega z wysoką regio- i siercoselektywnością, co Jest tematem dyskusji w dalszych rozdziałach.
[
i
Analiza relrosynietycina //; Ukryła polaryzacja cząsteczki.- 45
O HO, OH
Alkohol
BH3. NaOlLUjOj H,. Pd.'C
hvdrobort>wanic
HBr 'croksykwas
bt
o^onoli^a ""*»^ CHO (oraz redukcyjna obróbka mieszaniny poreakcyjnej)
-CHO
Epoksyd /wią/ek dikarboiiylowy
Bromek alkilu
Rys. 3.3^. Reakcje alkenó*
Związki aromatyc/ne
Większość reakcji /wią/ków aromatycznych to reakcje substytucji, gdzie cząstka elek-Itofilowa lub nukleofilowa podstawia się za alom wodoru lub inną grupę funkcyjną zwią/iiną 7. pierścień i crn. Aromatyczność pierścienia /oslaje zacJiowana. Istnieje jednak bardzo ważna reakcja pierścieni aromatycznych, gdzie ich charakter aromalyciiny nie /oslaje zachowany. Jest to redukcja pierścieni aromatycznych do 1,4-dienów za pomocą sodu w cicktym amoniaku (redukcja Rircha, rys. 3.35), Położenie wiązań podwójnych w stosunku do pod.slawnika obecnego w pierścieniu ?alcży ud teyo, czy podslawnik len Jest grupą elektronoakccplorową czy elektronodonorową.
Na/NH,
McOH lub
X ~ grupa clcklronodunoruwa, np. Me, O.Mc
X •• grupa elektrunoakceptorowa, np. CO3H, NOj
Ryt. 3.3S. Redukqa Bircha pierścieni arotnalyczn/cJi
46 Synteza organiczna
3.7. Wnioski oraz ćwiczenia praktyczne
Większość reakcji opisanych w tym rozdziale fflana jesi sludentom z p)odstawowego kur^u chemii or^anici-jiej, jak również mo^^na je ziiale/ć w podręcznikach akademickich (wraz /- mechanizmami reakcji oraz danymi cksperymenlahiyciii). Wyposa/ony w wicd/^ dolyc/iicą tworzenia wią/ań węgici-węgiel, pr/cksztalceń grup tunkcyjnyth i ?jawiska polarności wii z-ail używając z^sad anali/y retrosynletycznej zawarlych w niniejszym opnicowaniu. C/ylclnik powinien poradzić sobie z zaprojektowaniem syntezy c/^stec^ek o slosunkowo złożonej budowie,
Ka lym etapie nauki zaleca się jak najwięcej ćwiczeń w projektowaniu syntezy, co po/wala na osiągnięcie sprawności w wykorzystaniu nabytej wiedzy. Proponujemy zatem, aby Czytelnik pr/*:pro\vadził analizę retrosynlctycziuj oraz zaprojektował syntezę Czterech cząsteczek docelowych z łatwo do^itępnych materiałów wyjściowych. W rozwiązaniu tych problemów pomocne będzie zestawienie syntonów oraz ich syn-tetycznycii odpowiedników, zawarte w- tabeli 2.1 na stronie 23.
CO,L't
z ai;>ilic/ncK" z ac>'<>lK/ncgi) 7 cyklicznego /. inoniK>hliczni:gu /ivią;(kii iW|S4;ii)wi;go związku wyjttunwgo zmązku w>jici<iwego /.uią/Jcu wyścunwąii
Literatura uzupełniająca
E.J. Cofcy, X -M. tTheng. The. htipc ofChtnuuilSyinfunis, Wilcy tnicrscicnci; (1414V). T.-L, I to. 1'oluriiy Comrolfor Synlhesis. Wilcy (1991), F. Serralosa. Organit: Chemiitry in Aciion: The Design of Organie Synlhaes, Amsiordotii (1990). r.A, Hasc. Vmpiiled Synihons: A Survey ofSources and l.'ses m Syiithesis, Jolin W''Jlcy aiid Sons (1987). D. Secbach, Mclhodsof Reactiviiy UmpoluiiB./łngfM'. Chem., Int. I-Uin 1-M^I , 1979, 18. 239. Reguły Biildwina: J r.. Haldwiii../. CA /w Siit:., Chem Conmun., 1976.734. K-(.'. Larock. Comiirelieniive Organie TransformoUiins, VCU (1989).
)
i
4. Analiza retrosyntetyczna III: Strategia i planowanie syntezy
4.1. Wstęp
W rozdziałach I 3 omówione zostały podstawowe zasady analizj' retrosynlelycznej. Wiedza ta pozwala na /Jiprojektowanie syntezy dość skomplikowanych c/Ąslcc/ck. Zazwyczaj jednak istnieje wiele możliwych drńg syntezy określonej molekuły docelowej, Wypróbowanie tych wszystkich ścieżek w laboratorium, w celu wybrania najlepszej z nich, z pewnością nie jest praktycznym podejściem do problemu, /,;irówno 7. Liwagi na koszty, jak i c/as (że nie wspomnimy o lakim aspekcie jak frustracja eksperymentatora). Celem lego rozdziału jest poznanie piKlslawowych zasad wyboru najbardziej efektj'wnej metody syntezy.
4.2. Strategia i planowanie syntezy
1) Rozwuienie szeregu możliwości
Wa/.ne jesi, aby rozważyli wiele sposobów synte/y docelowej cząsteczki. Korzystnie jest wybrać laką metodę, dla której reagent>' są lalwn dostępne i niezbyt drogie (ocenę ułatwi odwołanie sii; do katalogów), a reakcje, w miarę możliwości, na ka7.dym etapie svmez.y zapewniają \s'>soką wjilajność (w rozdz, 5, 6 i 7 została omówiona selektywność syntezy).
2) Synteza zbieżna a synteza liniowa
Rozważając pierws/ą dyikonekcję w aniiłizie retrosynietycznej, najkorzyslniej jest podzielić molekułę w połowie, na mniej więcej równe c;;c.ści, a na.stępnie zrobić to samo przy każxiej następnej djskorekcji. To doprowad/i do syntezy, która iesl zbieżna, izn. składa się z sztfregu ..niinisyntez", które prowadzą do docelowej czą.sieczki. Alternatywne, liniowe podejście do syntezy, które polega na dodawaniu małych fragmentów do rosnącego łańcucha, jest mniej eiektywnc. Porównanie podejścia liniowego i zbieżnego znajdujemy na rys. 4.1. Przedstawiona w ogólnej lórmie molekuła doce-bwa 1 składa się z 6 różnych grup. które tworzą łańcuch. Jeżeli założymy, że każdy etap przebiega z 70% wydajnością w wyniku syntezy metodą liniową osiągamy 17% wydajność, podczas gdy synteza zbieżna prowadzi do wydajności 34% (oceniono naj-dłiiższe drogi synie/y).
4S Synteza organicma
'•-BH^^n^'^,. I
J % - "A J 8
A + D
C^D E + F
» ° A ' I
a . "H-ii
+ 1-• ^ \
A
Droga od związku wejściowego do moleliuły docelowej składa się z 5 etapów
B / ^ - O \
a łr ? D
H A, V,'^
1 VB
A + D
* E
+ D
+ C
Najdłuższa droga od związku wyjściowego do molekuły docełowcj składa się z 3 eiapów
Ry».4.1.
Zaprojektuj zbieżną syntezę cząsteczki 2 przy użyciu analizy retroxyntetyczneJ zgodnej z opisanym i powyżej zasadom i.
Istnieje jeden, warty zapamiętania przypadek, gdy stosuje się syntezi; liniową: jest to tworzenie peptydów poprzez sekwencyjne przyłączimie pojedynczych aminokwasów do rosnącego łańcucha pcptydowego. Metoda ta Jest bard7x> wa/,na w syntezie peptydów. ponieważ może być efektywnie zautomatyzowana (zob. m/d/. 5).
2 i) Dążenie do maksymalnego uproszczenia
Pośród wielu możłiwych dyskonekcji cząsteczki, najkorzystniejsze Są /a:'.wycziij te, które znajdują się w miejscu rozgałęzienia łańcucha. Jest bowiem bardziej prawdopodobne, ze doprowadzą one do Iragmeniów bądź dostępnych liandlowo, bądź łatwych do otrzymania [rys. 4.2),
. ^
A naliza reirosynletyc:na III: Siraiegia i planowanie syntezy 49
COjEt
Me' COjKi
Me' COjtl
+
Ph
Ut
Ph
Rys. 4.2. Dyskonekcja w miejscu rozgałęzienia
4) Wykorzystanie symelrli cząsteczki docelowej
Wykorzystanie elementów symetrii obccnycli w ezJłsteczce może w dramatycznym stopniu zredukować lic/bę etapów syntezy. W niektórych przypadkac:li symetria C74StccAi Jest w sposób iic/ywisty widotzna. Często jednak jest ona ukryta i powi^Ziina z innymi cechami strukturalnymi cząsteczki. Na przykład, w cząsteczce docelowej 3 /iiJeiy symetrii moyą być nie od razu dostrzeżone. A jednak dyskonekcja wi;izania węgicl-węgiel przedstawiony na rys, 4.11 prowadzi do dwóch cząsteczek eykloheksanonu jako wyjściowych substratów dla tej syntezy.
Anali/a retrosjTiIrtycnii
2x
Svnicza
H ^ > ;Msada
Rys. 4-3. Analiza reirosyntelycina związku 3
Innym przykładem na to, jak wa?,na jest symetria czi|sieczJ(i, staje się synteza 3-metylocyklopenl-2-enonu 4 przedstawiona na rys. 4.4. Przekształcenie FOI wią/.ania podwójnego w 4 do lrzecior/i;dowej;o alkołioki 5 (charaktery/ująćego się /t^tKinym układem ukrytej polaryzacji grup tunkcyjnyth). a następnie rozłączenie odpowiedniego wiązania węgiel-węgiel. prowadzi do diketonu 6, którego synteza opisana była w rozdziale 3.
so Synteza organiczna
IGI
4
o-- A' OH HO
•O
Rys, 4,4 Analiza rot rosy nletyczni 3-inetytocyktopent-2-enoru 4
Pamiąlając o ważnej roli symetrii cząslecski, laslo-suj analiza relrosynlelyczną do zaprojektowania wydajnej syntfzy związku 7. używając materiałów wyjściowych zawierających nie więcej niż -i ulotny Wi^gla.
S) Wprowadzenie reaktywnych grup funkcyjnych na końcowym etapie syntezy
Częstą trudnością napotykaną w syntezie jest poddanie reakcji ugrupowania mniej reaktywnego, podc?^s fidy w cz;v' '*-'' ''* c są obecne bardziej reaktywne grupy tunkcyjne (/ob. rozdz. 5). Na pr/ykład, epoksyd łatwo reaguje /. liczną grupą nukleofili, /iirówno w środowisku kwa.Śnym, jak i zasadowym (zob. rozdz, 6). Eleganckim przykładem wprowadzenia pierścienia epoksydowego na końcowym etapie syntezy Jest metoda otrzymywania skopiny (8), zaproponowana pr/Łv Koyori (rys. 4.5). Kcion 9 /.ostał otrzymany / dobrą wydajnością z zastosowaniem chemii metaloorganicznej. Redukcja ketonu za pomt>cą I)IHAI.-H prowadzi do alkoholu Ifl. który pod działaniem Mt.TB.A zostaje pr/ekszialcony w docelowy epoksyd 8, Powody takiej właśnie kolejności syntezy staną się jasne po lekturze następnych rozdziałów.
OIBAUII
lU (IH S Skupina " "
Rys. 4.5. WprowBdienie reaktywnsj grupy epokaydow«) na końcowym etapie syntezy skopłny
6) Wprowadzenie grup junkcyjnych w odpowiednim miejscu i czasie w celu ułatwienia utworzenia wiązania
Projekt syntezy cząsteczki docelowej musi prowadzić do konstrukcji pożądanet^o szkieletu węglowego ze wszystkimi pwistawnikaini na właściwych pozycjach i z wymaganą slereochemią. Bywa jednak, }.c do utworzenia wiązania C-C niezbędne są
1
\ntiU:a reirosynietyczna Ul: Strategia t planowanie syntezy SI
grupy lunkcyjne, których nie ma w docelowym z\viązku. Pr/yktadami są ester diety-lowy kwasu matonowego oraz acetylooctan etylu, które są szeroko stosowane w syntezie. Przedstawiona na rys, 4.6 metoda syntezy kwasu 11 wykorzystuje reakcję acety-Imicianu etylu 12 / akrylanem etylu. F*owslałj w reakcji diester 13 /<)slaje poddany hydrolizie do p-kciokwasu 14. którego dekarboksylacja (zob, rozdz. 6) prowadzi do diHjeioweyo produktu.
O ^ l l ^ ^ ( X ) a : . ^ ^^:^co,i!c NaOEt
EtOH 12
U
CO,EI 13
H,0% ogrzewanie
CO,H
W _
Rys. 4.6. Zastosowanie estrOw dla ułatwienia tworzenia wiązania węgiel-wogiel
Jeżeli rozważana czĄsteezka docelowa posiada zlotony szkielet węglowy, lecz fflwiera niewiele (lub wcale) grup Tunkcyjnych, z całą pewnością do zbudowania lego 'izkieletu będą płHr/cbne inne grupy funkcyjne, l-leganckiin przykładem Lakiej syntezy just synte?a patehouli alkoholu 15 (rys. 4.7). Wcwnątr/cz;łstcc/kowa reakcja Diclsit--Akleni pomiędzy pierścieniow-ym dtcnem oraz terminalnym wiązaniem podwójnym na acyklicznym łańcuchu bocznym została efektywnie wykorzystana do /.budowania po/iidanego szkieletu węglowego w jednym etapie reakcji. Katalityczne uwodornienie powstałego alkenu prowadzi do docelowej molekuły 15.
230*C,dditlini •
KOi-Du
l l j . PdC
"Oli "()ll
Rys, 4.7, Synteza patchouh alkoholu 15
92 Synieza organiczna
4.3. Podsumowanie
W podr(;czniku o tej objętości nie jest możliwe omówienie wszystkich mo/l iwycl i siralcgii syntezy. Przedstawiono jednak podstawowe zasady, które umożliwią Cz).iel-nikowi ro/.po/nanic i wybranie najicps/ycli sposobów dyslionekcji. Szersza omówienie tego tematu można znale^^ w literaturze uzupełniająccj zamieszczonej na końcu rozdziału 2.
Literatura uzupełniająca
SjTilcai skopinj: R, Noyori. Y. Buba. Y. I layakawŁ J. Am. Chem. Soc 1974, %, 3336. Symcza paichouli all.oholu: F. Naf. G. OtilolT. Helv. Chim. Acta. 1974, 57, 1868.
5. Selektywność reakcji I: Chemoselektywność i grupy ochronne
Sltrcojzomcry
5.1. Wstęp
Celem kaZtiej syntezy organicznej jest otr^^yinanie cz>'slej próbki docelowef io p ro i luk lu w sposób w y d a j na i /urazem wygodny . Droj ia syntezy mu5i być zaprojektowana w taki sposób, aby umu^ l iw ić u tworzenie pożądanego szkieletu węg lowego ze wszystkimi grupami funkcy jnymi i podstawnikami w od-pnwicdnicli inicjscacl i ( rcg iose lek lywnoić) oraz przy zachowaniu odpowiednie j orientacj i przestrzennej lycli grup (stereoselektywność), l 'onadto, wymagana J! !il drttga najkrń ls /a. a każdy etap syntezy, w sytuacji idealnej, powin ien prowadzić do jednego l y l ko pro-diiklLi. Wtibec ogromnej l iczby dostępnych obecnie rcapentów oraz metod synlezy, nierzadko mamy ii io/l iwość wprowadzenia po?4danego podstawnika zeałki iwitą regio- i stereoselektywnością. Do otrzymania odpowiedniego związku docelowego modemy jżywać reakcji chemoselektywnych, regiose-Ifktywnych i slcreuselekiyuych. Reakcje te [iiozemy zdełu i iować w niislępujągy sposób:
W reakcji chemoseleklywnej jedna grupa funkcy j na w obrębie cząsteczki ulega reakcj i , podc/i is gdy inne polencjalnie reaktywne ugrupowania pozostają nienaruszone. Reakcje tego typu o m ó w i m y w tym rozdziide.
W reakcji regioseleksywnej uprzywi le jowane jest iworzenie się jednego izomeru strukturalnego ( lub przestrzennego) (zob. rozdz. 6).
W reakcji slercoselekiywnej jeden slereoizomer zmieszaniny tworzy się ( l ub ulega reakcj i ) szybciej n iż drug i , w w y n i k u czego preferowany stcrcoizomer powstaje w przewadze (zob. rozdz. 7),
Enancjomery są lo dw ie różne c/ąs lcczk i , które mają się do siebie tak, jak przed-miol i jem> lustr/.anc odbic ie. A zatem, każdy enancjomer posiada lustrzane odbic ie, które nie da się na niego nałożyć, Z w i ą / k i takie określa się j ako chirahie. W reakcjach {•nam-joseleklywnych jeden enancjomer powstaje ( lub ulega reakcj i) szybciej n iż d rug i . Miarą i lościowej przewagi jednego enancjimieru nad drug im jes l nadmiar enancjome-ryczny (oznaczany skrótem ee, /. ang. eiumlitmifric excess). Oznacza to, żx mics/Jinina / lo/ona 7. dwóch enancjomerów w stosunku 85:15 będzie się charak lery /owala ee równym 70%, gdyż zawiera ona 3 0 % mieszaniny racemicznej {15 + 15 ! , pozostawiając 7 0 % nadmiaru cnancjonierycznego jednego z enancjomerów. / a p o l r / c -bowanie na enancjoselektywną syntezę związków homochi ra lnych ciągle rośnie. Są
W stereo izomer ach kolejno^ połą-czeria atomów w cząsteczce za pomocą wiązan lest identyczna Rńznią się tym oH regioizomorów, gdzie występują iti.n\ca w kolejno-ia polączei^ atomćiw.
S4 Synteza organiczna
one poddawane testom na aktywność' bio-Enanciomcrv loyic/jią jaku pttlciicjahie farmaceutyki lub
środki użyteczne w rolnictwie. Dostępna jest literatura opisująca wiele metod syn-
Y te/y nicraccniicznych związków chiralnych L (np. za pomocą enzymów, chiralnych
lio^^.-^l^ '"!! związków pomocniczych lub asyme-MiT ' " Me trycznych katalizatorów). Dyskusja syntezy
asymetrycznej przekrac/a jednak zakres Kwas («)-inlekow7 Kwas (S)-mlekowy let;o ptidrccznika.
W trzech następnych rozdziałach Czytelnik znajd/ie wskazówki, jak uzyskać
selektywność syntezy ora/ jak umiejętnie zastosować posiadaną wiedzę do z;ipRijek-lowania syntezy związku organicznego tak, by osiągnąć najlepszy możliwy efekt.
Oli
5.2. Reakcje chemoselektywne
Więks/łiść podstawowych transformacji związanych /przekształceniami grup funkcyjnycli (FCil) została wprowadzona w rozdziale 3. Mogą lo być reakcje addy-cji, substytucji, eliminacji, utlenienia, reduiicji. itp. Mamy obecnie dostęp do ogromnej liczby łagodnych i selektyvvTiych reagentów ró/nego pr/£/nacz£nia. Na pr/yklad, utlenienie alkoholu pierwszorzędowego do
I ( aldeliydu można tatwo uzyskać za płłinocą reagentów I b / cliromowych - chlorocliro-mianu pirydyny (PCC) lub ł „ > / dichromianu piiydyny (l*DC) lub reagcnlów na bazie
aktywowanych kompleksów jonów sullbksoniowych, czego przykładem jest utlenienie Swerna za pomcKą
l'H chlorku oksalilowego i dimetylosulfollenku w obecności „ „ . . . ^ z;Lsadv, np, trietvloaminv(rvs. 5.ł). W nieco ostrzejszych
a: PCC, PDC, ut enieme Swerna ', , ," .. . . . , V. rci H s n H n warunkach reakcji, np. pr7V użyciu reagenta Jonesa biCrO,. H;M),. H,(). ^^.^^^^^ łl;SOj) lub dwuchromianu potasu (K.Cr.O.) Rys 5.1 Chemoseiektywna reakcja w' środowisku kwa<nym \v'yizolów-anie aldehydu nie jest uttenienia mo/liwe, gdyż jest on natychmiast utleniany do kwasu
karboksylowcgo. Innym przykładem zastosowania łagtidnych i selek
tywnych odczynników może być redukcja związków karbonyloMĄch. W niskiej lcmperaturz£ (-78"C) DIBAL-H zredukuje ester do aldehydu, podczas gdy w nieco ostrzejszych warunkach, np. w obecności glinowodorku litowego (I.iAIIIi), estry są redukowane do alkoholi pierw-szorzjjdowych. Tymczasem taki odczynnik jiik borowodór powoduje redukcję grupy karboksylowej, pozx.>suiW'iając nietknięte inne grupy funkcyjne zawierające grupę karbonytową, np, estry (rys. 5.2).
«Y '
Si-IcktyHność reakcji I: ChemosKieklyt^noić i grupy ochronne 5S
DH.lirtil.iAIH,
OH
Rys. 5 2. Reakcja chemcselektywnej reduk^i
Grupy funkcyjni: u nt^.nej reaktywności
Większość cząsleczck organicznych zawiera co najmniej kilka grup funkcyjnych i c/cMi) zachodzi potrzeba poddiinia reakcji jednej z lych grup, przy zachowaniu pozostałych w postaci niezmienionej. Jak j i i / wspomnieliśmy wyżej, nierzadko jesl lo możliwe pr/y zastosowaniu łagodnych odczynników, w reakcjach zwanych cbemose-kktywnymi. Rozważmy redukcję keloeslru 1 przedstawioną na rys. 5.3.
OH OH I.iMH,
O O Nann,
OEt
OH o
OEI
Rys 5.3. Chemoselektywna redukcja kelo«stni 1
Reakcja /.\\ią/ku 1 z silnym odczynnikiem redukującym, jakim jesl l . iAll l4, prowadzi do redukcji z;łrówno grupy ketonowej, jak i estrowej, w wyniku czego uzyskuje sii; dinl 2, podcza.s gdy użycie łagodniejszego <Kic/ynnika. jakim jest borowodorek sodowy (NaBH^), daje hydroksyester 3, powstały w wyniku redukcji jedynie grupy ketonowej. Innym przykładem reakcji chemoselektywnej redukcji jesl pr/edslawiona na rys. 5.4 redukcja enonu, Reakcja cyklohekscnonu z borowodorkiem sodowym w obecności jonów ceru (I I I) daje alkohol allilowy, natomiast obecność jonów miedzi (I) powoduje, że głównym produktem jest alkohol nasycony.
Nalil I4. Cu(l)
McOM NuRFl,, rt-dll)^
MeOll
Rys. 5.4 Reakcja chemoselektywnej redukqi enonu
36 Synteza organiczna
5.3. Grupy ochronne w syntezie organicznej Z reguły, jeSli w cząsteczce są dwie grupy funkcyjne o niejednakowej reaktywności, można poddać reakcji jedynie tę bardziej reaktywną. Nic zawsze jednak możliwa jesl reakcja wyłącznie grupy mniej reaktywnej. Na przykład, w przedstawionej na rys. 5.3 cząstcc/tc keioesiru 1 nie można za pomocą bezpośredniej reakcji /redukować grupy estrowej, oszczędzając grupę ketonową. Problem ten może być rozwiązany na dwa sposoby:
I) Poprzez zastosowanie grup oclironnycli. II) Poprzez zmianę strategii syntezy cząsteczki docelowej tak, aby nie była
konieczna reakcja wyłącznie mniej reaktywnej grupy funkcyjnej. Jeżeli konieczna jest redukcja esiru w obecności ketonu, jak w przypadku konwersji
I w 4 (lys. 5.5). w pierwszym etapie grupa ketonowa musi zostać pr/£kszla!cona w ujirupowanic, ktńre jest odporne na działanie dancfio odczynnika redukującego, Wtedy można zredukować ester, a następnie, drogą reakcji odwrotnej, odzyskać grujię karbonyiową. W t>'m przypadku keton może być zabezpieczony}dko acetal 5.
^ ^ ^ - - ^ O E t
w sumie O H
-HjO HO OH , H' H^HiO
r^ o o, ,o
LiAl l l ,
ORl OH
Rys. 5.5, Zabezpieczenie grupy kelanow«j podcz^fi re<lukcji astru
Pr/y wyborze odpowiedniej grupy ocłironnej powinno się rozważyć szereg czynników. Grupa ta powinna być:
I) prosta do wprowadzenia z dobrą v\'ydajnością, II.) stabilna w wymaganycti warunkacli reakcji, III) łatwa do usunięcia, również z dobrą wydajnością.
Grupa acelalowa, zastosowana w przykładzie powyżej, spełnia wsz)'sTkie te kryteria. Zaprojektowano cały szereg ugrupowań słu?4cycli do zabezpieczenia większości grup lunkcyjnych, ittórc \vystępują w związkach organicznych, a więc alkoholi, amin, kwasów karboksylowycłi i alkenów. Są one szeroko stosowane w syntezie złożonych czi^teczck. takicti jak peptydy, aminokwasy, antybiotyki (t-laktamowe i węglowodany.
1
\ Selektywność reakcji L ChemoieUktywnoii i grupy ochronne 57
wad Istnieje szereg bardzo dobrych podręczników poświęconych dyskusji zalel i ogromnej lic/by znanych gnip ochronnych. Szczegółów tych nic h^dziemy tutaj rozważać. Poniżej omawiamy niektóre najbardziej powszechne grupy /.abczpieczające alkoholi oraz zastosowanie aL-cttiM do ochrony aldehydów i ketonów.
Ouhruna );rup kvtuno>vycti w forniit; cyklicznych acetali W syntezie ccdrolii (rys. 3,6) niezbędne jesl zabezpieczenie ketonu, /anirn grupa estrowa zostanie poddana reakcji z dwiema cząsicc/kanii melyloHtu w celu otrzymania trzeciorzędowego alkoholu, .lak ju;* widzieliśmy na rys. 5.5, ui:ylec/ną grupą ochronną aldehydów i ketonów jest cykliczny acetal, klóry może być utworzony w reakcji związ.ku karbonylowego z 1,2-etanDdiolem lub innym odpowiednimi diulami, w obecności kwasu jako katalizatora.
7. punktu widzenia entropii, użycie jednego równoważnika diolu do otrzymania acetalu jesl korzystniejsze od użycia dwóch równoważników alkoholu, gdyż w tym przypadku z dwócIi cz4.stcc/*;k substralów powstaje dwie cząsteczki pr(Hluk[ów (a w reakcji z monoalkoholem aż trzy cząsteczki substralów si\ potrzebne do utworzenia acetalu) Cykliczne acetale można łatwo przekształcić z powrotem w aldehydy lub keteny za pomocą wodnego roztworu kwasu. W odróżnieniu od aldehydów i ketonów, acetale .są relatywnie bierne chemicznie. Nie reagują na przykład z zasadami, z odczynnikami metaloorganicznymi (m.in, związkami Grignarda) oraz z wo-dorkowymi odczynnikami redukującymi. Dlatego jest to cenna grupa zabezpieczająca w syntezie cedrolu, co przedstawiono na rys. 5,6,
IKK
c'n,Mc
I sOU/lit-O
o n
H-/PhH
A
COjMe
szereg ciapAw
o "
Mrl.i.l:i)C)^ \ r \ ' rW 1^
Ctilriil (11 ./apaL-hu llr/c^va tcJrowcgo)
Rys 5.6 Zastosowanie acetalujakozabezpieczenia gnip^rurkcyjnej w syntezie związku naturalnego
Gnipy ochronne alkoholi Alktjluilc mo/na pr/ckszlałcić w szereg pochodnych dla zabezpieczenia icłi pr/ed niepożądaną reakcją podczas syntezy złożonej molekuły docelowej. Wybór grupy ochronnej /.ależ.y od obecności innych grup funkcyjnych w cząsteczce i od rodzaju reakcji, które mają być przeprowadzone.
58 Synle:a organiczna
a) Zastosowanie acetali. Aceiale są nie tylko użytecznymi grupami ochmnnymi aldehydów i ketonów, ale znajdują one równic/ s/^rokie zastosowanie do zabezpieczenia alkoholi. Jetlne z najcz^cścitfj u/.ywaiiych acetali to pochodne tetraliyJropiranylowe (THP). otrzymywane z dihydropiranu w obecności katalizatora kwasiiwct^o, oraz pochodne metoksyetoksymetylowe (MI-IM), które otrzymuje się w reakcji alkoholu z chlorkiem metoksyctoksymetylowym w środowisku zasadowym. Ka/xly z tych acetali ma właściwości podobne do opisanych powyżej oraz może być łatwo usunięty przy użyciu wodnego roztworu kwasu (rys. 5.7).
ROH O-
Zabezpieczeniu
lL(l;'ir
RO' O
tetrahydropiran(THP)
Odbezpieczanie RtMI
Odporny na utlenienie, redukcję oraz środowisko iiisadowe
ROM pirydyna
Zabezpieczenie metoksymety] (MEM)
HjOyH'
Odbezpieczenie ROI!
Odporny na utlenienie, redukcję oraz, środowisko /asiido%ve
Rys. S 7. Acetale Jako grupy Qc^[a^ne alkołioli
b) /usIo&owaDie eterów. Alkołiole mogił być łatwo przekształcone w iHery w reakcji odpowiedniej^o halogenku alkilowego z odczynnikiem mikleofilowyni. ttery są trwale w środowisku zasadowym i lekko kwasowym, nie reagują ani z odczynnikami utleniającymi, ani z redukującymi oraz są odporne na działanie /wią/.ków metaloorganicznych. O/iiacza to jednak równicZ, że nie jest tak łatwo w łagodnych warunkach reakcji przekształcić etery z powrotem w odpowiednie tilkoholc. / tego powodu tylko niektóre etery są powszechnie stosowane jako grupy ochronne. Należą do nich np. etery benzylowe (rys. 5.8), które mogą być przekształcone w alkohole w środowisku obojętnym w rciikcji katalitycznego uwtHłornienia, Jak równic?, etery ?-butylowc (rys. 5.8), które da się łatwo usunąć popr/ez hydrolizę w rozciericzoiiym roziwor/c kwasu.
Selektywność reakcji /- Chemoselektywnoić i grupy ochronne 39
ROI I
I«1H
PliCH,Cl, i^iydyni
Zabczpioczcnk
<IH I uh
1 !*, Z abc7picc7.cn i c
-Ph R—O
eter benzylowy
Mvl*d
OJIvi^picc/,ciue ROM
Odporny na środowisko /a&aduwc. urn i Jirkn Wilnie ktvuwwe, Lilunicnici reduktjc
HjO/11
K—(I
Cl er /-but\loivy
OiitK/pieczcie
Odporny na środowisko /asadowe, LimiarkowiiTiit: kwusowc. iilknicnie i rcdukcj(;
Rys. SB. Eterv jal<.o gnjpy octironne alkoholi
r.Ier /-butylowy zastosowano jako grupę zabczpicc/ającą w sekwencji reakcji przedstawionej na rys, 5.9. gtl/ic gTupy alkoholowa i ketonowa /ostały /amicnlone miejscami. Użycie grupy ochronnej we wstępnym etapie syntezj' pozwoliło na zróżnicowanie dwóch grup hydroksylowych, spośród którjch jedna ma /«,slać utleniona.
ROH
(•BuOH^łf^
ZabcipteczAiie
t-HuO
i) (CH,CO>jO. pifyilynu ii) rwcieitccony li was iii) PCC
l-HuO
Rys. 5.9. Zastosowania grup ochronnych do manipjlaqi grupami funhcyjnytDi w sleroidacti
bti Synteza organiczna
c) Zflstostmunie eterów triiilkiliiMłylouych. Kolejną grupą, Ittóra znalazła powszechne zastosowanie do zabezpieczania alkoholi w syntezie organicznej, są pocliodne elt:rów iriulkildsi/ylonyc/i/ydk np. elcry irimetylosilylowe (TMS). Otrzymuje się je w reakcji alkoholi z chlorkiem trimctylosilylowym w ohetności zasady. Kie jest to jednak szczególnie stabilna grupa ochronna - m(i?nają usun<|ć w środowisku zarówno zasadowym, jak i kw'asowym, ulega le/reakcji z niektórymi nuklcoflhmi {rys. 5.10).
ROH Mc,SiCl, pirydyna
Zabc/picc zenie
^SiMCj K — 0
H+lub r
Odbezpieczenie
eter trinictylosilylowy fROTMS)
ROH
Odporny na Środowisko zasadowe, utlenienie i redukcję
Rys. 5.10. Zastosowani* elerów tńmetyknilybwyc^ do ochrony alkoholi
- ^ /N
R—O
Eler /-bulytiiilimwyltwiljlcmy (TBDMSOR)
/ SI
R—O
ra« Iriisopfopylosilylowy (TIPSOR)
- ^ • Uh
R—O Hicr f-bui>'lodilcnv]i>$ilylou) (TBDPSOR)
Aby pokonać te problemy, stosuje się bardziej rozbudowane przestrzennie grupy trialkilosilyluwe. np. /-butylo-dimetylosilylową (TBDMS). iriizopropyłosilyIową (TIPS) i f-buiyto-difenylosilylową {THOPS). Eter>' O-TBDMS są !0^ razy bardziej odporne na hydrolizę w warunkach zasadowych niż O-TMS. Zatłoczenie przestrzenne, które powoduje większą trw^aiość grupy THOMS niż TMS, jednocześnie utrudnia Iwor/.enic e terów w reakcji zchlorkiom f-butylo-dimelylosilylu. Jeśli jednak w reakcji alkoholu /. ;*butylo-dimetylochlorosilancni jako zasady użyjemy iraidazolu, otrzymujemy pożądany eter silylowy z wysoką wydajnością.
Grupy silylowc rTio/,[i3 usunąć z ulwor/eniem odpowiedniego alkoholu za pomocą jonów fluorkowych. Wygodnym żródtcm jonów fluorkowych jest fluorek tetra-n-butylo-amoniowy (Bu^Nh' lub TUAI'). Kwas fluorowodorowy stosuje się rz^adziej, z uwagi na jego właściwości koro/.yjne.
W syntezie Icukoirienu B.,. opublikowanej przez Corcya, kluczowy dla tej syntezy zwią/.ek 6, /iiwierający dwie grupy ochronne - silylową i acetalową, zoslal olr/ymany w reakcji Wittiga (zob, ro/J/.. 6). U?,yly do kolejnej syntezy Winiła zwią/ek 7 otrzymano dzięki ternu, ic możliwa była selektywna hydroliza grupy acetalowej, przy zachowaniu nienaruszonego ufirupowania silylowego. Ugrupowanie Ui zachowano aż do ostatniego clapu syntezy, co w skrócie przedstawiono na rys. 5.11.
Selektptniiść reakcji 1. Chemoselehyivni>ić i gnipy ochronne 61
. C , H „ l-Pli.
oriujps
; co , i i . *
X OMe reakcja WiiitgA t^ob Rmd? 6)
_ ^ C . H „
i] TC I , El^N i<> Nłl
liiJPPti, iv) ii-BuU
OTBora
CO.El j ' atttf eltptrw
OTBDPS
O^ -OMe
OTBDPS
irodirwifko IcŁko l iuawrc (usłiwi atilii], ale mc eotp^ Bi]x-lDivą|
OTUnPS
COjH
l«ul:(iirieii U,
Rys. 5.11. Synteza leukotnenj B.
Ochroni! grupy uminowej
DCC oznacza d<cyt(loheksyloka[t}odi)m>d, łagodny
odczyn nłk do dehydratacji
Obecność reaktywnej pLiry elektronowej na atomie azotu grupy aminowej powoduje, te aminy ulegają protonowaniu oraz reakcjom zekktrofilamr. Często, zatem, zacłiodzi potrzeba zabezpicc/enia tej grupy tak, aby wcina para eiektronowa była mniej reaktywna. Najbard/iej wydajnym i wyt^odnyrii /iimzcm sposobem Jest przekształcenie aminy w amid łiądż w pinfiiodn^ al koksy karbony Iową. Ugrupowania te zitwierają grupę karbonyiową, kióra wyciąga gęstość elektronową z ułomu azolu i, co za tym idzie, osłabia jego reaktywność. Gdy jest to potrzebne, grupę aminową miiZna odblokować drogą hydrolizy w środowisku kwaśnym. Szczególnie cenna jest w tym kontekście grupa (-butoksykar-Iwnylowa, którą można usunąć przy użyciu łagodnego kwasu. Została ona efektywnie wykorzystana w procesie Merritlelda, który polega na syntezie pcpiydów poprzez dołączanie pojedynczych aminokwasów do łaiicucha przytwierdzonego do stałego podłoża pttlimerowego (rys. 5.12). Po przyłączeniu wszystkich aminokwasów peptyd jest odłączany od polimeru w reakcji hydrolizy.
62 Synteza organiczna
PolinKa
Cl " K 1> '
n , o r n
(Xilji'?43i<vi(;inc (1 ' " R
a*\ K n '
• D C C (oilcoiiruk <Mi)tlniiij>cy)
. ^ • ^ M Rys 512 Konstrukclatartcucha peptydowego w procesie Herrihelda
Unikanie grup oebronnych
w reakqach rodnikowych Bzo(łza-bi5 buty-ronttryl) (AIBN) pelni funkqę inicjatora poprzez ulworzenie rodnikńw. co pokazano poniżej. To zapoczątkowuje łańcuch reakcji rodnikowych między wodorkiem cyny a bromkiem, co prowadzi do redukql
AIDN N = N
Mimo ze dobrze \vj'brane gfupy zabezpieczające można lalwo i z dobrą wydajnością wprowadzić, ŁI następnie usunąć. jednym z ważnych kryleriów dobrej strategii synlezy jest wybór jak najkróts/£j drogi. A /aietn, idealny schemat synlezy powinien bazować na takich reagenlath, aby zminimalizować używanie grup blokujących.
RozważJiiy przykład otrzymywania 3-dcii-teropropan-1 -olu z 3-brornnpropafi-l -olu. Wiadomo, że efektywną metodą wprowadzenia atomu deuteru do c/ijsieczki jesl hydroliza związku (jrijinarda za ptMiiocą DiO. Jeżeli chcielibyśmy użyć tej reakcji w tym przypadku. najpicr\\' naie?aioby zabezpieczyć grupę hydroksylową substratu, np. w formie eteru /-bulylowegn. a następnie utworzyć związek Grignarda. Dlaczego konieczna jest ochrona alkoholu przed utworzeniem zwicpkii
GrignariJti'' Reakcja powstałego 0-zabcz.picc/x)nego związku Grignarda z D2O. a następnie hydroliza cleru w wodnym roztworze kwasu siarkowego prowadzi do oczekiwanego 3-deuteropropan-l-olu.
Istnieje jednak bardziej bezpośrednia dmga cd 3-brotrii)propan-l-olu do 3-deii-leropropan-l-(ilii. klóra nie wymaga zabezpieczenia alkoholu. Jesl nią rodnikowy proces redukcji bromku za pomocą lri-«-butylo-|^H]-cyny, w ttbccności odpowiedniego inicjatora reakcji rodnikowych (rys. 5.13).
N . - CN
Selektywność reakcji I: Chemoselehtywnoić i grupy ochronne 63
f-HuOH, H •• ,Oi-E)u
n-nu,Sn[). AIBN
11,0,1
j) Mg. liIjO. ii> DjO
,c)i-Hu
Rys. 5.13. Synteza 3-deułeropropar-1-olj
5.4. Reakcja jednej spośród dwóch identycznych grup funkcyjnych
Pokazaliśmy JLiż. że jeże l i cząsteczka zawiera dw ie różne grupy funkcy ine, moż l iwe jcsl poddanie reakcji kiiy.dej / tych grup z osohna, pnpr /c / . /aslosowanie łagodnych reagentów i/lub grup ochronnych. Operacja ta jest moż l iwa nie t y l ko w przypadku, gdy mamy do czynienia z ugrupowaniami o różnej reaktywności . Można również pr /epn iwad/ ić reakcji^' jednej ty lko spośnSd dwt łch iden lyc /nych grup. M o / n a lo osiągnąć, w ograniczonym stopniu, poprzez reakcję subsTratu z j ednym t y l ko równoważnik iem reagenta, co w idz imy na przykładzie przekształcenia d io lu w eter etylowy (rys. 5.14). Inne pnx luk [y tej reakcji - diol i dieter, mo/na oddziel ić i x i pożi\dauego produktu reakcj i . Jednak, jfdy mamy do czynienia z substralem z dw iema prawie identycznymi grupami funkcy jnymi , reakcja z j ednym równoważn ik iem odczynnika doprowadzi do mieszaniny, z której t rudno będzie wy izo lować doce lowy produkt.
I a, ksylen 'cH " u<r
I mni VAfii
Na. ki>'tfii
1 mul LtUi "11 t !0 '
(>l( ~ HO' "OH ' i:iO
U% łatwe do oddzielenia od po2i^aiicgo produktu
•I" (liol * J i d t i
Oti i i o ' - ' 'OM
I 1 {trudne do ro^driclcnii)
Rys 6 14 Monoolkilowanie diolu prjy uĄclu Jednego rOwłioważiłika bromku etylu
64 Synie:a iirganic:na
NO,
Nuirs. McOH 90%
Selektywna redukcja popizez utworzenie mnej reaktywnego produktu
Altcmalywnie, przereagować może lylko jedna /. dwóch identycznych grup funkcyjnych, pod warunkiem, że produkt reakcji jest mniej reaktywny niż zwii^/.ek wyjściowy, jak to ma miejsce w częściowej redukcji 1,3-di nitrobenzen u /a pomocą wodorosiarczJcu sodu. W lym prz>'padku wzrost gęstości elektronowej pierścienia aromat)'cznet;o 3-nitroaniliny w .stosunku do 1,3-dinilrobcnzenu obniża reaktj-wność pozostałej grupy nitrowej.
Metodą bardziej niezawodną jest użycie pochodnej dwóch identycznych g.n.ip funkcyjnych, która będzie ulegać selektywnej reakcji. Pr/ykladcm mogą być selektywne reakcje redukcji ora/, estiyfikacji grupy karboksylowej w pozj^cji 19 w cząsteczce produktu naturalnego zwanego kwasem dikarbo-ksylowym tiijenalu. Kwas ten zosta) przekształcony w bezwodnik 8, którego redukcja za pomocą borowodorku sodu prowadzi do laklonu 9, a reakcja z metanolanem sodu daje ester 10(r>s. 5.15).
IJCCl/ob. R>s. 5.12) ^
Twoiyenic bczwwinika
K4vas fujcnalowy Nallll^ NaOMc
Rys 51S ChemoMlek|ywnoićwsyr>tozMzwiązki)wnaturalnych
Selektyu-noic reakcji I: Chemoseleklywnoić i grupy ocitronne 69
5.5. Grupy funkcyjne, które mogą reagować dwukrotnie
Wiele grup funkcyjnych jest w stanie przercagować więcej niż jeden raz. Przykładem jest grupa aminowa, kióra może ulegać alkilowaniu kilka razy i z lego powodu często d;ije mieszaninę produkTńw(rys. 5,16).
RX + NH RNH^ - RjNH -RjN ł R ,N+X-
R^. 5 16. Attcilowanie amin
Sposobem obejścia tego problemu jest ucylowanie na atomie azotu. l'owslaly w reakcji aitiid nie ulcy.a dalszemu alkilowaniu. Redukcja amidu za pomocą glinowodorku litowego daje zatem oc/ckiwany monoalkilowany produkt (rys. 5.17>.
NH3 U
T o
iAin, ,NI1
Dats/e alkilowanie nie zachocki
Rys, 5.17. Strategia alkilowania amin
Inna droga otrzymywania amin pierwszor/ędowyeli wiedzie poprzez alkilowanie fłalirnidu I I . Reakcja produktu jego alkilowania 12 z hydrazyną powoduje uwolnienie odpowiedniej aminy pierwszorzędowej. Powyższa sekwencja reakcji jest znana pod nazwą syntezy Ciahriela(rys, 5.18).
N~l l an>da.RX
,N—R ll^NNIl,
l ( — N i l ,
Rys. S.18. Synteza airiln w reakcji Gabriela
Inny piz^klad chemoscieklywnej konlroli reakcji obserwujemy w cickirofilowym alkilowaniu picr-icieni ;iromalycznych, Zasadniczo pierścień aromatyczny może być pcd.'iiaw-iony sześciokrotnie. Można jednak osią^^niić monoalkilowanie pierścienia, jeśli powstający produkt jest mniej reaktywny niż \vyjsci0w7 subslrai. Acylowanie Friede-la-Craftsa ora/ nitrowanie si\ przykładami bardzo u:^.ylec/.nyc)i reakcji substytucji wi4/ków aromatycznych, które spełniają to kryterium (rys. 3.19). Więcej informacji na lemat mechanizmu i zastosowania reakcji zwii\zków aromatycznych znajdzie Czytelnik m.in. w numerze 4 tej .serii (Araniatic Chemislry).
66 Syniesa organiczna F
MeCOCI. AlCl,
Ai;>luwunii: Fiicdcla-CrBlUa
""^ IINO,. H,S(»j
^ <5CPC
Niirownnic /:Mt^V.&'it ariMiiat>v/.(i)vh
NO,
Rys 5 19. Substytucja eieMto(ilovi/a iwiąików aromatycznych prowadząca do 2V(ią2kow moiiopodstawionych
5.6. ćwiczenia praktyczne
Stosując analizę ret rosy i i tctyczną. zaprojektuj syntezę niżej podanycti zw iązków z zadanych materiałów wy jśc iowych .
O" ?" , „ - J ' ^ ^ / ' \ ^ 7. ai.7l(la-/ncgi)
/ \ / mnCCTiahi wyjSł:!!!^*^^ MD l'li M l ' R[
ńH CO,F.I
Literatura uzupełniająca
l .W Urecne, P.Cj.M. Kuts. Ptoieciive Groupi in Organie Synthesis ( 2 " edn), John Wilcy anJ Sons ( I W l ) . M Saimbury. Arnmatic Cliemistry (0\l'i>rd Chemtsuy yńmct no. 4). 0\ford Utiiversity Press (1992),
Odnotniki l i lcraluniwc do przetoczonych iynt«z związków ni turalnych: Synit/a tedmiu; LJ, Corcy. N,N, Girotru. Cl". Matlłcw. J. Am. Chem. Soc.. I%9. 91. 1357, Synlt/a Icukoint-nii ITR^; EJ, Corcy, l',B, Hopkins. J,lv Munroc. A Marfal. S,-I, Hashiniolo, J Am. Chem. Hoc., 1980, 102. 7986.
6. Selektywność reakcji II: Regioselektywność
6.1. Wstęp
flanując drogę syntezy organicznej, musimy uwzględnić położenie i oricnlację przestrzenną wszystkich po<lstawników i grup funkcyjnycli w cząsteczce doceiowej, czyli właściwą regioselektywność procesu. Pierwszym /^igadnieniem poruszonym w tym rozdziale jest ocena regioselektywnoSci niektórych, najhard/icj powszechnych rretod utrzymywania alkenów. Następnie zostanie omówiona reaktywność tych grup funkcyjnych, klóre w wyniku reakcji mogą dać więcej niż jeden produkt, ze szczególnym uwzględnieniem:
a) Addycji clektrofilowej do wiązania podwójnego (podrozdział 6.3)
R 2
R3
R* R2
R 5
X
R4
i/lub R' R»
x:^v R2 R*
b) Siibstymcji elekirofilowej związków aromatycznych (podrozdział 6.4)
i-:* i / liih i / luh
c) Elektrofilowcj addycji do cnolanu (podrozdział 6,5)
i) zasada
iim-x o
Ul i y lub Ri
61! Synteza organiczna F
d) Addycji nukleofilowej do enonu (podrozdział 6,6)
:Nu Nu i / lub
Ó O
e) Addycji nukleofilowej do epoksydu (podrozdział 6,7)
OH
O ix. i ) :Nu" OM
Nu ii) H-
i I lub HO
O Utlenienia ketonu do cslru lub laklonu {podrozdział 6,8),
Nu
o
R^O,ll(pcrol:svkivas) o„ ./lub « \ ^ "
O r -o
6.2. Metody otrzymywania alkenów
Rozważmy przykład syntezy związku o nazwie niuskalur, który jest atraktantem seksualnym samicy muchy domowej Musca domeslica. Projekt syntezy musi uwzględnić utworzenie wiązania podwójnego o konfiguracji cis pomiędzy węglami 9 i 10.
Znamy wiele melod otrzymywania alkenów. Która z nich będzie najodpowiedniejsza do tego celu? Poniżej rozważono zalety trzech spośród nicli.
H H
Muska I ur
Sfleklywnoić reakcji fi: Regioielektywnoić 69
1. Dchydralacji i alkoholi
Jeden z najpospolilszych sposobów syntezy alkenów wied/ie popr/cz alkohole, które podczas ogrzewania 7. mocnymi kwasami ulc^ajii dehydralacji. Zaletą tej mekKiy jest łatwość LLzj'skania alkoholi, np. w drod/e addycji związków Cirignarda (RMgBr) do związków karbonylowych albo poprz£Z redukcję związków karbtinylowych. Wadą natomiast jest to, że zwykle olrzymiije się mieszaninę alkenów, która może być trudna do rozdzielenia zarówno za pomocą destylacji, jak i metodami chromatograficznymi. Zazwyczaj przew^aża produkt z bardziej podstawionym wiązaniem podwójnym {reguła /ajccwa) - np. katalizowana kwasem dehydratacja 2,3-dirnetylobu[an-2-olu daje mieszaninę związków 1 i 2 w stosunku 9 ; I (rys. 6.2).
H
R^MgBr
NaBH,
H
R
R'
O
Rl
Ri H
Rys. 6.1. Otrzymywanie alkoholi
Mc Mc Mc-~A / - -Mc
ii /-on
^ 1 1 +
Me _ » Mc-A_
+
Me Me
Me Mc 1
Ś4:ie;kaa
1)
^ ^ M ^ a t ,
H a Mc
1 Mc CH,
H Me
9 : 1 2
Ście2kab
Ryi. 6.2. Dehyttrataga 2,3-dimetylobijlan-2-oiu
Inną wadą lej metody jest możliwość wystąpienia przi-grupowania szkieletu węglowego w kwa.sowych warunkach reakcji. Na przykład, podziałanie kwasem na alkohol i prowadzi do migracji grupy metylowej. Drugorzędowy karbokation -I ulega pr/cks/tałceniu do bardziej stabilnego, trzeciorzędowego karbiłkationu 5, po czym dopiero następuje deprotonacja i utworzenie produktu końcowego (rys, 6.3).
70 Synteza organiczna
Mc Me Mc H5%H,PO.
: r • Ul !
Me Me
Mt Me fiOH
8CK;
Me M c - A
Me
ł i /^Mc
<OH,
HjC H 20%
Me M
" ' l l T ^ * Me Me
Me b [|
/ ^ M e ir.Cpa Me
H
Ryi. 6.3. Katalizowana kwasem migraqa grupy alkilowej
Ważnym zastosowaniem reakcji dehydratacji Jest synteza a.p-nienasyconych związków karbonylowych. Reakcję zapiKzątkowujc utworzenie wiązania węgiel węgiei pomiędzy dwoma cząsteczkami posiadającymi grupę karbonylową (kondensacja aldolowa), po uzym następuje proces dchydralacji powstałego związku P-hydroksyka;bonylowcgo 6 (rys. 6.4).
M> M ' ' ^ : O H
Pil Ph
Chi Ikon 75%
Nani<
- 11.0
\
p.A.A:'-"
.XX H y : ' ]]•
Ph
Rys. 6.4. Kondensacja aldolowa
2. Redukcja nlkinów
Całą gamę związków zawierających ugnipowanie alkinowe mo?na otrzymać, wykorzystując nukleofilowe właściwości jonu acetylenowego (rys. 6.5).
Sekkiy^iośi reakcji II' Regiosdekiyunoić 71
N B N H , Na" R'X
IK) OH
R"
Rys. 6.5. Otrzymywanie alKinów
Natomiast redukcja otrzymanych atkinów jest doskonalą metodą regiospecyficznej synlcz>' alkenów, ponieważ położenie wią/ania podwójnego w alkenie jest zdeterminowane budową alkinu. Poriiidlo, poprzez wybór odpowiednich w^arunków reakcji, możliwa jest kontrola geometrii powstającego wią/iinia poclwńjncgn. Redukcja alkinów wodorem w obecności katalizatora Lindlara prowadzi do powstania cix alkenów, podczas gdy redukcja sodem w ciekłym amoniaku daje frons-aikeny (rys. 6,6).
H'-R H
Na,'TJH -R i \ = /
Hy Pd. BaSO^
(kalalizalorLincilara) ^ j^ 1
Rys. 6.6. Redukcja alkinów
13. Zaitosowanic ylidów fosforowycłi - reakcja Wittiga
Reakcja Witłiga jest bardzo użyleczną metodą otrzymywania alkenów. Otrzymana w reakcji halogenku alkilu i trilenylotbsflny sól fosfoniowa pod działaniem silnej /^isady, lakiej jak np. bulylolii, ulega deprotonacji, tworząc ylid. Większość pierwszo-i dmgorzędowych łialogenków alkilowych tworzy stile Ibsfoniowc z dobrymi wydajnościami. Powstały ylid reaguje z aldehydami i ketonami, dając alkeny. Reakcja pr/ebiega w sposób całkowicie rcgio-specyficzny, jako że położenie wiązania podwójnego jest określone położeniem grupy karboiiykiw^ej aklehydij bądź ketonu (rys. 6.7).
ni:? + Mel
PhjlfHj I
sól rratnntiiHa
[ /!.Hlll.l
Ph,P—CHj
i>i,,i>=aij
Olrzymywanie ylidów fostoiowych
72 Synteza organiczna
\ = 0 + Phjp'^ CH," ^ \ = ^
R n PhjPO
R
Rys 6.7 Reakcja Witłiga
W reakuji Wittiga możliwe jest otrzymanie mieszaniny izomerów cis i Irans alkenów. zazv\'yczai jednak ylidy, które nie są stabilizowane rezonansowe (np. Phd'=<'MR, gd/,ic R jest grupą alkilową), w reakcji / aldehydami dają c-/.f-alkeny. Ylidy stabilizowane ( rp . l'h](*=CMR, gdzie R jest estrem (CO;R') lub grupą ze sprzężonymi wiązaniami podwójnymi (Ar)) są generalnie niereaktywne wobec kelonów. reagują natomiast z aldehydami, dając głównie //-am-alkeny (rys, 6.8). Geometria otrzymanego w reakcji Williga wią/ania podwójnego zależy również od innych czynników, do kiórycli zalicz-a się wybór rozpuszczalnika ora/, obecność halogenków litu.
Z ylidów nicsiabJlizuwanych powstają głównie t/.t-aikcny
,Me R Me \ > • • - K. IV
) = o , Ph/—/- • w / " H M ^1
+ l'hjl'0
c«-alkeii
Z ylidów stahili/ciwanych mczomcrycznic powalają głównie frijm-alkeny
/ = ^ * \%v—(- " )=<^ ' ni,i'o II u co,t:i H
frons-alken
Rys. 6.9. Slereochemia reakqi otrzymywania alkenów
W nieznacznie tylko odmiennym wariancie reakcji Wittiga zamiast tritenylolósfiny używa się estrów fos fory I owych. Reakcja ta jest znanii pod na/wą syntc/y Hornera-Wadsworiha-Hmmonsa. Jej dużą zaletą jest to, że uboczne produkty reakcji są rozpuszczalne w wtidzic i można je łatwo usunąć. Istnieje również wiele innych, eleganckich sposobów syntezy wiąz ań podwójnych, do których należy reakcja Petcrsona oraz reakcje eliminacji sulfutlenków, selenotlenków i sulfonianów alkilowych (zob, Literatura uzupełniająca). Przykładem wykor/ysiania eliminacji sulfoilcnku do utworzenia alkenu jest synle/a produktu naturalnego - retronecyny, przedstawiona w rozdziale 8.
Seleklywność reakcji U. Regiriseleklyirnoić 73
Wracajm: do zagadnienia syntezy muskaluru, z powyższej dyskusji wynika, że analiza rclrosyntelyczna tego zwią/.ku powinna prowadzić do syntonów, które wymagają utworzenia wiązania C-C bąd.A w reiikcji Wittiga, bądź poprzez alkin (rys. 6.9).
Mt
Muskalur
Mc POI 4r "^^>t
M«- 4 ^ ^' h-'^
Mc Bt
" ' ^ *
Rys. 6.9. Analiza ret rosy nietyczna muskaluru z u2yc«m alkinu
Sprawdzono obie drogi syntezy i stwierdzono, że lepsza jest strategia wiodąca poprzez alkin. W tej nietod/ic wiązanie podwójne o konfiguracji ci.s w ptjzycji 9.10 tworzy się ?. całkowitą regio- i stcreospecyflcznością (rys, 6.10). Metoda z zastosowaniem syntezy Wittiga przebiega /. pełną kontrolą regiospecyficzną. ale oir/ymuje się mieszanina cis (Z) i inins (E) alkenów w stosunku 85 ; 15, którą następnie trzeba rozdzielić (rys. 6.11).
i)n-nul,i
ii) IWB)CH,),Uf - H T i) n-UiiLi i l).Mc((:j l;||,Rr
Mc Mc H; . kalHli/alor Lmdtarj -• lUc-
II ^ ' 6 • 4 ^ ^ ' I I
Muskalur
Rys. 6.^0. Synteza muskaluru poprzez sikin
74 Synteza organianu
!Ł pnii
M ł
Me
Me
ca- H% (muskaluil
M<
Ircm^' I^'ii
Rys. 6.11. SyntuamusKaluru z zastosowaDtem reakcji Wrttiga
6.3. Reglosetektywne addycje do alkenów w pierwszej części lego rozdziatu poka/^liśmy, że możliwa jcsl kontrola położenia wiązania podwójnego w obrębie syntetyzowanej c/ąsleczki. Otr/ymanc w len sposób alkeny mogą ulegać dalszym reakcjom regioseleklywnym, do których nale?.y np. hydralacja.
Hydratacja
Obecne w alkenach wiązania 7t mają dużą gęstość elektronową i. co za tym idzie. tendencję do reagowania / odczynnikami elekirufilowynii. Jeżeli alken jest niesymetryczny, mo;'1 iwa jest kontrola regiosciektywności reakcji addycji. Hydratacji; wiązania podwójnego alkenu za/wyczaj przeprowadza się w mieszaninie kwas siarkowy (VI)/woda. W przypadku alkenu z niesymetrycznie podstawionym wiązaniem podwójnym prolonowaiiic przebiega w laki sposób, aby ulwor/.yl się bardziej stabilny karbokaiion. Ponieważ podstawniki alkilowe stabili/nją karbokaliony, proton przyląc/a się do mniej podstiiwioncgo z dwóch atomów węgla związanych wiązaniem podwójnym (jcsl to reguła Markownikowa, rys. 6.12).
•11^
ILC II
T1,II,0 - H^ HO
ll,C
H H
,C 11
Rys. 6.12. HydralacjB ahenów Markownłkowa
Mimo że bezpośrednia hydratacja jest ważnym procesem przemysłowym, rzadko stosuje się ją w procedurach laborator>'jnych. Powodi,'tn jest towarzysząca jej często reakcja uboczna - migracja grupy alkilowej (zob. podrozdział 6.IJ.
SeletiCywność reakcji II RegioseUktywnoii 73
Oksy r tęc iowa nie - od r l ęc i t iwan i c AcJNUkrńkm
Bardziej skuteczną nietodii hydratacji olefln na skalę laboratoryjną jest reakcja z zaslosowanicin jonów rtęci, HgCII), kliSra prowad/i do dla ' addycji wody do wią/jinia podwójnego z regioselektywnością zgodną i regułą Markownikowa(r>s. 6.13).
H,C
.L Cl i ,
n
HglOAOi 1I,C
H,C
H,C
H,C
MpDAc H
CH,
,OAc II
CH,
i i .n HjC H
"->-t H,C Cl
H,C. IIO
HjC
gOAc II
CH,
NnBH,
H
CH,
Rys 6 13. Hydratacja UarKownifcowa z zastosowanym octanu rtęa
])(i ruw odo rona n i e
Reakcja alkenów ?. borowodorcm została odkr\ta pr/ez prof. H.C. lirowna W' 1956 roku i .siała się Jednii znaj ważniejszych reakcji w podręcznikach do syntezy. W uznaniu tego odkr>'cia. w roku 1979 uhonorowano lirowna Nagrydą Nobla /a cenny wkład w dziedzinie syntc/y organic/ticj,
W reakcji borowi>dorowania przyłączenie wiązania btir-wodór do alkenu nał^tępuje szybko i w laki sposób, /c- atom boru przyłącza się do mniej podstawionego, a zatem mniej zatłoczonego slcrycziiie, atomu węgła (rys, 6.14), I-'roŁliikty alkiloborowodcirowe z reguły nie są i/olow-aiie, lecz zo-Mają przekształcone, przy uZyciu nadtlenku wodoru i wodorotlenku sodu, w alkolioie. Końcowym produktem reakcji borowodorowania i utleniającej hydrolizy jest produkt niczf^odny z regułą Markownikowa, Powyższy mechanizm oraz reakcje opisane są szczegółowo w literaturze uzupełniającej.
Pierwszym etapem reakcji borowo-dorowana jest addycja boranu do wiązania podwóinego substralu z utworzeniem wiązania węgiot-bor na mniej zattoczonym siorycznw końcu wiązania
H --UHj
76
",c rn,
H,C I I
i) BH, ąC^
n^7~ i i) HjO,.Na011,IL() ^ ^
Rys, 614. Borowodorowanie alkenów
Synieza organiczna
-T' y-on CH,
6.4. Substytucja elektrofilowa w pierścieniach aromatycznych
w przeciwieństwie do alkenów, związki aromatyczne w reakcji z elektrofilami ulegają substytucji, a nie addycji. Miejsce podstawienia eiektroflla zależy od obecności innych podstawników w pierścieniu. Jeżeli związek aromatyczny posiada podstawnik stabilizujący ładunek dodatni na siisicdnim atomie węgla, wtedy podstawienie ciektrofila zachodzi j^tównie w pozycjach orlo- i jMjra-. Przykładem jest nitrowanie metyloben/enu (toluenu), prowadzące do mieszaniny 2- i 4-nitrotoluenu (rys. 6.15).
Innt grupy skierowujące w |>o?:>'cjc ortolpara'.
alkilowe NKCOR OH.OR K.CI. Br, I
HfJO,.' H.SO,
IJ"C
o»it- 63%
Rys. 6.15. Nitrowanie toluenu
NO, pam- M"!*
Natomiast, jeśli podstawnik obecny w pierścieniu dcfitabilizuje kation heksadienylowy, regioscleklywny atak elektrofila następuje w pozycji meto-. A zatem, nitrowanie benzonitrylu daje 3-nitrobcnzonitryl jako główny produkt reakcji (rys. 6.16). Dalsze informacje na temat reakcji substytucji w pierścieniu aromatycznym znajdzie Czytelnik w literaturze uzupełniającej, zamieszczonej na końcu teyo i innycli rozdziałów.
Inne grupy skierowuj iice w pozycję meta.
NOj CN
• CIIO,C03H,CO,R,COR
HNO,;H,SO,
25-C 1* 17Vo()rio. I Topora-)
NOj
milo- nilrobcnzunlliyl
Rys. 6.16. Nitrowario benzonitrylu
Selekiywm/-U reakcji II Regiaseleklynnośc 77
6.5. Regioselektywne alkilowanie ketonów
H , C ^ C CH.
zMsada
A H X
Efektywną melodii tworzenia wiązań węgiel-węgiel, z którą spotkaliśmy się już w rozdziałach 2 i 4, jest alkilowanie związków karbonyiowych, Reakcję lc możiia wykonać poprzez oderwanie kwasowego protonu w pozycji a do grupy karbonylowcj za pomocą mocnej zasady, a następnie reakcję olrzymanego jonu enolanowcgo z eleklrofllami, takimi Jak aldehydy lub chlorki alkilowe. Jon enolanou^ jest stabilizowany rezonan.sowo, czego efektem staje się lokalizacja ładunku ujemnego częściowo na atomie tlenu, a e/cściowo na atomie węgla (rys. 6.17). Obecność obu form jest ważna /punktu widzenia reakcji nukleoHlowych jonu enolanowcgo. gdyż związki elektrofilowe mogą przyłączać się bądź do węgla, bądź do tlenu. Związki, które mogą reagować w taki sposób i prowadzić do dwócłi ró?,nych produktów, nazywamy amhidentnymi (z tac. ambi - oba i dens - ?4b, a więc „dwuzębne").
Alkilowanie jonu enolanowego, powstałego z propanonu za pomocą chlorków alkilo\syth i związków,' karbonyiowych. z reguły przebiega na atomie węgła (C-alkilae.ja). W zasadzie wiąkszość reakcji enolanów z eleklrofttami ma miejsce na atomie wi;^hi. WaZnym wyjątkiem jest reakcja z chlorkami trialkilosilylowymi, która zachodzi na atomie tlenu (O-silylacja). a jej produktami są estry silylowe cnoli, zawierające silne wiązanie t!en-kr/£m (rys. 6,18). [istry silylowe enołi są ważnymi /wi<vkami w syntezie organicznej i dlatego opisano Je dokładniej poniżej.
Rys € T7 ReakqB tworzenia słę«nolanu
!M
CH,(, C-lIkiloKlnic
CH, .1 H,C CH, l l , l ^ ^ C H ,
McJtlCI.
X"" Rys. 6,18- Reakcjo enolanów z eteklnafilami
78 Synteza nrjianiczna
W przypadku, gdy keton jest niesymetryczny- pojawia się problem kontroli miejsca alkilowania, czyli regioselektywności reakcji. \ a pr/yktact, oderwanie kwasowego atomu wodoru od cząsIec^Jci butanonu daje polencjalnic ilw'a aniony enolanowe (rys. 6.19). Deprotonacja zachodzi szybciej na mniej podstawionym, a więc mniej yalloc7i>nyni sterycznie atomie węgla, co prowadzi do powstania enolanu uprzywilejowane gil kinetycznie (czyli lego, który tworzy się szybciej). / drugiej slrony, odszczepienie protonu od bardziej podstawionego atomu węgta prowadzi do enolanu bardziej stabilnego, czyli uprzywilejowanego termodynamicznie. Reakcja ka/degt) z lyeli enolanów z eJektrofiicm, np. bromkiem ben/ylu, prowadzi do innego produktu.
o
taaaOa
O O
ChCUjDr
I i pf Tirwi I cjuwany kini:i\'C7mi;
PhC:H,Bi
t.'pi;7f^vile}<nvany (cciTiuK]>'iiiiinik:yi<ic
Rys. 6.19. Alkilowanie enolanów preferowanych w warunkacti kontroli temiodynamicznoj I kinetyczne]
Jak żalem można kontrolować regionelektywność reakcji alkilowania niLwymelrycznych kelontny?
Sil tiwa podstawowe sposoby: I) Selektywna synteza kinetycznie bądź fermoJynamicznie
uprzywilejowanych enolanó^' oraz estrów Irimelylo-silyto-wych enolanów.
W reakcji oU"zymywania jonów enolanowych można tak dobrać warunki reakcji, aby uzyskać selektywnie produkt uprzywilejowany kinetycznie b^dź termodynamicznie. Stosunek ilościowa obu enolanów mo/na mierzyć poprzez dodanie do mieszaniny reakcyjnej chlorku irimelylo-silylowcgo, który wychwytuje enolany, twoL-ziic ich trimetj losilylowe pochodne (rys. 6.20),
Li Amldek diizopropylolitowy (LDA) jestzasadą organiczną o duZym zatłoczeniu sterycznym.
Seiektywruiśi rtakcji II: Rtgioseleklywnoic 79
Idealnymi warunkami dla uzyskania enolanńw uprz>'wi lejowanych kinetycznie jest użycie / iHloc/»mcj sferycznie zasady (np. am idku d i i zopropy lo l i lowego) w niskie j temperaturze (ok. - 78"C) oraz mało polarnego środowiska reakcji (np, TUK lub eteru). W lycl i warunkach preferowana jest nic(Kiwraca(na deprotonacja ketonu, która jest niezbędnym warunkiem do utworzenia upr7.yvvileiiiwiine);o kinetycznie enolanu. Z kolei , ogrzewanie ketonu w leti iperdlurze I30"C w obecności słabej zasady (np. t r ie ty loaminy) oraz ch lorku t r imely los i ly lowego prowadzi do otrz>'mania eteru s i ly lowego bardziej siabilnc^io lemiodynamicznie enolanu. W tym przypadku enoli/.acja subslmlu jest procesem odwraca lnym.
iTMS OTMS
ŁDA. -78 *<:. MCjSiCI
E i j N . n o t , IWcjSiCI
1'rŁKliikt iiprz}^vilcjowany 1 crmod)!) am iczn i e
1
12
Prixlultl upr/y^^•jlcjoH•any kinetycznie
99
1
Rys 6 20. Kinetycznie i leimodynamicznle kontrolowana deprotonacja 2-inetylocykloheksanonij
Etery enol i mo?na izolować i uż>'wać do następnych reakcji . Rozdzielenie eterów LToJi, a następnie ich reakcja z mety lo l i tem daje wo lny enolai i l i t owy , który może reagować / chlork iem l i t owym lub innym związk iem e l ck l ro f l l owym (rys. 6,21). Vli>/!iw-a jest równ ież reakcja zw iązku o si lnych właściwościach c l e k t r o f l o w y c h bezpośrednio /- wi;(z.anicm podwó jnym eteru s i ly lowego, W tym przypadku, następnym etapem jest usunięcie grupy s i l y lowe j . Można to osiągnąć za pomocą kwasu Lewisa.
r~\ ^-^Si.Mc, - Me 'o " L i *
McLi
Ryt. G.21. RegH>ieleklywne reakc^ es(i6w silylowycti enoli
» Synteza organiczna
II) Przy-fączenie grup aktywujących, które powodują, że kwasowość protonów po obu slronuch Miązanks/lodwójnegustaje sit; niifjcJmiktjwa.
Monoalkilouanie niesymclryc/.nych ketonów jest reakcją trudną do kontrolowania, ponieważ kwasowość prolonów po obu stronach grupy karbonylowej Jest prawic identyc/n;i. Skuteczną metodii kontroli regioselektywności rc;iki;ji jest zaslosowanie grupy aktywującej, klóru spowoduje istotną ró/nicę reaktywności protonów po przeciwnych stronach grupy karbonylowej. Najczęściej ijżywani\ };rupą jest funkcja estrowa usytuowana w po/ycji (1 do jirupy karbonylowej. Zaletą lego ugrupowaniajcsl nie tylko w/rost kw'a&owości protonów w pozycji u do obu [:rup kiirbimylowych, ale również łatwość jego usunięcia na końcu syntez)' poprzez hydrolizie i dekarboksylacja. Przykład zastosowania lego sposobu kontroli rcgiosclektywności reakcji w procesie dialkilowania ketonu przedstawiono na rys. 6.22.
o N«06l, EiOH
OEi
O ,Nn
Mci
OEI OEI
NaOEl, IlUH
i'h
i) H-.'H,0 (hydroli/a) T
ii)ogr?cwiuiic(- COj) ' "^
^ f h
rhCHjHr
on
Rys 6.22 Zastosowanie grup alkilujących do bezpośrednich reakcji alkilowania
Mechanizm następującej w ostatnim etapie dekarboksylacji obejmuje eliminację dwutlenku węgla z P-keioestru, otrzymanego w wyniku hydrolizy estru. W pierwszym etapie reakcji powstaje enol, ktńr\- natychmiast przekształca się w keton {rys. 6.23), Dwoma najczęściej uZywanymi w syntezie ri;agentami wykorzystującymi omówiony efekt „podwójnej aktywacji" są acctyjooctan etylu (CHiCOCHjCO.Et) i ester dietylow-y kwasu malonowego (Et02CCH;C02l'f). Reagenty te są odpowiednikami syntonów Cl IjCOCl I," i HO;CCHj (mb. tab. 2.1, s. 23).
Ph
Rys. 6.23 Mechanizm dekarboksylacji [I-Itetcestrów
Stlekiywnaić reakcji /!: Regioselektywnośi XI
6.6. Regioselektywna addycja nukleofili do a,p-nienasyconych związków karbonylowych
Addycja nukleofili do a.p-nicnasyconycJi zwiąpJców karbonylowych jest kolejnym przykładem reakcji, które mogą pr/i;bii:gać z różną regioselcktywnością, W a,P-nienasyconycli związkach karbonylowych grupa funkcyjna jest spolaryzowana tak, ?.e Łilak nukleofila może nastąpić w dwócli pozycjach (zob. rys. I.l), Addycja bezpośrednio do atniim węgla grupy karbonylowej nosi nazwę addycji 1,2, podczas gdy pr/ytączcnie nukleofila do alkenowcjjo atomu węgla nazywana jcsi addycja 1,4 [rys. 6.24).
Nu
iiddycja 1,4
MO, .Nu Nu
adtlyeja 1 ^
Rys. 6.24. Regioselektywna addycja do enonu
Regulii W tych reakcjach jest to, ?.c mocno zitsadowe nukleofile zwykle przyłączają się do karbiinylowego atomu węgla (tj. biorą udział w addycji 1,2), podcz-as gdy slatło zasadowe nukleofile mają tendencję do ulegania addycji 1,4. Zestawienie zwią/.ków nukleofilowych wraz z preferowanymi przez nie typami addycji zamieszczono w tabeli 6.1. Jeżeli W' addycji 1,4 bierze udział nukleotll w-^glowy, reakcja ta jest znana potl nazw^ reakcji Mlcliaela.
NukJ«ofilowy alom
Nukleofili: węglowe
Nukleofile wodorowe
, Nukleofile hctcroatomnwe
NuUeofil
Rl.i
R:CuLi
i iMgBr
KMgitr/Cul
NaCH(COiEl)i
l. iAlll4
NaDIL/CuI
NaBHł^-CeCI,
RNUj
RSNa
RONa
Produkt ml
K
/ X
V 7 M
y V.
y V y
J X
V X
X
V X
V X
X
X
Tib. B.t.PrzewaZfllące produkty addycji njkleofili do <*.p-n»enasyconycti związków karbonylowych
S2 Synteza organiczna
Reakcje przyłączenia nuk lco fd i do a,p-nienasyconycl i zw iązków karbony lowych majq oj^rotnne znaczenie w syntezie organicznej , ponieważ enolan powstały w reakcji ai ldycj i \A może być „schwytany"" p rze / e jekt ro f i l . co przedstawiono na rys. 6.25. Problemy stereochemU tycl i reakcj i będą omówione w rozdziale 7.
[)u,Cul.i Mel
tn)kaviil« wv<lDJnu!<C 84*
Rys. 6.25. Addycja 1,4 oraz następująca po niej addycja eleKtrolHa
6.7. Regioselektywne addycje nukleofili do epoksydów
C^ CU
: (JMc
MeO pi l
CH,
HO t H ,
Epoksydy (oksi rany) bardziL> ła two uleyają atakowi różnorodnych nuk leo f i l i , zarówno w środowisku kwasowyiTi, j ak i zasadowym, co prowadz i do otwarc ia pierścienia epoksydowego, W przypadku epoksydów nie-symetr>'cznych miejsce ataku zależy w dużym stopniu od warunków reakcj i . Rozważmy reakcję t lenku propylenu z inetanolanem sodu ( rys. 6.26), M a m y tu do czynienia
\ / - " - \ # ' z d w o m a m o ż l i w y m i miejscami ataku
^ ( ( nukleof i la : a) na C - 1 , z uiworżt-nieni -•• - l -meioksy-2-propanolu lub b) na C-2,
z utworzeniem 2-metoksy- I -p ropano lu , Podczas reakcji l ypu S\2 atak j onu metanolanowego następuje w pozycj i mniej zatłoczonej sterycznie, tzn. na mniej podstawionym alomic węgla.
Dyskusja stereoselekiy wności tej reakcji znajduje się w rozdziale 7.
Reakcja I lenku propylenu w reakcj i katal izowanej kwasem może również prowadzić do dwócb produktów. Jej mechanizm jest jednak inny niż w przypadku katal izy zasadowej. Reakcję inicjuje przyłączenie protonu do oksiranowegu atomu tlenu z utworzeniem jonu oksoniowego, w k tó rym wiązania weg ie l - t len są spolaryzowane. Cż^'ściowy ładunek dodatni jest stabi l izowany w większym stopniu na drugorzędowym niż na p ierwszorzędowym atomie węgla. Ten nierówny rozkład ładunków przeważa nad efektami sterycznymi, dlatego reakcja t lenku propylenu z H C l / M e O H daje a lko l io ! p icrwszorzędowy j ako g łówny produkt reakcj i (rys. 6,27),
83%
OMc
nie obserwowawł
Rys. 6.26. Otwarcie opoksydu za pomocą nukleoljla
I
Seltkiywnoić reakcji Ił: Regioselekiptnaść S3
^ H -
O HCIMOT r- H
l ) ł
CH, aa ^ t u
MeO ( I I
n i . Jl%
MO O M e
KVM, t u ,
Rys. 6.27. Katalizowana kwasem reakcja nukleofllowego ataku na epoksyd
6.8. Regioseiektywne utlenienie ketonów do estrów - reakcja Baeyera-Viiligera
Kolejnym przykładem reakcji regioselcklywnej jest utlenienie Baeyera-Yilliiicrii. które polega na transformacji acyklicznych ketonów do eslrów oraz cyklicznych ketonów do laktonów. Mechanizm reakcji, klóry przedslawiono poniżej, obejmuje migrację 1,2 grupy alkilowej do deficytowego clekironowo atomu tlenu (rys. 6.28).
Utloiieiiie Uaei'cra-VilliRiTi
O
RCOjII
O
K, .O-rH
A . o Ar O^
H+
Rys. 6 28. Mechanizm reakqi 6aeyerB-Vil{igera
O
o R'
+
O
Ar O
Końcowym elektem utlenienia Hacyera-Villigera jest wląc/cnie atomu tlenu w jedno z wiązań prowad/^cych do grupy karbonylowcj. Ketony niesymetryczne niogij potencjalnie dać dwa różne produkty utlenienia, Wy.slcpuJ4 jednak na tyle istotne różnice w zdolności grup alkilowych do migracji, że reakcja ta może przebiegać regioselektywnie (rys. 6.29). W rezultacie inscrcja atomu tlenu zachod/i pomiędzy węglem karbonylowym a bard/iej podstawionym spośród dwóch atomów węgla wpoz>'cjach a.
84 Synteza organiczna
Skłonność grup do migracji; wodór > (rzeciorzętlowy alkil > drugorzędowy alkil > fenyl > picrwszorzędow^y alkil > metyl
X, Er o -ITi
Rys. 6.29. Regioselektywne reakcje uttenienis Baeyeia-Villigera
Reakcja Baeyeni-Villigera została zastosowana ?. całkowitą regioseicklywnośctą do otrzymania Grieto iaktoim (rys. 6.30), Związek ten jest cennym materiałem wyjściowym dc synle/y i:7.v-jasmonu, który jest używany w przemyśle perfumeryjnym. Reakcja ta zjialazla również ziislosowanie w ;>ynlezie proslai-landyn - bardzo wai>,nych biologiczne związków, których /naczcnie omawialiśmy w rozdziale I.
..hr-^' ^ dj-josmon
c n o
90%
GrkcolBklon
Rys. 6-30. Synteza i zastosowanie Grieco laklonu
OH PGE,
6.9. ćwiczenia praktyczne
Pamiętaiąc o konieczności kontroli regioselektywności reakcji, zaprojektować syntezę przedstawionych poniżej cząsteczek docelowych z zadanych materiałów wyjściowycli.
Seleklywność reakcji U: Regioseiekiywnoić 83
OH
T. nj-nu
Literatura uzupełniająca
s.r. Ihofnas. Organie Synlhesis: The Hole of Baron and Silicon ({)xIord Cli(;rnisir\ Prinicr iici. 1). Oxlbrd Univcreiiy Press (1991). P. Sykts. A GuideboiA lo Mechanisni in Organie CUi-misiry, (6'*' cdiiI. Longman (lyKfc). I, HarwDod. I'iilw Kearran^emems (Oxlbrd Clicmijitr)- Primcr no, i), ()yllird UniverTiit>' Press (1W2). R.S. Wnrd. liifunclioital CompiiunU.\ ((Klbrd Chcmistr)- l'rimer no. 17), 0\rord Univorsity Prevs I I WA |.
7. Selektywność reakcji III: Stereoselektywność
7.1. Wstęp
Właściwości biologiczne i fizyczne /wiąy.kńw.' organicznych stosowanych jako leki, insektycydy, środki regulujące w/rosi roślin, perfumy iid. /alc/ii w dużym stopniu od stereochemii podsliiw^lik»^w i grup funkcyjnych. Slereoeiiemia ma również islolny wpiyw na reaktywność zwi!(zków. Na pr/yklad utlenienie r(*s-4-/-hiiIyloeyklo-heksanolu za pomocą trójtlenku chromu w kwasie octowym pr/x;bicga trzy razy szybciej niż reakcja izomeru tram.
CrO, ( » l
kwB^ otlowy
CrO,
kwai DcLuuy
Względna s/ybltoić = 1
OH
Rys. 7 1. Względne szybkości utlenienia izomerów 4-(-butylocykioheksanolu
HO,r CO,H M* HO Oli
COjH HO,
HO on Kwas (-)-5.5-winowy
HO,C CO,II
/ \ IIO OH
Kwas me:o-viiaowy
Stereoizomery SĄ /wiązJiami o takim samym szkielecie węglowym i tym samym położeniu pcidsiawników. Ró/.nii( się natomiast przestrzenn;i oryani/acją atomów w obrębie cząsteczki. Każdy izomer ma właściwą sobie konfigurację wzg/<icinq, która mo/x; być przekształć on ii w inni^ jedynie w procesie rozrywania i tworzenia wiązari.
Stereoizomery, które zawierają więcej niż jedno centrum slercogeniczne, nazywa się diastcreomerami (lub iHasUreoizume-ramf). Diiistereoizomery są stereoizomerami, które nie są enancjomcrami, tj. nie są swoimi wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Związki zawierające n centrów chiralnycb {stereo-cenlrów) mogą mieć maksymalnie 2" stereoi/cjmerów. Alu np, kwas winowy, który jest związkiem symetrycznym, istnieje tylko w trzech, a nic w teoretycznie możliwych czterech postaciach, Dwa spośród jego stereo izomerów, (*-) R,R— i (-) iS'..S' , są względem siebie enancjomcrami i dlatego mają przeciwne znaki skręealności optycznej. Trzecia posUić kw^asu winowego (tj. i/orncry R,S i S.R) nie wykazuje skręcalności optycznej i jest znana Jako kwas mezri-winowy.
Selekiy\vno.{ć reakcji Ul: Slereoselektyu-ność 87
7.2. Reakcje stereospecyficzne
Niektóre reakcje cliemicznc cechuje mcchaitiztti, który prowadzi do określonej, specyficznej slereochcmii reakcji. Nazywa się je reakcjami siereospecyficz-nymi. Należą do nich np. reakcje S«j2, kióre poicgąją na jednoczesnym odejściu grupy lalwo odchodzącej i przyłączeniu się nukleofila od sirony pr/i-ciwncj, c/x;-go re/ultaiem jest iKlwrócenie kontiguracji na centrum stereogenic7.nym.
1.2-diole mogą być otrzymane z alkenów za pomocą stereospecy licznych metod utlenienia. Cyklohekscn w reakcji 7. czterotlenkiem osmu daje ester osmianowy, który można poddać hydrolizie prowadzącej do pro-dukui /, dwoma grupami hydroksylowymi po tej samej stronic c/ąstcc/.ki — .w/i-lub ci.s-diolu (rys, 7,2). Nalu-miast reakcja cykloheksenu z peroksykwasem prowadzi do epoksydu, który pod wpływem wodnego ro/lworu kwjisu daje produkt z grupami liydroksy-Inwyiiii po przeciwnych stronach molekuły, cy.yh auli lub Irans-diohi (atak cząsteczki wody następuje od tylu pierścienia epoksydowego).
(^>2-jodohcpian
NaOH
Ol i
(A)-hi:pltin-3-ol
Stereospecyficzna reakcja S>|2
a-HMIJO
(runs-dio)
OiO,
OH a. rfir-łlKii
Rys. 7.2 StereospecyTfczna synteza 1,2-dk)li
Inna metoda olr/yinywania 1,2-dioli z alkenów wymaga uZycia octanu srebra i jodu (rys, 7,3), Najistotniejszym czynnikiem wpływającym na stereochemic lej reakcji jest obecność lub nieobecność w»xly i w /jic/ności ml lego mo/ria seicklywnie i / dobrą wydajnością uzyskać cis- lub rrtjm-diole. Jeżeli woda jest obecna w środowisku reakcji u/yskujc się (-i',v-diote (reakcja Woodwarda), jeśli nie - produktem hydrolizy dioctanu są f/-iWii-diole (reakcja Frevosta).
B8 Synieza organiczmi
:OAc
d - ' ^:OH-, O O
' warunki mokre"
OH
U- \ . X H.0
I-II*}
"warunki bwwodne"
AtO ()A iOAc
ir.'iiJ.)
HO OH
cts- (Woodwardl
I łO OH
Ml,O
Iram- (l'rc\osl)
Rys. 7.3. Otrzymywanie 1.2-<Iioll przy utyciu octan j srebra
Me,CiiU, a nuiepnie H^np
CH,
Rys. 7 4. Stereoselelilywna addycja 1.4
7.3. Reakcje stereoselektywne
Reakcje slcrcnsclcktywne są to takie reakcje, któr>'cli mechanizm pozwala na powstanie różnych produktów, w zależności od lego, czy reakcja pr/cbicga drogq najbardziej uprzywilejowaną (kontrola kinetyczna), czy też prowadzącą do najbardziej stabilnego produktu (kontrola tennodynamic/na). Selektywność tego rodzaju uzyskuje się z reguły dzięki istnieniu bariery fizycznej, która utrudnia tworzenie się jednego z izomerów (przeszkoda przestrzenna). Ten sposób kontroli siereochemii reakcji najlepiej sprawdza się w sztywnych uktadach cyklicznych.
Selekiywność reakcji III: Stereoseleklywnoić 89
Z w i ą z k i c y k l i c z n e
['r/> kładem stereoscicklywnej reakcji w cząsteczce cyklicznej jest reakcja 4-mt:tylocyklohcksenonii / dimetylomiedzianeni litu, której efektem jest addycja 1,4 grnpy metylowej do enonu w pozycji p do grupy karboTiylowej (czyli reakcja rcgiosc-lektywna, rys. 7.4). Produktami reakcji mogą być dwa stereo izomery, w których grupy metylowe mogi^ byi? zorientowane względem siebie bądź imm. bądź cis. W praktyce głównym produktem reakcji jest izomer Iraiis. ponieważ du/y objętościowo rcageni miedzit>oi^anic/.ny podchodzi do enonu od strony mniej zatłoczonej sferycznie, t j . dalej od grupy •1-mctylowej.
I.slriicje możliwość wprowadzenia kolejnego podslawnika do pierścienia, w pozycję a do grupy karbonylowej. Może to naslitpić w reakcji alkilowania jonu enolanuwego, powstałego w wyniku addycji 1,4, /a pomocą odpowiedniego związku ełeklro-fllowogo. l'o raz kolejny stereochemia lej reakcji jest ^detcrminowiina czynnikami przestrzennymi. Produktem pow.stającyin w przewadze jesi len, w którym podstawniki w po/ycjach a i p są zorientowane Iratis wzglądem siebie. Taki spo^ób kontroli stereo-chemii reakcji zasiosow'aiio w synte/ie proslaglandyii, pr/x:dslawionej na rys. 7.5,
a\\e
TBDMSO
I .-t N Cli v _ _ j j S > \ _ ^ ("H ,),CH, E i , 0 . - i g ° C ^ : BFjEljO, PhCII,
ÓTBDMS
innyso
( W PA. Ul.N ' ^ ^ + ł r
tun^eUkpów
HO CIH
f^ołu^landyns PGt j
TBDMSO
Rys. 7.5. Stereochemiczna kontrola reakql w s/ntezie proslaglandyr
C:/. i{sivczki a c y k l i c z n e
W cziislcczkach acyklicznych kontrola stereochemii reakcji nastręcza wiycej trudności z powodu dużo mniejszej sztywności układu. Tym niemniej istnieją reakcje, w kiórycb z dużym prawdopodobieństwem można przewidzieć budowę pr/eslrzenną produktów. NaleZy do nich reakcja addytji iiukleoniowej do acyklicznych ketonów. Jak już
90 Synteza orgimicznii
wiemy, reakcja ta moż-c zachod/ić /iinSwno w środowisku kwaśnym, jak i zasadowym. Produktem pr/ył^e/cnia ZAviązku nukleolilowcyo do prostego, ni esy metry czneiio ketonu jesl alkolinl trzeciorzędowy. Otrzymany produkt zawsze będzie racematem (tj, mieszaniną cnancjomerów w stosunku 1 : 1), ponieważ atak nuklcoliia nio/t; / równym prawdopodobieństwem nastąpić znad, jak i spod płaszczyzny grupy karbony lowej (rys. 7.6).
McM^iRr n o Mc
Rys. 7.6, Adóycja związków nukleofiłowych do ketonów
Jeśli jednak na atomie węgla a w stosunku do grupy karbonylowcj znajduje się centrum stereogcniczne. wicdy obie strony grupy karbonylowcj nic ."są już równoccnne. W tym wypadku to, IKI której stmny grupy karbonylowcj nastąpi atak nukieofila, nie jest już statystycznie jednakowo prawdopodobne, a produktem reakcji jest mieszanina dia.stcreoizomerów (r)'S. 7.7).
Jeśli addycja nukleolila jesl procesem odwracalnym. najprawdopodobniej produktem, który powstanie w przewadze, będzie ten. który jest bardziej trwały teimodyna-micznie. Natomiast dla reakcji nieodwracalnych, np, redukcji lub reakcji Orignarda. dominującym diaslcreoi/umerem będzie produkt uprzywilejowany kinetycznie. Dwie różne strony grupy karbonylowcj określane są jako re i .vi, a produkty reakcji przełączania jako cv« i auli. Pełne defmicje lycti terminów Czytelnik znajdzie w Słowniku tenninów.
Addycjs ruKieofila do związku kartwnylowego jest procesem nieodwracalnym wtedy, gdy nukleofilem jesl wodoiek (H") lub kartoanion (R^. ale zazwyczaj jest procesem odwracalnym w przypadku ta-Yizh nuhleofrii, jak alkoholan (RO"), nuotowiec (X"} lub amina (RNHj).
H Me
MeMgUr Mc pH
H Me
syn- produkt ulxic/,ny
Rys. 7.7. DiBslefeosefeklywra addycja do ketonćiw
I I tv1c
anii- produkl jjłńwti)
Prawa r7ądzące slereochemią lej reakcji próbowano wyjaśnić wieloma sposobami. Pien.vsz\'m modelem, nadal często cytowanym, jest model Crama. jednak najczęściej obecnie używany jest model Fclkina -Ahna. Opiera się on na ziilo?£niu, że to, która strona grupy karbonylowej Jest uprzywilejowana do ataku nukleołlla, jesl uzałc^,nione od przeslr/ennej orientacji podstawników na cenlrum stereot;cnic/nym w stosunku do grupy karbonylowej. Zakłada się, że najbardziej reaktywnymi kontbrmerami są te. w których wiąz-mie do grupy największej na cenlrum stereogenicznym jest prostopadłe do płaszczyzny grupy karbonylowej. Dwa po?«sta!e podstawniki na centrum stereo-
Selektywność reakcji UL Slereoselekty^nnoić 91
genicznym mogą być ułożone na dwa sposoby: najmniejszy podstawnik może znajdować się w b l isk im sąsiedztwie karbony lowcgn a lomt i t lenu (kon ib rmer 1, rys. 7.8) bądź, może być skierowany w d ruy^ stronę [konformer 2).
Zapamiętajmy, że optymalny kąl natarcia nukleoHla na grupę karbonylową wynosi 107". Pamiętając o p o w y / s / y c h lasadach, p r / cana i i / u jmy reakcję prz\-lączcnia nuklco-fi la do kontormerów 1 i 2. W przypadku kontbrmeru 1, nuk lco t l l zbl iżający się do grupy karhonylowej napotka przeszkodę przestrzenną w postaci podstawniku średniej wie lkości , natomiast w przypadku kontbrmeru 2 najblii-.s/y rmkleot i la jest podstawnik najmniejszy. Jak należy się domyś l ić , drugi przypadek jest korzysmie jszy, a co za tym idzie, uprzywi le jowanym produktem reakcj i jes i związek 4 (rys. 7,8),
I I Mc S M
S - [.Tupa najmnicjs/a .VI y.tupa ircilnifgo rozmiaru L = gtupu najwi^Ks/ii
N u :
M
Et
\ . -M /
: N u
O lub n — I T ; — F - . i
L
2
Njeupr/ywikjowany Uprzywi lejowi •liny
f M, I ,S Nu
M . I , S
F.i' t " I I L
H O ' I i:i Lf
Nu
\
Optymalny kat alaku ntikleotila na grupę karbonylową
Jak posługiwać S\Ą modelem Fe kina -Ahna:
1) Zidentyfikować najwięKszy i najmniejszy podstawnik.
2] Narysować związek w projekcji Newmana tak, aby największy podstawnik był usytuowany prostopadle do grupy karbonylową]
3) Atak nukleotila jest uprzywilejowany od lej strony grupy karbonylowej. którą przedstawia ScteZka prowadząca do uprzywilejowanego produktu 4
11 Me
Rys. 7.a. Zastosowanie modeiu Felkina-Ahna
92 Synteza organiczna
Reakcja może mieć inny przebieg stereochemiczny, jeśli podstawnikiem jest grupa ulegająca koordynacji, jak np, podsta\vTiik meloksylowy w [lo/ycji a do grupy karbonylowej. W takim przypadku może wystąpić proces chelatowiinia przeciwnie naładowanego jonu (np. kationu magnezowego w reakcji Grignarda). który zainyka cząsteczkę w tonnic cyklicznej (rys. 7.9). W ten sposób dostijp do grupy karbonylowej jest zjcdnej strony zablokowany przez dużj' objętościowo podstawnik, co wymusza atak nukleofila od strony przeciwnej.
,ONfc y^y^'^ " RMgHr Ilu H
H+^jO
Głi>wiiy produkt reakcji
Rys. 7.9. Kontrola stereochemii reakcji nukleofilowej addycji do ketonu L» pomocą chelatowania
Podane powyżej zasady obejmują wstępną wiedzę dotyczącą osiągnięcia pożądanej .stereochemii reakcji w układach cyklicznych i acyklicznych. Dalsze szczegóły można znaleźć w literaturze cytowanej na końcu tego i poprzednich rozdziałów.
7.4. Podsumowanie
Dyskusja przeprowadzona w rozdziałach 5, 6 i 7 powinna uzbroić Czytelnika w całą podstavi'Ową wicd/c, nie/liędną do z;ip rojek to wania syntezy pożądanej cząsteczki docelowej tam, gdzie możliwe jest powstanie więcej niż jednego izomeru. Poniżej zaproponowaliśmy kilka ćwiczeń, które będą pomocne w nabyciu praktyki w projektowaniu tego rodzaju syntez.
1
Selektywność reakcji III: Slereoselektywnośi M
Me OH 011
,. O nJDMS
IHIJMSO HO
Literatura uzupełniająca
E.L. Flicl. SM, Wilen. I..N. Mander. Slery,>chemislr)^ of Ormanie Compounds. Wiley (1994). A, Hassimlak. The Third Dimemioii iri Organie Syniltesis. Wiley (1984). M Nogradi. Siereoseleciive Syniheiis, VCH (1987).
8. Wybrane syntezy organiczne
8.1. Wstęp
H
-N-
l
HO."^^^ ?'><=
Monokrotalina
W poprzednich rozdzialacli zostały omówione zasady logicznego planowania synir/y związków chemicznych z dostępnych handlowo materiałów wyjściowych za pomoeą analizy relrosjntctyczncj. Jak p(idkre:ilali.^my, jednym '/ najistotniejszych elementów tej wiedz)- jest znajomość przekształceń, jakim mogą selektywnie ulcpać poszczególne grupy funkcyjne ( rC I ) . Więcej informacji na lemat specyilcznych odczynników oraz warunków, jakich wymagają poszczególne reakcje, można znaleźć w literaturze. W l y m rozdziale dokonamy potlsumowania zdobytej wiedzy poprzez rozwaZciiic historii syntezy poszczególnych związków należących do grupy alkaloidów pirolizydynowych. Celowo wyhraliśmy przykłady zawierające niewiele ..nowatorskich metod syntezy", nieobjętych podstawowym kursem chemii organicznej. Wraz, z praktyką, Czytelnik przekona się, że posiada wiedzę wystarcziijącą do ziiprojcklowania równorzędnych metod syntezy wielu innych związków organicznych.
8.2. Alkaloidy pirolizydynowe
wprowadzenie
Pirolizydyny są grupą alkaloidów (naturalnie występujących związków organicznych zawierających iizol). których struktura zawiera szkielet węglowy necyny (1). Alkaloidy pirolizydynowe wykazują różnorodną aktywność biologiczną. W literaturze można znaleźć doniesienia na temat ich aktywności aniynowotworowej, obniż.iijącej ciśnienie tętnicze krwi. przeciwzapalnej, a także kancerogennej oraz hepaloksycznej. Kilka spośród nich zjiajduje się obecnie w fazie badań klinicznych jako leki przeciwnowo-tworowe.
W naturze alkaloidy pirolizydynowe występują często w postaci estrów lub makro-cyklicznych bislaktonów (przykładem jest monokrotalina), l\łdstawowy szkielet azabi-cyklo(3.3.0|oktanowy ( I ) może zawierać różne podstawniki oraz występować na różnych poziomach utlenienia. Najczęściej spotyka się diole bądź nasycone, jak plalyne-cyna (2), bądź nienasycone, do których należą rctronecyna (3) i heliotridyna (4).
Wybrane syntezy organiczne 95
Plalyncc>iia (2) Reironecyiia (3) Hel ioir idyna (4)
A lka lo idy p j ro l i zydynowe zaintercsowniy grono hadacz>' ntc t y l ko z powodu swoich znaczących właściwości b io log icznyc l i , ale również, z powodu ogromnej różnorodności icli struktur chemicznych, które s;t wyzwan iem dla umieictności chemika synte-lyka. Znane jc-iil ponad 200 związków tej grupy. W liieratLirze opisano wie le udanych syniez a lkalo idów pi ro l i z>'dy nowych. W celu ich porównania i przeanal izowania różnic pornii;dzy n imi wybra l iśmy cztery s|K>śrM nich,
W każdej z czterech opisanych poni/.ej analiz retrosyi i tetycznych a lka lo idów p i ro l i -zydynowych do budowy szkieletu azabicyklo|3.3,0]oklanowi:go użyto innej w y j ściowej dyskonekcj i . Log ika każdego z tych podejść Manii; ^ię w pełni Jasna w trakcie dals/t:j dyskusj i , l i yskonekc je te można zapisać w następujący sposób:
Przypomnijmy, ze. aby zaptojeklo-wać syntezę molekuły docelowej, należy
I. Skonstruować podstawowy szkielet bicykli 02 ny.
II. Ulokować giupy (utikcyjne. t] pienwszo- i driigorzędowe grupy hydroksylowe oraz. w priypadku heliotridyny i retronecyny wią7ania podwójne na właściwych pozyqacti (kontrolaregiochemiczna).
III. Kontrolovwac stereochemię podstawników
96 SynKM organiczna
8.3. Platynecyna (2)
Analiza retrosyntftjczna
OH W pierwszym etapie analizy plalynccyny (2) dodajmy ukryte polary/acjc cz£\słoczki pochodzące od alkoholu drugo rzędowe go i od atomu azolu, Jak wid/.imy, iworzą one korzystny, zgodny układ polaryzacji. A zatem trafne wydaje się przeprowadzenie dyskonekcji nr I, prowadzącej dosynionii S(ry^. H.l).
Gdy ro/.wa;>yniy griipy funkcyjne, które odpowiadają ujemnie naładowanej c/ęSci syntonu 5, staje się jasne, że anion len rnu/na u/yskać bądź w formie związku (jrignarda, bądź poprzez oderwanie kwasowego protonu za pomocą zasady. Ten drugi sposób wymaga zasloMwania dodatkowej grupy tunkcjjnej. której zadaniem będzie stabilizacja ładunku ujemnego,
powstałego w wyniku odejścia protonu oraz, którą będzie mo/na usunąć po utworzeniu pożądanego wią/ania węgiel-węgiel.
Ukryła polar>Tacji w 1
0}1
:;>
Rys. 8,1.
EiOjC
OH
EiOjC
OH
Takie właśnie ptxlcjicie do syntezy platynecyny zoslato wybrane przez Rtx1era, Bourauela i Wieden-łelda [1], Jako grupę aktywującą ?iLStoso\vali oni ester, co widzimy na przykładzie syntonu 6 (pamiętajmy, Xc ester w ugrupowaniu li-ketocstrowym można łatwo usunąć w procesie hydrolizy i dekarboksyliicji. zob. rozdz. 6). A zatem, byłoby najlepiej, aby dodatnio naładowana cześć syntonu 5 zawierała grupę ketonową, która ułalwilaby proces dekarboksylacji po ulwor/cniu wiązania C-C - czyli powinien to równie?, być ester, jak w związ.ku 7.
W len sposób, pierwsza proponowana przez nas dyskniiekcja staje się zarazem drugim etapem naszej analizy retrosyntelyc/noj. Pierwszym etapem są, bowiem, pr/ckształcenia grup funkcyjnych tFGl) alkoholu drugor/ędowego w keton oraz pierwszwr/^dowcgo w cstei 8, co przedslawiouo na rys. 8.2.
Wybrane syntezy organiczne 97
i^odczas ana]izv' relrosyntclycznej z^awsze musimy micti na uwadze wlaściw.^ syntezę „ w przx>d" oraz pamictćić o obecności innych gnip funkcyjnych w cząstec/ci; docelowej. W naszym pr/ypadku możemy wykorzystać fakt. te redukcja ketonu daje hlkuliol druynrzędouy, a piinadio redukcja esiru pozwala na olr/.ymiinic alkoholu pierwszo rzędowego. W len sposób otrzymujemy dwie grupy funkcyjne docelowej platyneeyny. Dokładne zastosowanie lej tran-sfiirmacji zobaczymy później.
Następnym etapem analizy relrosyntctycznej /wii jzku 2 jest dyskonekcja wiązania węgiel a/ot w związku 9 (oznaczona numerem 2), klóra prowadzi do synlonów 10 i 11. Ich odpowiednikami są akrylan etylu oraz drugorzędowa amina 12. Mimu że analiza rcirosynletyc/na ji;sl cennym narzędziem planowania syntezy, nic we wszystkich przypadkach jest ona skuteczna. Syntc/ji aminy 12 jest właśnie tego przykładem. Jeżeli dodamy ukrytą polar) zacjy cząsteczki 12, suirlując od aminy i c'd dwóch grup estrowych, oirzymamy nic/godny układ pohiryzacji. Nie Jest zaiem jasne. Jakie rozłączenie należy tu przeprowadzić, Mimo to, Roderowi i współpracownikom [2] udało się dokonać syntezy związku 12, co widzimy na ry.s. S.3.
OH
rei O , V
utojc;
ElOjL-
rn,!?!
10 11
;OjEi
ElOjf - - ^
U
Rys. 8 2. Analiza retros/nletjrczna plaiynecyny (2)
A zatem, na rys. 8.2 mamy projckl analizy relrosyntctycznej plalynecyny, spełniający /iisady wymienione w lym podręczniku. Samą .syntezę znajdziemy na rys, 8.3.
w Sytiirsa organicsmi
Syntez;!
Pierwszym etapem syntezy molekuły docelowej 2 (rys, 8.3) jest nuklcofilowy alak di-benzyloiiminy na alom jodu w związku 13, który prowadzi selektywnie do /u ią / ku l-ł. Dlaczf^ij konieczna jesi ochrona }irupy aminowej? W rciiktji związku 14 / chlorkiem clykinksalilowym w obecności zasady - /f/-(-butanolanu potasu - otrzymano ketu-diester 15 / wydajnością 82%. Następne kilka reakcji wykonanej w jednym naczyniu reakcyjnym. Najpierw metodą redukcji usunięto diberi/.ylową grupi; oelironną /e zwią/ku 15. otrzyniując wolną iiniinc, która w reakcji i grupą ketonową utwor/yla cy-khc/.ną imini;. Przegrupowanie iminy do /.wiązku 16, u następnie jego redukcja doprowadziła do oczekiwanet;o, nasyconego diestru 12.
Addycja 1.4 aminy 12 do akr;-łanu etylu daje związek 17, który w obecności wodorku sodu ulega cyklizacji Dieckmanna. tworząc bicyklic/ny s/kielel plalynecyny, posiadający odpowiednią konfigurację przeslr/.enną pierścieni orazgmpy csirowej na C- l .
Dckarboksylację ugrupowania p-ketoesirowcgo w zwiąAu 18 przeprowadzono we wrzącym roztworze wodorotlenku pota.su, a otrzymany keton nie hył izolowany, lecz od rii/u f>oddiiny redukcji za pomocą borow^odorku sodowego. U/yskany kwas 7-liydroksykarboksylowy ulega spontanicznej cyklizacji do laktonu 19. Iłorowodorek sodowy w powy/s/ej reakcji zbl iM się do c^ą^sieczki od mniej zatłoczonej .sterycznic strony u grupy karbonylowcj, dając alkohol \i. klóry następnie ulega laktonizacji. Końcowym etapem syntezy jest redukcja laklonu l*ł /a immocą glinowodorku litowego, prowadząca do docelowej plalynecyny (2) w ośmioetapowym cyklu reakcji o całkowitej wydajności 13%.
Hu.NU ł
o.n
13
EfO:C
EiO,C
WOJ:
Nal(
CO. K I
ilK*Oi.a.
>•) EiOjCcori
,CO,El
USłJa
i) kO t l ii)i>)(i«vi'«aic
iii) N I m i , ivll l ' .1l,0
nr'IM'C
CO,El
^ / ^ . o . ^ f
l l N ^ y
I I
l-lOjC 0,K|
ro.n
H N - - , ^
lA I I I ,
H
Rys. 8.3. Syrileza [1.2] platynecyny (3)
Ifytiritiie syntezy organtcine 99
8.4. Retronecyna (3) - metoda 1
HO
Analiza rctro-^yntet\'czna Inaczej niż w przypadku platynecyny (2), anali/c retrosynle-tyczną relronecyny rozpoczniemy od ro/ważtfnia dyskonekcji typu B (zoh. podrozd/ial tj.2). Przed dokonaniem tego rozłączenia rozważ>'i!iy dwa przekształcenia grup tunkcyjnycli: !) Pr7Ckształcenie piei-wHZorzij-dnwego alkoluilu w ester (eta
pem w prziW jesi reakcja redukcji). II) Przekształcenie ptniwójnego wi;vzania ('=<_' w związku 3 •*
walkołio! dnjgorzędowy. kłóiy tworzj' wraz z estrem zgodny układ polaryzacji wiązań. Odpowiednim etapem w przód jest dchydratacja tego alkoholu do olefi-ny.
Dwie powyższe transformacje FGI prowadzą do dihydroksyesiru 20. Dyskonekcja wiązania węgiel węgiel w związku 2(1 oznaczjiiia numerem I (lys.
N.4) daje ."jynion 21, w którym ładunek ujemny umieszczony jesl w [Hizycji a do grupy estrowej {ods7JZ£pienie kwasowego protonu), a ładunek dodatni znajduje się na atomie węgla wiązania węgiel-llen. Jego synlelycznym odpowiednikiem jest zwi;tzck 22. .led-nak z iiwagi na większą dostępność materiałów wyj .<c i owy cli, korzystniejsze okazało się użycie jako odpowiednika ładunku dodatniego w zwią/ku 21 estru, nie aldeiiydu, a zatem związku 23 zaniia.st 22 (rys. 8.5),
COiEl
O ł l -•uo
10 II
Rys. 8 4 AnaFiza retrosynletycznazwiązku 3
Jak widzieliśmy na przykładzie związku 19 (rys. 8.3). jeśli w cząsteczce występują grupy łiydroksytowa i estrowa, którycli położenie i orientacja pr?i;strzenna pozwalają na wewnąirzc/4Steczkowit cyklizację z utworzeniem pięciocztonowcgo pierścienia lakiunowego (y-laklonu), bardzo łatwo może nastąpić proces samorzutnej lakKmizacji. Reakcja odwrotna jest również mo^.liwa ~ podziałanie na laklon eiannlanem sodu pozwala na powrót do liydroksyestru. Skoro reakcja w^ewnąirzcziisleczkowej cyklizacji alkoholu i esiru jest tak łatwa (a w środowisku zasadowym wręcz tnidna do uniknięcia), następnym etapem analizy retrosynletycznej relronecyny (3) będzie Ir:fnsrorinacja rCI, przekształcająca iiydroksyester 23 w lakton 24 (rys. 8..S), ily.skonekcja nr 2 związiiu 24 prowadzi do synionów 25 i 26, którycli odpowiednikami są dmgorzędowa amina 27 i dostępny handlowo 2-bromooctan etylu 28. FGI laklonu 27 do liydroksy-estru oraz konwersja alkoholu drugorzędowego do ketonu prowadzi do ketoestru 29.
100 Synteza ornaniczna
X>ib
, f() ihl ' > ,cx)!i:t
,Et
15
. / ^
IS
FCr
Rys. 8.5. Ciąg dalszy analizy retrosyntetycznej związku 3
M
Br
,COjK'
•C04 : l
W odróżnieniu od aminy 12 w syntezie plalynecyny (rys. 8.3). gdzie jej analiza rclrosyntetyczna nie była pomocna w zaprojektowaniu syntezy z powodu nicztiodne-go układu polaryzacji wiązań, w zwią/ł^u 29 polaryzacje od azolu i grupy karbonylowej tworzą układ zgodny. Idąc wstecz, najpierw Ir/cba zabezpieczyć grupę aminową (zob. poniżej). Następnie iniuiiy do rozważenia dw-ie teoretycznie możliwe dyskonekcje związku 34: albo rozłączenie wią/iinia C-N (oznaczone jako A), albo wiązania C-CO (oznaczone jako B) (rys. 8.6). Wybrano drugie z nich. W celu otrzymania syntetycznego odpowiednika / ładunkiem ujemnym we właściwym położe
niu uiyto estru 32 (rys. 8.7). Jesl lo analogia do zastosowania estru 7 w opisanej wcześniej syntezie platynecyny.
I9
CCKI
© \ ^•^co.a 0
^®
34
C O , F J V ~CD.ri
©
Rys. 8.6. Analiza retrosynietyczna związku M
Wyhrane lyiuezy argamc:ne 101
Przedstawiona analiza retrosyntetyczna jest kombinacją dwóch podejść do syntezy rctronccyny. T.A. ticissman i A.C Waiss | 3 | doprowadzIM synlezę do etapu laklonu 24, co następnie zostało wykorzystane pr?£z K.. Narasak^ i współpracowników |4J do otrzymania docelowej cząsteczki 3.
Synicza
Całą drogę syntezy związku 3 przedstawiono na rys. 8.7. Pierwszym jej etapem jest addycja 1,-1 związku 30 z zabezpieczoną grupą aminową do nienasyconego dicstru 31 (ester diclylowy kwasu fumarowcgo), w wyniku czego powstaje triesler 32. Spontaniczna cy-kliziicja zwiijzku 32 (reakcja Dieckmanna) daje p-kctocsicr 33, klóry zoslaje poddany hydrolizie i dekarboksy lacj i. Re estry fi kac ja pozosUilcj ^irupy karboksylowej prowadzi do związJcu 34, a całkowita wydajność tej kiłku-elapowcj syntezy wynosi 45%.
TaK, jak w przypadku opisanej wyżej s/ntezy platy-necyriy, konteczne jest lu zabezpieczenie grupy ammowej, aby uniknąć niechcianych uboczn/ct i produktów w pierwszej reakcji W tym przypadku jako grupę ochronną autorzy wybrali grupę N - eto ksyk a l tany Iową. którą mozna później usunąć za pomocą wodorotlenku baru
COjEl
-Nuro.i j LiOX
J i
El
N I
UtOM
r io .c
fclO,(
CO.Kl
CO.El
T o , i : i
11
Kii,ro„i;toi[ CO_Li
OnafOKj. • -
III Hn
14 17
o }M)Su i>: Ni l I
i.n
NłRn,
COjEl
" J
\
^ - ^ COjDt l i
'
i) i i n . i i jO iDblOH/HCI
X^CQ,E1
C • ^ COjBl
14 35
NnfilL
M »
1} ACjIt, pjr>d>'nq
ii|l-BuO"K' iu)nillAI.-ll
Rys. a.7. Synteza reticnecyny (3)
102 Synttza organiczna
W wyniku chcmoselektywnej redukcji ketonu 34 za pomocą borowodorku sodu powstaje alkohol drugor^^^dowy, który ulega spontanicznej cyklizjicji do laktoiui 35. Następnie w reakcji / wodorollenkiem baru odblokowano grupę aminową, co pozwoliło na otrzymanie związku 27 z wydajnością 70%. Kolejnym etapem synte/.y była alkilacja grupy aminowej /A pomocą bromooctanu etylu, w wyniku klórcj oir/.ymano Is-karboeloksymetykilaklon 24, który /ostał użyiy pr«/ . Naritsakę i współpracowników do olr7,yiiiania docelowej retronecyny.
Bicykliczny lakton 24 pod działaniem etanolann sodu /ostał przekształcony w hy-droksyester, który w reakcji z w<xlorkicni sodu ulcg! cyklizacji Dieckmanna, dając keto-ester 36. Związek ten nic był i/olowany, lecz in silu zredukowany do dihydroksyeslni 37.
Ostatni etap syntezy retronecyny wymaga utworzenia wiązania podwójnego oraz redukcji grupy estrowej do alkoliolu picrwszorzędowego. Działając na diol 37 bezwodnikiem octowym, w pirydynie otrzymano dioclan, który poddano reakcji z terl-butanoianem potasu, w w^yniku czego nastąpiła eliminacja ugrupowania octanowego w poto/eniu p do grupy estrowej, prowadząca do a.p-nienasyconego cslrii z wydajnością 71%. Dlaczego jedno z ugrupowań octan<iw)<ch ulega eliminacji, podczas gdy druga drugorzędowa grupa octanowa pozoslaje nietknit;Ui? Redukcja esiru etylowego i grupy octanowej za p»inocąDIUAL-ll pozwoliła na otrzymanie docelowego związku 3 "Z całkowitą wydajnością 2%.
8.5. Retronecyna (3) - metoda 2
Aanliza rctrosynlelyc/na
Następną rozwalaną przez nas syntezą będzie ponownie synteza retronecyny 3, ale w tym przypadku użyjemy dyskonekcji C (zob. podrozdział 8.2), c/yli pier\vsz\m etapem relrosynlczy będzie rozłączenie wiązania wi;giel-az.ot w układzie azabicy-klo[3.3.fl]oktanowym.
Na przestrzx;ni oslalnicb 20 lat opracowano wiele metod tworzenia wiązania węgiel azot. Zaliczają się do nich m.in. reakcje Ss2, w których nukleon!ow'y atom azotu atakuje atom węgla potąc/ony z odpowiednią grupą odcliodzącą. Ponadto w* tym rozdziale spoikali'imy się ju? z bardzo użyteczną reakcją kondensacji aminy i ketonu, w wyniku której powstaje imina, kióra następnie możę być zredukowana do wiązania C-N (rys. 8.3). W omawianym przez nas przykładzie, podsiawowy szkielet nccyny został utworzony w reakcji cykti7.acji obejmującej utworzenie wiązania C N, Reakcja polega na clekirotlłowym ataku chlorku fenylosulfenylowego na olcfinc, z utworzeniem jonu epi-suMoniowego, który następnie ulega atakowi atomu azotu (rys. 8.8).
PhSCl
P - grupa iich(imn»
(- H l
sn
Rys. B.S.
Wybrane syntezy organk:ne 103
Pierwszym etapem łej analizy relrosynielycznej retronccyny (3) jest transformacja POI. polet;ająca na zabezpieczeniu duócii grup liydroksylowyeh oraz addycji tioeteru feiiylowejio do wiązania poilwiSjncj^o w c-eki otr/ymani;i związku 38 (rys, 8-9), Dta-czc-ao iticzbi;Jnci jesl oclimna ^up hydroksylowych'.' [3yj;konekcja wią/ania C-N w związku 38 daje synlun J9, który, jak widzieliśmy wyżej, może być odpowiednikiem nienasyconej aminy 4U.
Po przekszlalueniii zablokowanej drugor/ędowej gnipy hydroksylowej w związJcu 40 w kctmi, fi;ij.n;pujijca po nim dyskonekcja nr 1 prowad/i do syntonów 41 i 42. Po\^'yższa transtormacja ICil jcsl niezbędna do otrzymania syntonu 41. w klórym możliwe jesl wygenerowanie tiidunku ujemnego w pozycji u do atomu azotu. Obdarzony ładunkiem dodatnim synion 42 posiada syntetyczny odpowiednik w po.siaci dobrze znanego związku 43 (rys, 8.10), który można w sposób prosty rttr/yniać motodą Dani.shclVky'ego i Regajia [5]. Jest to reakcja sprzęgaiiia, której mechanizm omówiono poniżej.
SPIi I >
» 39
,OP
41 41
Rys. 8 9. Analiza retrosynietyczna retronecyny (3) nr 2
Synteza
Syntezy retronecyny opartą na analizie retrosynietyczncj dokonali Ohsawa i współpracownicy |6] (rys. 8.10). 3-pirolidon 44 otrzymano z diestru 45 7 wydajnością 59%, na drodze cykli/acji Diockmanna (po uprzednim zabc/piec/eniii grupy aminowej za pomocz] cliloromrówc/anu etylu), a iia.st^pnie hydrolizy i dekarboksylacji powstałego kwasu p-kelokarboksylowego.
Następnie, .l-pirolidon 44 w obecności katalizatora kwasowego poddano reakcji / (/r}-l.4-dihydroksybul-2-enem (43), w którym jedna z grup hydroksylowych była zabezpieczona w postaci eteru benzylowego. Pozwoliło lo na otrzymanie nienasyconego ketonu 46 z wydajnością 77%. F*rawclopodobnym mechanizmem tej reakcji jesl pr/egrupovvanie [3,3] sigmatropowe tworzącego sii; przejściowo eriolu eteru allilowego
104 Synieza organiczna
COjEl
N(X),Kł
47, kiiirc przebiega poprzez krzeslowy układ cykliczny, z zachowaniem pełnej rc^ iu- i Nlercoselcktywności.
Redukcja kcionu 46 za poniocit borowodorku sodu zachód/,! gińwnie OŁI strony mniej /Jilłoczonej sleryezjiie. dając pożądany alkohol |i. który nalychmiasi zostaje przekształcony w der bcnzylow^y 48. Kolejnym etiipem jcsl reakcja sul-fenyloaminacji, szczegółowo pr/tód.ślavviona na rys. 8.8. W tym celu t;"ip<; N-ctoksykarbonyknvii w związku 4H pod
dano hydrolizie /a pomocą wodorotlenku potasu, a pows[;iłą aminę drugor/jjdową przekształcono następnie w chlorek anioniowy. Na otrzymany związek podziałano chlorkiem fcnylosulfenylowym, i^iwslaly jon sulfoniowy pod d/ialanierii /;isady uległ cyklizacji do oczekiwanego tiocteru feiiylowego 49 (odpowiednika związku 38 na rys. 8.9) w postaci pojedynczego izomeru i z wydajno)5cią 72%.
Stan przejściowy związku 47
lLO,i;i^C0,Ht i)CICO;P.I. /auito nlNaiiFi
-ŃH
45
ni)IU%H,SO.. GtOH (ilckarlKiksvltciB)
44
OLH.Ph
-NCO.I^l
H* HO- -o rn . r t i
46 I) NiUH, i i ) rnr i i ,n i , NuH
(J(-JI,l'tl
Phcn.u (>t.H.I'ti
4S
PhCII
DKOH
ii)HCI iii>PhSCI iv| K,CO,
49
ii]nrtrPBA iii)(ig[7cwaiiic jv) LułJH,
Rys. 8 10. Synieza nr 2 relronecyny 3
Dla następnego etapu omawianej sekwencji reakcji kluczowe znaczenie ma fakt, Ze powstający diastereoizomer 4*ł powstaje w pri.M;esic cyklizjicji (/ob. poniż^ij). DUiczi^^u tworzy .tit; diaslereoizomer 49?
W końcowym etapie synle/.y relronecyny musi nastąpić eliminacja ugrupowania lioelerowego uraz. odblokowanie obu grup hydroksylowycli. Wiadomo, ze utlenienie
itybrane syniezy organiczne n\^
lioeteru do sullbllenku oraz następująca po nim reakcja terinoiizy powoduje proces n/I-c I im i nacji di> ;ilkenii. Tak wi^c na lioclcr fenylowy 49 podziałano odczynnikiem utleniającym - kwasem /)i<.'([;-chloronadbcnzoesowjm - a ^ast\^pnie ulr/.ymany siiHo-tlenek (tgr/ewano we wrziicym ksylenie, Produktem reakcji jest pochodna retronecyny 50, posiadająca obie grupy hydroksylowe /abc/picczone w postaci eterów benzylowych (rys. 8,11).
l'liCll.O OCII.Ph
Sl'h
PhC'H,t
mtntA
.OCIIjPh
^ H,
PtiCHji
ogrrewanic
rasoii
OCIt,Pli
30
Rys. d .11- Eliminacja sutfotIcnKu
W ostatnim etapie syntezy rcdLikcyjnic usunięto yupy bcn/ylowe, poddając zwią/ek 50 d/iataniu litu w ciekłym amoniaku, co doprowadziło do docelowej cząsteczki 3.
8.6. (+)-Heltotridyna (4)
HeIJotridyna (4)
Analiza retrosynictyezua
Ostatnią z omawianych w tym rozdziale syntez jesi cnancjo-seleklywna (bąd^. asymetryczna) synicza innego dihydroksy-lowego alkaloidu pirolizydynowego- (+)-hcliotrid)ny f4|. Jak w.spoiTinicliJiiny na wsi^-pie, synteza asymetryczna ma obecnie (igromne znaczenie dla przemysłu farmaceutycznego i agrochemicznego. Mimo ?e niektóre produkty sprzedaje się w postaci racemalów, zanim konkretny lek mo>c być zastosowany, konieczna jest pcina wiedza na tetnat właściwości biologicznych obu enancjomerów w mieszaninie.
Istnieje wicie metod syiitezy cząstei:zx;k homochiralnyeh, np, poprzez zastosow'anie: i) homochiralnyeh materiałów wyjściowych, II) homochiralnyeh roageniów/związków pomocniczych, III) metod enzymatycznych.
W omawianej pr/xv. nas synie/ie (+)-heli()tridyny użyło homochiralnego substratu -kw';isii (S)-jablkowcgo, To podejście do syntezy opiera się na zastosowaniu dyskonck-cji układu azabicykkj|,'^.3.0|<)ktanowego oznaczonej literą D. zgodnie ze schematem zamieszczonym w podrozdziale 8.2.
OH
106 Synte:a organiczna
U 51 P - grupa ucluoiina
O S2
Rys. 8.12. Analiza relrosynletycina (+)-holiolridynv 4
no
Tak jak w trzech poprzediiicli auali/acii reirosynleiycznych, pierwszym etapem rc-trosyntezy docelowej cząsteczki 4 jest FGI (rys. 8,12). W lyni przypadku konieczna jest oclirona drugoizędowej grupy hydroksylowej ora? zastiyiienio alkoholu picr\vszo-rzędowego grupji funkcyjnu X. która pozwoli uzyskać odpowiednik synioiiu 52, z ładunkiem ujemnym na atomie węgla sąsiadującym z tą grupą. Istnieje szereg grup funkcyjnych, które mogi| być u/yie w lym celu, jedną z nich jesi np. i^rupa estrowa. Cham-berlin i Chuiig 17|, którzy dokonali tej synlezy, wybrali ugrupowanie ditianowe, Ładunek dodatni w syntonie 52 wymaga obecności łatwo odchodzącej gnipy hinkcyjnej w położeniu a do atomu a/olu. W tym przypadku użyto yrupy hydroksylowej. Tak więc synlelyc/.nyni odpowiednikiem syntonu 52 jest /.wią/ek 53. Przekształcenie FCil /.wią/ku 53 daje Imid 54. Uzjisiidnienic tej operacji, która nie wydaje się oczywista, wiąże się z dostępnością materiałów wyj.^cJowych.
Dyskonekcja wiązania węgiel-a7.ot w związku 54 prowadzi do dwóch Iragmeniów: syntonu 55. z ładunkiem ujemnym na azocie oraz dodatnio naładowanego syntoriu 56. tJiorąc pod uwagę łatwość u/yskaiiia itiaterialiSw wyjściowych, najharU/.icj dostępnym homochlralnym odpowiednikiem zwią/ku 55 okaziit się sukcynoimid 57 (rys. K. 13), klórj ' z kolei można olr/ymać z dostępnego handlowo kwasu (S)-jabłkowego i amoniaku. Natomiast, syntetycznym odpowiednikiem syntonu 56 jesi 2-{3-hydroksypropyłideno)-t,3-dilian 58, który można łatwo i z dobrą
wydajnością zsynlezować metodą Chamberlina i Chunga |71.
.COjH
COjH
Kwas (-)-iablkowy
Synteza
W pierwszym etapie synlezy heliolridyTiy (ry.s. 8.13) kwas (S)-jabłkowy ptKidano reakcji kolejno z chlorkiem acetylu, gazowyin amoniakiem oraz ponownie z chlorkiem acetylu, w wyniku czego otrzymano (S)-acetoksysukcynoimid 57 z wydajnością po krystalizacji równą 52%.
•'
H'yhraiK syntezy organiczne 107
(•)-HcliMridyns(4|
ii)LDA.MtOtl \ Ń /
O SI
Rys. 8.13. Synteza (+)-łielJotr*dyny (4)
Imid 57 został następnie poddany reakcji sprzęgania / 2-0-hydroksypropylidcno)-l,3-ciitianem. Reakcja pr/cbJej^ła z dobrą w)'dajIlością. Konieczna tu była aktywacja grupy hydroksylowej, do której Chamherlin i Chung [7] wybrali metodę Mitsuno-bu, przedstawiona na rys. 8.14.
Redukcja Jiiniidu S4 /a pomocą borowodorku sodu prowadzi do związku 53 z wydajnością 85%, Reakcja ta wymaga starannego monitorowania, gdyż sukcynoinitnidy w reakcji z NaBH4 lalwo ulegają dals/cj redukcji.
Kluczowy clap tworzenia pierścienia, przebiegający z wydajnością 68%, polega na przek.-iztaiccniu grupy hydroksylowej w grupę talwo odchodzącą (mesylan), a następnie spontanicznej cyklizacji c/^steczki do związku 51 według meclwnizmu przedstawionego na i-ys. 8.15.
Po utworzeniu pierścienia pirolizydynowego, kolejną operacją jest hydroliza octanu do wolnego alkoholu drugorzędowcgo, uzyskana za pomocą węglanu potasu, ii następnie migracja wiązania podwójnego w pttzycję endocyklic/ną w reakcji z I.IM, poprze/- proces deprotonowania i protonowania. Te dwa etapy pozwoliły na otrzymanie związku 59 z wydajnością 51%,
Końcowym etapem .syntezy ji:sl hydroliza ditianu do aldehydu oraz redukcja obu grup karbonylowych - aldehydowej i lak-tamowej - za pomocą glinowodorku litu. To prowadzi do otrzymania (•+)-heliolridyny z całkowitą wydajnością 8%, licząc od wyjściowego kwasu (Sj-jabikowego.
RM I
Dli.\U jwl 10 lIlOjCN=NCOiEl
Rys 8 1 4
\w Synteza organiczna
51
Rys.B.IS CyKli^acja Tioacalalu ketenu
8.7. Podsumowanie Przedstawione zostały czter>' metody syntezy alkaloidów pirolizydynowych, z zasio-sowaniem czterech różnych początkowych dyskonekcji szkieletu azabicy-klD[3.3.0|oktanovveg,o. Trudno byłoby jednoznacznie stwierdzić, która z tych metoti jesi najlepsza. Każda z nich ma inne zalety - np. plaiynecynę olrzymano z najlepszą wydajnością, druya / metod syntezy retronecyny jest procesem wysoce stereoselek-tywnym i, oczywiście, syntez;) [-t-)-lit;liii(ridyriy Jest jedyną spośród opisanych syntezą enancjosclektywną. Jak już zjiznac/.onc) na pierwszej stronie leyo upracowania: „Rozważając możliwe drogi syntez>' określonej molekuły organicznej, współczesny chemik ma do dyspozycji niewyobrażalnie ciu/ą liczbę potencjalnych transformacji. Dlatego sposób rozwiązania problemu jest w duJicj mierze kwestią osobistych opinii i interpretacji".
Przypisy
(I ] E. Rodcr, T. Boiirmicl. H, Wicdcnicid. Uehigs Ann. Chem.. 1990, 6«7. |2 ] n, Koder, II. Wicdcnfcld. F. tii}miwll.ie/<!f;s Ann- Chem.. 1987. 1117. |3 I T,A.(iL-issinaniA.C, WaissJr.,/ Org. Cliem.. 1962.27, 139. [4 ] K. Nanisakii, T, Sakatiura, \. i:chimaru, D, Gu(;din-ViH>rig,,/. Am. Chem. Soc.. 1984, 106, 295-1. [5 I S. Danisheftkj. J. Ri-gfln, Iflrobetlron Lfliers. 1981, 22. 3919. [fi I T, {)ti.'a»^a. M Ihiira, K. rukiirnoio, J Ora f''"'" • •'"'^. •IS. 3644. [7 I A R. t'lianil>erljn, J.Y.Ł,. Chur,^. leimliciSrtm l..:<ier.i. iy«2. 23, 2619: / Am Chem Soc.. 1983,
105. 3655.y Org. Chem . 1985. 50, 4423.
Słownik terminów
A d d y c j a 1,2 - adii\i;Ja nukleolila do gnipy karbonylowej w er.,p-nienasyconym zwią/ku kai" bony Iowy m.
A d d y c j a 1,4 - atldycja nukleollla w po/ycję p w a, P-nicnasyconyiii 7.wii\/k\i karbu [lyj owym. Jeżeli w reakcji bierze ud/iał nukleofll węglowy - mamy do c/ynienici z atldyŁ;ją Michaela tbĄdź reakcją Michaela),
O
R a
Ai i ; i l i 'a rełrosynletyczna - proces rozłożenia molekuły docelowej (TM, iing. lur^ei moleculc) na do^t^^piie subsinity wyjściowe na drodze dyskoiiekcji oraz przekształceń grup futiktyjnycli (HUl).
A H
7LuJa
anfr-eliminscja
K
unii [Izn. napr7£ciw) - tcmiin ten jest ptidobny w /.naczeniu do terminu tra/i.\. lec/ używa się go wyłucznie w przypadkach dotyczących niektórych grup związków i reakcji, np. an/i-eliniiiiacja.
Centrum asymetryczne (bądź stercogenkzne) ~ tetracdryczny atym poląc/ony zc/lerema różnymi podstawnikami. W przypadku atomów trójwartościowych niewią;?ąca para elektronowa moźc być uznana za jeden z podstawników.
cis (lac. z tej samej strony) - termin jest podobny w znaczeniu do Z. ale dotyczy identycznych atomów bądź grup znajdujących się z tej samej strony wiązania podwójiicgu. Używany równie/ do opisu podstawników usytuowanych z lej samej strony pierścienia.
Cz^slec/.ka docelowa ( r M , ang. lar^ci moiecuh) — związek, który jest celem syntezy.
Diastcrcoi/umcr)' - stereoizomery, które nie są enancjomcrami. Związek, który posiada n centrów chiralnycb, moi-e mieć maksymalnie 2" diastereoizomerów.
Dyskonekcja — wyobrażone cięcie wiązania dokonywane w trakcie analizy relrosynlciycznej w celu „rozłożenia" cząsteczki na możliwe do uzyskania substraty wyjściowe.
110 Synteza organiczna
H
E-alken
E (etJlgegen) (niem. naprzeciw) - konfiguracja przestrzenna, w której dwie grupy o nąiwy?.szym pierwszeństwie (oraz dwie o najniz.szyin pierwszeństwie) określone według zasady Ciihna-Ingoida-Preloga usjiuowane są po przeciwnych stronach wiązania podwójnego.
Enancjomery dwie różne c/^stcc/ki, klórc mają się do siebie jak obiekt i jego lustrzane odbicie.
Epimcry - dia5iereoizomer>' robiące się konfiguracją tylko jednego (spośród wielu obecnych w cząsteczce) centnim asymetr>'Cznego.
Efj(to-7-mety(o-2-norkBmfi>rB
H j C ,11
E)ro-7-m8lylO-2-norti8tmora
endo - polo?x:nie w cząsteczce bicykliczjiej po stronie przeciwnej do głównego moslka, finistawnik w pozycji e/it/tj jest określany /a/wyc/aj jako len bardziej „wewnątrz" molekuły lub ten w położeniu bardziej sterycznie zatłoczonym. Iv1ps1ek główny określa się według następujących zasad (podanych wg malejącej w-ażności); I) mostek zawierający heteroaiomy; II) posiadający najmnicjs/ą liczbę atomów; Ml) zawierający wiązania nasycone; IV) mający najmniejszą liczbę podstawników; V) tnoslek z podstawnikami o niiszym pierwszeństwie.
erytro - przedrostek dodawany do nazwy diaslercoizomcru o konfiguracji podobnej do dwóch sąsiadujących centrów asymetrycznych w czterowęglowej aldozic - erylrozie, ij. SS lub RR."
HO-
HO-
c i i o
ĆlfjOH
2S 3S-
CHO
- O H
- ( U l
CUjOH
2RJR-
ErylrozB
exo - jest to pozycja «• c/ąsteczcc bicyklicznej bliższa głównego mostka. Podstawnik tjco uważa się za położony bardziej .,na zewnątrz" molekuły bąd>. w położeniu mniej zatłoczonym sicrycznic.
FGI {ang. fii>icrionn! roiip intfrconvfr.sion) - jest to proces polegający na przekształceniu jednej grupy funkcyjnej w drugą podczas analizy retrosyntetycznej.
Inw'«rsja konflguracji - przekształcenie jednej cząsteczki w drugą, posiadającą odwrolną konfigurację w/ględną.
Konfiguracja - stałe, niezmienne przestrzennie ułożenie atomów względem siebie w cząsteczce.
Konfiguracja absolutna - oznaczenie konfiguracji R lub S na wszystkich centrach asymetryczjiych cząsteczki.
S'lim'fiik terminów III
Konfiguracja a i p - kondyuracja a jest uZywana do określenia po/ycji podsinwTiika „w ctól"', a konfiguracja p do określenia pozycji „w yórę"" w c/ąstec/kacJi sztywnych, takicii jak np. alkaloidy piroli/y-dynowe. Notabene źródłem pewnego zamieszania może być fakt, że symbole a. p, ft, 7 itd. są ii/ywane do określenia położenia podstawników względem grup funkcyjnych.
Konforniscja — przestrzenne ułożenie atomów w cząstcc/te związane z obrotami wokół wii4/ań poJedyncz>'ch- O ile c/^steczka nie jest usztywniona obecnością małych pierścieni lub wiązaii podwójnycli. może ona mieć nieskończenie wiele konformacji, ale tylko jedną konfiijuracji;.
Odpowiednik syntetyczny reagent pelniiicy funkcję syntonu.
R (rectus) - konfifiuracja ccnlrijm asymetrycznego charakteryzująca się zorientowaniem podstawników zgodnie z ruchem wskazówek zegara. licząc od najważniejszego do drugiego od końca pod względem pierwszeństwa (zgodnie z regułą Calina Ingolda E'rcloga), jeżeli pairzyniy w kierunku podstawnika o najmniejszej waZności wzdłuż wiązania ląc/^cego go z asymetrycznym atomem węgla.
re i si - w cząsteczkacti trygonalnych, zawierających np. grupę karbonylową lub wiązania C=C, dwie strony cząsteczki mogą być ro/różniane z wykorzystaniem ro/h/erzenia a-guly Cahna-Ingolda Preloga. Jeżeli trzy podslav%Tiiki ułożymy według rcgul pierwszeństwa w por/^dku X>Y>Z. ta strona molekuły, gdzie sekwencja ta jest z^^wlna z ruchem wskazówek zegara (I), nazywa się stroną re (lac, rectus), natomiast druga strona (II) nazywa sic stroną,v/(łac. sitmier).
Iteakcju chemosclektywna - proces, w którym jedna z grup funkcyjnycli w cząsteczce ulega reakcji, podczas gdy inne, potencjalnie zdolne do reakcji ugrupowania, pozostają niezmienione.
Reaki-ja cnai)cJusi'lcktywD» - reakcja, w której Jeden z enancjomerów powstaje lub ulega reakcji szybciej niż drugi. Ilościową miarą przewagi jednego enancjomeru nad drugim w mieszaninie jest nadmiar enancjomeryczny (ee) (ang. enansiomeńc exce.\s).
Reakcju rcsi^^cl^klywnii - reakcja, w klórcj powstanie jednego izomeru strukturalnego jest faworyzowane wobec innych możliwycli izomerów.
X I
Y
113 Syntezo organiczna
Keukcja stereoselekt>'wna - reakcja, w której jeden stcrcoi/omcr w mieszaninie powstaje (bąd^. ulej a reakcji) s/vhcicj niż ilrngi, co powmliije pi"zewagę uprzywilejowanego stereoizomerii w mieszaninie reakcyjnej.
Reakcja stereo specyficzna reakcja, w klórej z jednego, konkretnego slereoi/omeru SLilłślralu otrzymuje się jeden, specylic/ny stereoi/omer produktu, np. reakcja S>j2,
Kelcncja konflgiinicji pr/ekształcenie jednej cząstec7ki w drugą, posiadającą lę samą konfigurację względną; odwrotność inwersji konfiguracji,
S {sinisler) - konfiguracja centnim asymetrycznego o ułożeniu podstawników w kierunku odwrotnym do ruchu wskazówek zegara (licząc od pierwszego do przedostatniego}, gdy patrzymy wzdłuż wiązania łączącego węgiel asymetryczny z oslatnim według pierwszeństwa podstawnikiem.
Slereochemia opis trój wy miarowy cli relacji przestrzennych pomiędzy alomaini w cząsteczce.
X stereo Iz om ery
Stercoizoinery - cząsteczki charakteryzujące się lą samą sekwencją atomów i wią/.ań, lecz różniące się slaiym, Irójwymiarowym ułożeniem atomów. Każdy stercoizomcr posiada swoją Linikalną kontlgurację, klóra może być przekształcona w inną jedynie za pomocą reakcji ciicmicznej (tj. tworzenia i zrywania wią/aii chemicznych), Istnieją dw-ie grupy stereo izomerów; cnancjomcry i diastereoizomery.
I I
iigr7ci\'amc
S/n e]irfiinaqa
syn (gr. razem) - termin o znaczeniu podobnym do 7. lub cis. używany w niektórych grupach związków lub reakcji, np. syn eliminacja.
Synton - wyidealizowany fragment cziistcc/ki (zazwyczaj kation lub anion) powstały W' wyniku
dyskonckcji podczas analizy retrosyntetycznej,
trans [\ac. naprzeciw) termin o znaczeniu podobnym do L. ale odnoszący się do identycznych atomów lub grup położonych po przeciwnych stronach wiąz.ania podwójnego. Używany rów^nicż do opisu podstawników leżących po przeciwnych stronach pierścienia cyklicznego.
Słownik terminów 113
treo - przedrostek używany do nazwania diaslereoizomerii o konfiguracji podobnej do dwóch sąsiednich centrów asy-tnelrycznych w c/terowi;gIowej aldozie -trcozie, lj.fl;5lub.S', R.
CHO
HO-
-ort
- H
CM^H
2lt.3S-
CHO
HO- -M
-OH
CH3OH
2S..I/'-Treoia
Ukry(a polaryzacja (ang, lateni polarity) - wyobrażony naprzemienny układ ładunków dodatnich i ujemnych w cząsteczce, pomocny w trakcie analizy rctrosyntetyc/nej do znalezienia miejsc dyskonekcji oraz synionów. Ładunki ukrytej polaryzacji cz;istec7ki S4 ufoi»ne w ten sposób, że ładunek dodatni jest usytuowany na atomie węgla sąsiadującym z heteroatomem.
Umpolung - niemieckie słowo unipoiung ii?ywanc jest do opisu przypadków. w których trzeba użyć syntonu o polaryzacji odwrotnej do lej, klóra normałnie jest związana z uZywaną grupą funkc>jn4
Z {zMSammen) (niem. razem) - konfiguracja, w której dwa podstawniki o wyższym pierwszeństwie (i dwa o niższym pierwszeństwie) znajdują się po tej samej stronie wiązania podwójnego. H
Z-alKen
Skorowidz
acclalc jaku gnipy i^tlironiie 56-58
acctj-looclan dylu 51, 80 addycjal,4 29. 81-82, HH. 89
:oh. lei aJdycja Michaela LilkiikiiJy pinili^.ydynowc 94-108 alkeny 44,45,67 It,
hydralatja 74 alkilowanie 77-80 iilkiny 35
re^Uikcja do aIkcnAw 70-71 aminy
alkilowanie 65 ochrona 62.98.101
anali/4i rcirosynielyczna 16-17 azoizobisbulyroniiryl. AHJN 62
Balilwinarcguły 37 ziih. lei efekty sicreoclcklrunowe
Bayera-Yilligcra utlenienie 83-84 BiR-hiiraiiikeja 45 twmwiidurowanid 75-76 honiwiHlór 54-55 /-hulyloksykarbonylowa grupa
jiAo yrupa ochroL\Lia ainin 61
ccdrol 57 chcmosclektywtio.W 53-57,63-66 cholcsicrol .18 t:iemnicnscna renkejti 44 cyjanki 34 c/ąslec/kicykllc/ne
syntc/a 36-39 synie/a slcreosclckiywtiii 89 !iih. Igi rcaktje wcwimir«:«łSlcc7liowe
eząsicczka docelowa (IM) 16
Darzensa kondensacja 32 33 dekarbok-sylacja 31.80.98 dialkikimied^^iany litu 20, 88-89 diiistereiii/itnicry H(i UlHAl.-II 50.54.102 Dicckmanna kondensacja 36-37,98, 101-103 Dielsa-Aldcra reaktja 39, 51 diciylonialiinian etylu 51, 80 diiałpropylomnidek litowy 7R. 79 diflic
synteza 87,88 1.3-ditiany 33, 106
zoh. lei tloacelale dyskonekcje 16. 96, 97
efeki inea>meryc^ny 11 efekty slereocicktrontiwe 37
zob. lei Baldwimi reguły eliminaeja 105 enancjomery 53.86 enolanowe jony 19, 77-79 cnony 20 cpi-sulfoniowe jony 102 epoksydy lK-19,31-32 cicry ben/yUiwe 5J( 59 etery (-butylUimetylosilylowc 60 etery
jako grupy oehronne alkoholi 58 60 etery (-butylowc 59 etery meioksyctoksymelylo*vc (Ml-M) 5K clery- tetrti)iydn>piranylowc{llll') 58 clcry irialkilosilylowe
jako grupy ochronne alkoholi 60 eiery trialkitosilylowe cnoti 78-79 etery triinopropylosilylowe 60
t"elkina-Ahna model 91 I ricdla-CraUsa acyluwanic 65. 66 llijenalu kwas dikarbtiksylowy 64
Uabriela s>7ile/,a 6! Grignarda ixlc/yiimki 18. 62. 90. 92 glinowodorck lim 43. 44 &nipy aklywiijucc 80 grupy ochronne 56-62
haloketony, a 32.33 hclioiridyna
analiza rctrosyn Idy c/na 105-106 .tynie/a 106-108
Hciiry'ego reakcja 35 hirsułcn 13-14 Homera-Wadswonh a-Fm mon sa reakcje 72
kondeii.sacja aldolciwa 49, 70 kondciiiacja bcnzoiiiowa 34-35 ksanlcigeniiin 43,44 kwas winowy 86
leukoiricii Uj 61 Lindlara katalizator 71, 73
SkorowUt 115
MenilleliJa sjulcza 61-62 Michaela addycja 29.51,81 H2
zob. leż addycja 1,4 monnkroialinu 94 muskaliir 68.73-74
iiiipt^/cnic picriticiii i i 37-3S Nefa reakcja 35 a.P-nicnasyeone związki karbonylowc 11
addyoja 1,2 ?7.«1 addycja 1.4 81 82, H8. S9, 101
odpowiedniki sjiiuiyczni: 23 anion acylowy 33, 35-36 anion kwa.su fcaftKiksylowcgo 34 iinion formylDwy 35
odwrtkcnie polary/ćicji 30 zob. ui unipolung
osmu czterollcnck 87
p<ilary7.acji) wiązań 11 przcgrupiiwanie lawiirskitgo 32 pr/eks/lakcnic grupy lunkcjjncj 16. 20, 39 45 paldiouli alkohol 31 PCC 43. S4 PDC 43,54 plaiynecyna
analiza rcirosynwiyczna 96-97 synteza 98
Prevo5ia rcakcjii 87- 8S pniMagland.MLii
synie/ji 89 P(iA. 10
przegrupowania - kaializowane kwasem 70
substytucja elcktrofllowa w związJtach HTomaiye/nych 65-66,76
nitrowanie 76 grupy .skierowujące 76
symclria 49 synteza liniowa 47-48 synte/a zbieżna 47-48 syntony 17,23
la\ol i 5 lioaceialc 33
zob. tri 1.3-ditiany tri-n-hulylslannyl 13-14
ukryła polaryzacja 26,27. 100 /.godna 27 niezgodna 30
umpolung 3 {1-3 5 :ob. lii odwrócenie polaryzacji
utlenienie 42-43, J4
Witiiga reaktja 61, 72-73 Wolfii Kishncra reakcja 44 Wooilwarda reakcja 87 88
Zajccwa reguła 69 zakrzywionych strzałek symbole związki aromaiycznc II. 12, 45 /wiii/ii dwufuiikcyjne 27-31
12
reakcje dia.ntereosclefclywnc 90-92 kiinirolowanc poprze- chelatowunie 92
reakcje rodnikowe 13-14, 43, 62 rcakcje wcwnutrzc/jtsieczkowc 36-37 redirkfja 43, ,5.1-55. 65, 98 ri!gioselektywnoii; <i7 84 relronecyna
aiializjirctrosynictyciaia 99 100,102-103 symezA' 101-102, 103-105 Robinsona anclacja 3H
skopina 50 stereo te lek lywność 86-93 steroidy 38,59 stopień utlenienia 40-43
' -'i:'--*': -- -V^^f|'-"- ^>TW>"?-W6 5^
ręczniK jest prostym i OBrazo Klarownym wprowaazeniem do projektowania syntezy związków organicznych metodą retro-syntezy, zwaną również metodą dyskonekcji lub rozłączeń. Do jego rozumienia wystarczy podstawowa znajomość chemii organicznej, co czyni go dostępnym szerokiemu gronu czytelników. Wypełnia tym samym lukę na polskim rynku wydawniczym, bowiem dostępne dotąd podręczniki wymagały gruntownych studiów bądź solidnych podstaw wiedzy z chemii organicznej.
„Synteza organiczna" Ch. Willls i M. Willsa od dziesięciu lat cieszy się dużym powodzeniem wśród studentów i wykładowców jednego z najbardziej renomowanych ośrodków naukowo-•dydaktycznych, jakim jest Uniwersytet w Oxfordzie. Mamy nadzieję, że jej tłumaczenie będzie równie przydatne dla polskich studentów i wykładowców.
ISBN «:i 233-1914-6
www.wuj.pl y i7Bs : i 2 : i 11319146