![Page 1: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/1.jpg)
XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia
SBPT
Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose
Marcus B. Conde
![Page 2: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/2.jpg)
Sumário
• Porque novo tratamento para TB
• Perfil desejado do novo fármaco
• Fases da descoberta de um novo fármaco
• Novos fármacos para TB
• Moxifloxacina e rifamicinas
• Resultados alcançados
• Estudos em andamento
• Conclusões
![Page 3: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/3.jpg)
Esquema de tratamento atual2RHZE/4RH
= Eficácia -- Adesão
reações adversas
freqüência das doses
Tempo de tratamento*
início da ação
sensibilidade
*capacidade esterilizante
Efetividade
70%
95%
interação medicamentosa
RH
qualidade dos serviços
supervisão
![Page 4: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/4.jpg)
• Permitir a redução do tempo de tratamento da TB sensível (≤ 2 meses) • Baixa toxicidade (< 1%) • Permitir a administração intermitente• Simplificar o tratamento da TB • Permitir a administração concomitante com outros medicamentos anti-TB • Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR • Não interferir com antiretrovirais
Perfil desejado do novo fármaco anti-TB
![Page 5: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/5.jpg)
Básica Pré-clínica Clínica
Laboratório
• química
• genética
• in vitro
• outros
Cobaias
• segurança
• biodisponibilidade
• estabilidade
• eficácia
• outros
Humanos
• segurança
• farmacocinética
• farmacodinâmica
• dose mínima efetiva
• dose máxima tolerável
• eficácia
• tolerabilidade
CH3
C1
R1-10
Fases de descoberta de um fármaco
![Page 6: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/6.jpg)
Fase I
Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos
Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico
Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC)
Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico
![Page 7: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/7.jpg)
Fase II(estudo terapêutico piloto)
• Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade.
Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II• Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias)• Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)
![Page 8: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/8.jpg)
Braço controle2RHZE/4RH
diário 8 semanas
Braço experimental
diário 8 semanas
Estudos de fase IIbBaar +
endpoint primárioCultura semanal até a 8° semana
randomização
Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA)
East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085.
![Page 9: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/9.jpg)
Fase III(estudo terapêutico ampliado)
• Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal).
• Eficácia e segurança a curto e a longo prazo.• Valor terapêutico absoluto e relativo do
medicamento.• Reações adversas mais freqüentes
![Page 10: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/10.jpg)
Nitroimidazol PA-824
EBA. Fase IIb (TB sensível e MR):
implementação
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Dose ideal e RA não determinadas
Nitroimidazol OPC-67683
EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Dose ideal e RA não determinadas
Fluoroquinolonas Fase IIb para TB sensivel concluído e em andamento
Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO.
Sem dados de segurança em crianças e grávidas.
Diarilquinolina-TMC 207
EBA. Fase II para MR: andamento
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Toxicidade (longa vida tecidual). Interação com R.
Rifampicina (R) Rifapentina (P) em dose otimizada
EBA. Fase IIb: para TB sensível em andamento e implementação
Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO
Sem atividade na MR. Possível interação medicamentosa
![Page 11: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/11.jpg)
Fluoroquinolonas
moxifloxacina
![Page 12: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/12.jpg)
0
1
2
3
45
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6
Duration of treatment (mos.)
Lo
g C
FU
in
en
tire
lu
ng
Untreated
2RHZ+4RH
2RHZM+4RHM
2RHM+4RH
2RMZ+4RM
2MHZ+4MH
RHZ
RHZM
RMZ
Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421
![Page 13: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/13.jpg)
AJRCCM 2006; 174: 331–338
AJRCCM 2009; 180: 273–280
Lancet 2009; 373: 1183-1189
TBTC estudo 27 TBTC estudo 28 Rio Moxi/FDA
RHZM vs RHZE RMZE vs RHZE RHZM vs RHZE
Estados Unidos, Canadá
Estados Unidos, Canadá, Brasil e África
Brasil
# taxa de conversão (4,3%) não significativa
Bem tolerada
# taxa de conversão (4,3%) não significativa
Bem tolerada
# taxa de conversão (17%) significativa
(p=0.02)
.
Estudos clínicos de fase IIb com moxi
![Page 14: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/14.jpg)
Endpoint primário
Cultura com 8 semanas
Coorte Moxifloxacina
Cult neg %
Etambutol
Cult neg %
valor p
Cultura disponível (realizada)
57/67 85% 45/66 68% 0.02
Intent To Treat
(não realizada = falha)
57/72 77% 45/74 63% 0.056
Intent to Treat
(considerando o resultado da última observação feita)
61/72 82% 49/74 68% 0.04
Lancet 2009; 373: 1183-1189
![Page 15: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/15.jpg)
Proporção de pacientes com cultura negativa por semana
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Week of Treatment
% Culture Negative
MOX EMB
0.04
0.0010.0001
0.01 0.010.30
0.140.02
Lancet 2009; 373: 1183-1189
![Page 16: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/16.jpg)
Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA
• Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol• 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02• Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias,
p=0.03• Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com
cavitação no Rx
• Toxicidade foi similar nos dois braços• Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial
para encurtar de forma significativa o tatamento da TB• Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento
com tempo encurtado estão justificados
![Page 17: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/17.jpg)
Rifampicina Rifapentina
Rifamicinas
? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?
![Page 18: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/18.jpg)
H 300 mgR 750 mg
822 new TB cases (baar +)
Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94
H 300 mgR 600 mg
H 300 mgR 450 mg
H 300 mg +
E 15 mg/kg/dia
20 sem
12 meses 18 meses Após conversão
N=552
N=330
Conversão e recidiva
< R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m
![Page 19: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/19.jpg)
BMJ 1972;1: 765
![Page 20: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/20.jpg)
Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996
Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R
![Page 21: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/21.jpg)
Objetivo• tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses)
Métodos• H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg
Resultados• 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento• 100% cultura negativa após 1 ano• 16% de recidiva entre 12- 24 meses.
Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75
![Page 22: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/22.jpg)
Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses
PLoS Medicina 2007; 4(12): e344
![Page 23: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/23.jpg)
AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem
![Page 24: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/24.jpg)
TBTC 29 TBTC 29B FDA RioMAR
Estados Unidos, Canadá, Brasil e África (fase IIb)
Estados Unidos
(fase I)
Africa do Sul
(fase IIb)
Brasil
(fase IIb)
2P10HZE 5/7
vs
2R10HZE 5/7
P (5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia)
2P7.5HZE 7/7
vs
2P10HZE 7/7
vs
2R10HZE 7/7
2P7.5HZM 7/7
vs
2R10HZE 7/7
P vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança
Dose diária máxima tolerada de P (saudáveis)
P (# doses) vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança
P e M diário no lugar de R e E - ativid. anti-Mtb- segurança
![Page 25: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/25.jpg)
• A otimização da exposição às rifamicinas (maiores doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia anti- Mtb com consequente redução do tempo de tratamento da TB sensível
• A melhor rifamicina para dose diária será aquela que for melhor tolerada na maior concentração
Conclusões
![Page 26: XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062312/552fc180497959413d8f17df/html5/thumbnails/26.jpg)
Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose
Instituto de Doenças do Tórax (IDT)
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)