![Page 1: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/1.jpg)
ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ
BLOKADOS ĮTAKA KAIRIOJO SKILVELIO REMODELIAVIMUISI
Dr.Neris StoškutėKMU Kardiologijos klinika
![Page 2: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/2.jpg)
PROBLEMOS AKTUALUMAS
• 10% vyresnių kaip 75 m. žmonių kenčia nuo širdies nepakankamumo.
• 5% visų hospitalizacijų Didžiojoje Britanijoje – dėl ŠN.
• 1-5 nauji atvejai/1000 gyventojų kasmet.
• 2007m. ŠN gydymui JAV išleista 33,2 milijardo $.
• 2/3 širdies nepakankamumo atvejų lemia išeminė širdies liga
![Page 3: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/3.jpg)
KS remodeliavimasis
1. Tai genomo aktyvinimasis, sukeliantis miokardo molekulinius, ląstelių ir intersticiumo pokyčius, kliniškai pasireiškiančius širdies dydžio, formos (geometrijos) ir funkcijos pokyčiais
2. Ligos progresavimo į ŠN klinikinį sindromą etapas ir tęsiasi visą gyvenimą
![Page 4: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/4.jpg)
KS remodeliavimosi stimulai
1. Hemodinaminė perkrova (padidėja KS sienelės įtampa)
2. Neurohumoralinės sistemos aktyvacija
![Page 5: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/5.jpg)
Ląsteliniai remodeliavimosi mediatoriai
NorepinefrinasAngiotenzinas IIAldosteronasEndotelinas – ILaisvieji deguonies radikalaiUždegiminiai citokinaiTumoro nekrozės faktoriaiPeptidiniai augimo faktoriai
![Page 6: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/6.jpg)
KS remodeliavimosi požymiai
• Fenotipo pakitimai (greitas miocitų augimas, hipertrofija ir nekokybiška jų funkcija)
• Lėtesnių miozino izoformų padaugėjimas• Intersticinė ir perivaskulinė fibrozė• Kraujagyslių ir mitochondrijų trūkumas miokarde• Nepilnavertis Ca++ pernešimas• Miocitų žūtis (nekrotinė arba apoptotinė)
![Page 7: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/7.jpg)
Miocitų žūtisMiocitų žūtis
Sumažėjęs išmetimo tūrisNeutrofilų
infiltarcija
Metaloproteinaziųaktyvacija
Kolageno sijų degradacija
miocite
Miocitųatitrūkimas
Sienelėsplonėjimas
Skilvelio dilatacija
Miocitų hipertrofija
Padidėjusisienelės įtampa
Mechaninis tempimas
FIBROZĖ
I ir II tipo kolageno sintezė
Lokali AIIir aldosterono
gamyba
Fibroblastųtransformacija įmiofibroblastus
AKFekspresija
TNF atsipalai-davimas išmakrofagų
Makrofagų ir fibroblastų aktyvacija
Padidėjės NE atsipalaidavimas
iš antnksčiųir simpatinių nervų
galūnių
RAAS aktyvacijainkstuose
Padidėjęs plazmos AII
Padidėjęs plazmos NE
ET-1 atsipalaidavimas
TGF-β 1atsipalaidavimas
Ankstyva remodeliacija (<72 val.) Vėlyva remodeliacija
Lokalus AII atsipalaida-vimas genų aktyvacijakontraktilinių baltymų
daugėjimas
![Page 8: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/8.jpg)
RAAS AKTYVAVIMASIS
SUMAŽĖJA MINUTINIS TŪRIS
SUMAŽĖJA INKSTŲ PERFUZIJA
PADIDĖJA RENINO PRODUKCIJA
ANGIOTENZINAS I
ANGIOTENZINAS II
VAZOKONSTIKCIJA PADIDĖJA ALDOSTERONO SEKRECIJA
G
![Page 9: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/9.jpg)
RAAS SISTEMARENINAS ANGIOTENZINOGENAS
ANG I
ANGIOTENZINAS II
AKFI
AKF CHIMAZĖ
ANTINKSČIAI AT 1 AT 2 AT 4 AT (1-7)
ENDOTELINAS ALDOSTERONAS
ŠIRDIS INKSTAI KITA
![Page 10: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/10.jpg)
ALDOSTERONO SINTEZĖ CHOLESTEROLIS
PREGNENOLONAS
PROGESTERONAS
11-DEOKSIKORTIKOSTERONAS
11 β-HIDROKSILAZĖ
KORTIZONAS
ALDOSTERONO SINTETAZĖ
11-HIDROKSIKORTIKOSTERONAS
ALDOSTERONO SINTETAZĖ
ALDOSTERONAS
21-HIDROKSILAZĖ
![Page 11: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/11.jpg)
ALDOSTERONO SEKRECIJOS STIMULIATORIAI
ACTHANGIOTENZINAS II
K+
NOREPINEFRINASENDOTELINASSEROTONINAS
↓ALDOSTERONO PRODUKCIJA
ANTINKSČIUOSE
![Page 12: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/12.jpg)
ALDOSTERONO RECEPTORIŲ VIETA
INKSTAI ŠIRDIS
SMEGENYS KRAUJAGYSLĖS
![Page 13: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/13.jpg)
ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 1
• Neatitinkantis poreikių Na+ ir H2O sulaikymas
• K+ ir Mg++ netekimas• Katecholaminų
išsiskyrimo skatinimas
• Aritmogeninis poveikis
• Moduliuoja parasimpatinės NS tonusą
• → hipervolemija, AKS↑
• →skilveliniai ritmo sutrikimai
• →mažėja ŠSD variabilumas
![Page 14: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/14.jpg)
ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 2
• Miocitų nekrozė
• Miokardo fibrozė:
MMT
Tiesioginė fibroblastų stimuliacija
• Didina laisvųjų deguonies radikalų
• → remodeliavimasis
• →toksinis poveikis miokardui
![Page 15: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/15.jpg)
Rocha et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H1802-H1810.
ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ (tyrimai su žiurkėmis)
0
1
2
3
4
Mio
ka
rdo
ne
kro
zės
ba
lai
(0-4
)
NaCI Aldosteronas 100mg/kg/dNaCI
AldosteronasNaCI
Eplerenonas
P<.0001 P<.0001
![Page 16: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/16.jpg)
ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ
Adapted from Rocha et al. Endocrinology. 2000;141:3871-3878.
MIOKARDĄ SAUGANTIS EPLERENONO POVEIKIS
![Page 17: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/17.jpg)
Atraminės kolageno struktūros suirimas MI ir ŠN atveju
Aldosterono receptorių blokados įtaka PIIINP (prokolageno)
koncentracijai
![Page 18: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/18.jpg)
ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 3
• Mažina aortos ir stambiųjų kraujagyslių kompliansą
• Mikrovaskulinis uždegimas, kolageno produkcija
• Slopina NO išsiskyrimą endotelyje
• Didina trombocitų agregaciją
• →blogėja KS funkcija, mažėja baroreceptorių aktyvumas, mažėja k/v sistemos autonominė reguliacija
• →kraujagyslių fibrozė
• →endotelio disfunkcija
• →trombozės
![Page 19: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/19.jpg)
ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS RYŠYS SU
STAMBIŲJŲ ARTERIJŲ KOMPLIANSU
Duprez DA et al. Eur Heart J 1998
![Page 20: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/20.jpg)
ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS
• HIPERTENZIJA• IŠEMIJA• ARITMIJA• ŠN• INSULTAS• INKSTŲ FUNKCIJOS SUTRIKIMAS
![Page 21: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/21.jpg)
ILGALAIKIS GYDYMAS AKFI IR ARB SUSIJĘS SU ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS PADIDĖJIMU
(“Aldosterone escape” fenomenas)
MECHANIZMAI• Angiotenzino II produkcija nepriklausančiu nuo AKF keliu.
• Angiotenzino II produkcija nepilnai slopinama AKFI.
• Nuo angiotenzino II nepriklausančiu keliu pasigaminęs aldosteronas.
![Page 22: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/22.jpg)
Plazmos renino, angiotenzino II ir aldosterono koncentracijos pokyčiai kaptopriliu gydant sergančiuosius ŠN
gydyti placebo
Reninas
Ang
iotenzinas
II Aldo
sterona
s
Cleland JG et al. Br Heart J 1984.
![Page 23: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/23.jpg)
RESOLVD (Randomised evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)
![Page 24: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/24.jpg)
ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS
• ↓endotelio disfunkciją
• ↓kolageno produkciją
• ↓miocitų nekrozę
• ↓uždegiminio faktoriaus atpalaidavimą
• saugo nuo staigios mirties
• teigiamas hemodinaminis efektas dėl AKS↓
![Page 25: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/25.jpg)
ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS
•
KORTIZOLIS ALDOSTERONAS
MINERALKORTIKOIDŲ RECEPTORIAI
ALDOSTERONO BLOKADA
INKSTAI KRAUJAG/MIOKARDAS
HIPERTENZIJAŠNIŠEMIJA
STAIGI MIRTIS
![Page 26: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/26.jpg)
KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS
• CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study):
Padidėjusi aldosterono koncentracija susijusi su didesniu mirštamumu
(55% lyginant su 32%, p<0,01)
![Page 27: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/27.jpg)
KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS
• RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study)
1663 ligoniai, kurių KSIF < 35 %, NYHA IV FK
Spironolaktonas/placebo + standartinis ŠN gydymas
Staigios mirties ir mirties nuo progresuojančio ŠN SRS 30 %, pagerėjo ligonių funkcinė būklė, nors AKS ir diurezė nekito
Išgyvenamumo kreivės ėmė skirtis po 3mėn. gydymo
Trūkumas: tik 10% ligonių skirti BB
![Page 28: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/28.jpg)
RALES KLINIKINIS TYRIMAS
![Page 29: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/29.jpg)
RALES KLINIKINIS TYRIMAS: PAŠALINIAI REIŠKINIAI
GINEKOMASTIJA HIPERKALEMIJA > 6 mmol/l
![Page 30: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/30.jpg)
KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS
• EPHESUS – Eplerenone Post-Acute MI Heart Failure Efficacy and Survival Study
Eplerenonas skirtas ligoniams po ŪMI, kurių KSIF<40%, yra ŠN ar CD.
Dalyvavo 6642 ligoniai, truko 2 metus.
SRS:
Visų rūšių mirštamumas 15%
Hospitalizacijos dėl ŠN 23 %
Visų k/v hospitalizacijų 15 %
![Page 31: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/31.jpg)
.Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:425-431
EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS
BENDRAS MIRŠTAMUMAS K/V MIRŠTAMUMAS AR HOSPITALIZACIJA
K/V MIRŠTAMUMAS STAIGI MIRTIS
![Page 32: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/32.jpg)
Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005
EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS(Bendro mirštamumo santykinė rizika)
![Page 33: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/33.jpg)
EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS
Hiperkalemija Pašaliniai reiškiniai
![Page 34: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/34.jpg)
KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS
• 4E
I. 200mg eplerenono
II. 40mg enalaprilio
III. 10mg enalaprilio+200mg eplerenono
Dalyvavo 202 ligoniai,
sergantys PAH su KSH
Truko 9 mėn.
MR: KS masė sumažėjo gydant E+E
![Page 35: ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033018/568137bb550346895d9f5c43/html5/thumbnails/35.jpg)
APIBENDRINIMAS
1. ALDOSTERONAS GLAUDŽIAI SUSIJĘS SU ŠIRDIES NEPAKANKAMUMO VYSTYMOSI PATOGENEZE IR YRA NEPRIKLAUSOMAS KS REMODELIAVI-MOSI MEDIATORIUS.
2. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKAVIMAS SVARBUS STABDANT KS REMODELIAVIMĄSI