dr. antonio antela hospital clínico universitario...

Clinical Cases

Dr. Antonio AntelaHospital Clínico Universitario

Universidade de Santiago de Compostela

Caso clínico 1: TAR de inicio• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso

causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral. • HSH. • AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en

tratamiento con telmisartán. • FGe de 58 ml/min (CKD-EPI). • CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje.

HLAB5701 (+). • ¿Cuál sería tu TAR inicial?

Caso Clínico 1: TAR de inicio

• 1. ABC/3TC/DTG

• 2. TAF/FTC/EVG/Cobi

• 3. TAF/FTC/DRV/Cobi

• 4. TAF/FTC + DTG

• 5. TAF/FTC + RAL

• 6. Otra combinación

Caso clínico 1: TAR de inicio• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso

causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral. • HSH. • AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en

tratamiento con telmisartán. • FGe de 58 ml/min (CKD-EPI). • CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje.

HLAB5701 (-). • ¿Cuál sería tu TAR inicial?

Caso Clínico 1: TAR de inicio

• 1. ABC/3TC/DTG






D:A:D: Cumulative Exposure to ARVs Associated

With Increased CKD Risk

Slide credit: clinicaloptions.comMocroft A, et al. Lancet HIV. 2016;3:e23-e32.

ATV + RTV LPV/RTV TDF RTV + Other PI ABC

Cru

de C

KD

In

cid

en

ce R

ate

pe

r 1

000 P

YF

U

Cumulative Drug Exposure

0.1

10

1

100 0 (never exposed)

0-1 yr

1-2 yrs

2-3 yrs

3-4 yrs

4-5 yrs

5-6 yrs

> 6 yrs

http://www.clinicaloptions.com/hiv

D:A:D: Exposure to ATV/RTV or DRV/RTV and

Risk of CVD

▪ Prospective analysis of patients followed from January 1, 2009 (BL), to earliest CVD, last visit + 6 mos, or February 1, 2016 (N = 35,711)

▪ Limitations: potential for unmeasured confounding; observational study; unable to distinguish between DRV/RTV 800/100 mg QD vs DRV/RTV 600/100 mg BID

Slide credit: clinicaloptions.comRyom L, et al. CROI 2017. Abstract 128LB.

CVD Risk per 5 Yrs of ARV Exposure, IRR (95% CI)

Model ATV/RTV DRV/RTV

Univariate1.25

(1.10-1.43)

1.93

(1.63-2.28)

Multivariate

▪ Baseline adjusted*1.03

(0.90-1.18)

1.59

(1.33-1.91)

▪ Time-updated

adjusted*

1.01

(0.88-1.16)

1.53

(1.28-1.84)

*Adjusted for: BMI, CKD, DM, CD4, dyslipidemia.


▪ PLT substudy of randomized, phase III Study 1717 (n = 61)[2]

– Lower collagen EC50 (ie, more reactive PLTs) with ABC/3TC vs TAF/FTC at Wks 4 and 12

NA-ACCORD: Recent ABC Use Associated With

Risk of MI

▪ Analysis of 8265 ART recipients with 29,077 PYFU and 123 MI events in NA-ACCORD[1]

– MI risk increased with recent ABC use (ie, in previous 6 mos)

– Adjusted HR: 1.84 (95% CI: 1.17-2.91)

▪ Potential mechanism: enhanced PLT activation?

1. Elion RA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018;[Epub ahead of print].

2. Mallon PW, et al. CROI 2018. Abstract 80.

0.04

0.03

0.02

0.01

0Baseline Wk 4 Wk 12

TAF/FTC (n = 29) ABC/3TC (n = 32)

P = .29 P = .005 P = .02

Slide credit: clinicaloptions.com

Mean

Co

llag

en

EC

50

(mg

/mL

)


TAR preferido en Guías (Naïve, Triple)

2018Preferred

http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/

ABC/3TC-DTGTAF/FTC-DTGTAF/FTC-RAL

htTAF/FTC-BIC

ABC/3TC-DTG

(TAF or TDF)/FTC-DTG

(TAF or TDF)/FTC/EVG/COBI

(TAF or TDF)/FTC-RAL

2018Recommended Initial Regimens

for Most People with HIV

https://aidsinfo.nih.gov/guidelines

Selecting INSTI Regimens for First-line Therapy: Special Considerations


Agent(s) Backbone STR? Barrier to Resistance Food Requirement?

BIC FTC/TAF ✓ High

DTG

ABC/3TC ✓ High

FTC/TAF High

FTC/TDF High

EVG/

COBI

FTC/TAF ✓ Low/moderate ✓

FTC/TDF ✓ Low/moderate ✓

RALFTC/TAF Low/moderate

FTC/TDF Low/moderate



Studies of INSTIs as First-line ART

• No resistance selected for with any INSTI + 2 NRTI regimen in GS-1489,[1] or GS-1490,[2] SINGLE,[3] FLAMINGO,[4] SPRING-2,[5,6] ARIA,[7] or WAVES[8]

Trial INSTI Regimen Comparator Wks Outcome vs Comparator

GS-1489[1] BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC 48 Noninferior*

GS-1490[2] BIC/FTC/TAF DTG + FTC/TAF 48 Noninferior

SINGLE[3] DTG + ABC/3TC EFV/TDF/FTC 144 Favors INSTI

FLAMINGO[4] DTG + 2 NRTIs DRV + RTV + 2 NRTIs 96 Favors INSTI

SPRING-2[5,6] DTG + 2 NRTIs RAL + 2 NRTIs 96 Noninferior

ARIA[7] DTG/ABC/3TC ATV + RTV + FTC/TDF 48 Noninferior*

WAVES[8] EVG/COBI/FTC/TDF ATV + RTV + FTC/TDF 48 Favors INSTI*

Study 103[9] EVG/COBI/FTC/TDF ATV + RTV + FTC/TDF 144 Noninferior*

Studies 104/111[10,11] EVG/COBI/FTC/TAF EVG/COBI/FTC/TDF 144 Favors INSTI with TAF

ACTG 5257[12] RAL + FTC/TDF ATV or DRV + RTV + FTC/TDF 96 Favors INSTI†

STARTMRK[13] RAL + FTC/TDF EFV + FTC/TDF 240 Favors INSTI*


• Varón de 58 años, diagnosticado de infección por VIH a raíz de ingreso causado por IAM en el que se objetivó linfopenia y candidiasis oral.

• HSH.

• AP de Diabetes Mellitus en tratamiento con metformina e HTA en tratamiento con telmisartán.

• FGe de 22 ml/min (CKD-EPI).

• CD4+: 156/mmc. CV: 136.000 cop/mL. Tropismo R5. Cepa salvaje. HLAB5701 (-).

• ¿Cuál sería tu TAR inicial?

Caso Clínico 1: TAR inicial

• 1. ABC/3TC/DTG






Selecting First-line Regimens for Patients With

Renal Impairment, Other Comorbidities

Agent(s) Backbone Use When CrCl: May Be Suboptimal for Patients With:

BIC FTC/TAF ≥ 30 mL/min

DTG

ABC/3TC ≥ 50 mL/min High CVD risk, contraindicated with HLA-B*5701 positivity

FTC/TAF ≥ 30 mL/min

FTC/TDF ≥ 50 mL/min Osteoporosis

EVG/

COBI

FTC/TAF ≥ 30 mL/min Hyperlipidemia

FTC/TDF ≥ 70 mL/min* Hyperlipidemia, osteoporosis

RALFTC/TAF ≥ 30 mL/min

FTC/TDF ≥ 50 mL/min Osteoporosis

*For patients initiating treatment; discontinue in patients with CrCl < 50 mL/min.



Preferred ART in Guidelines (Naïve <3)

2018

http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/

DRV/r + RALLPV/r + 3TC

2018Regimens to Consider when ABC,

TAF, and TDF Cannot be Used:

https://aidsinfo.nih.gov/guidelines

Increased VF With DRV/RTV + RAL and High HIV-1

RNA, Low CD4+ Cell Count in ART-Naive Patients

▪ NEAT001/ANRS143: international, open-label, randomized phase III study of DRV/RTV + RAL or TDF/FTC (N = 805)

Raffi F, et al. Lancet. 2014;384:1942-1951.

0 10 20 30 40

Adjusted Difference in Proportions of Failure at Wk 96, % (95% CI)

Primary endpoint

Baseline HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL

Baseline HIV-1 RNA ≥ 100,000 copies/mL

CD4+ cell count < 200 cells/μL

CD4+ cell count ≥ 200 cells/μL

4.0 (-0.8 to 8.8)

0.1 (-3.8 to 4.0)

9.6 (-0.1 to 20.1)

22.3 (7.4 to 37.1)

1.4 (-3.5 to 6.3)

17.8

7.4

36.8

43.2

13.7

13.8

7.3

27.3

20.9

12.3

RAL +

DRV/RTV, %

Adjusted Difference in

Proportions of Failure

at Wk 96, % (95% CI)

TDF/FTC +

DRV/RTV, %



Dual ART With LPV/RTV or DRV/RTV + 3TC

Noninferior to Triple ART in ART-Naive Patients

▪ GARDEL: international, open-label, randomized phase III study[1]

– LPV/RTV + 3TC vs LPV/RTV + 3TC or FTC + NRTI

▪ ANDES: multicenter, open-label, randomized phase IV study[2,3]

– DRV/RTV + 3TC vs DRV/RTV + TDF/3TC

Wk 96 HIV-1 RNA

< 50 copies/mL, %

Dual

ART

Triple

ART

Difference

(95% CI)

ITT-e (n = 306) 90.3 84.45.91

(-2.3 to 14.1)

BL HIV-1 RNA

> 100,000 c/mL

(n = 132)

90.7 80.79.96

(-3.8 to 23.7)

Wk 48 HIV-1 RNA

< 50 copies/mL, %

Dual

ART

Triple

ART

Difference

(95% CI)

ITT (n = 145) 93 94-1.0

(-7.5 to 5.6)

BL HIV-1 RNA

> 100,000 c/mL

(n = 35)

91 92

-1.4

(-17.2 to 14.4)

Slide credit: clinicaloptions.com1. Cahn P, et al. EACS 2015. Abstract 961. 2. Figueroa MI, et al. CROI 2018. Abstract 489.

3. ClinicalTrials.gov. NCT02770508.


▪ GEMINI-1 and -2: phase III noninferiority studies[2,3]

– Comparing first-line DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC

– Planned enrollment of 700 patients per study

Dual ART With DTG + 3TC in ART-Naive Patients

▪ ACTG A5353: single-arm phase II study of DTG + 3TC (N = 120)[1]

▪ n = 3 with PDVF; n = 1 with emergent M184V, R263R/K mix

1. Taiwo BO, et al. Clin Infect Dis. 2017;[Epub ahead of print].

2. ClinicalTrials.gov. NCT02831673. 3. ClinicalTrials.gov. NCT02831764.

*HIV-1 RNA < 50 copies/mL.

Virologic

Outcome at

Wk 24, n (%)

BL HIV-1 RNA, c/mLTotal

(N = 120)> 100,000

(n = 37)

≤ 100,000

(n = 83)

Success* 33 (89) 75 (90) 108 (90)

Nonsuccess 3 (8) 2 (2) 5 (4)

No data 1 (3) 6 (7) 7 (6)



Recommendations on the Use of NRTI-Sparing

Regimens in First-line ART

▪ Regimens with < 2 NRTIs should only be used in patients who cannot receive ABC, TAF, or TDF

DHHS Guidelines. March 2018.

Günthard HF, et al. JAMA. 2016;316:191-210.

2-Drug Option Limitations

DRV/RTV + RAL Use only if HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL, CD4+ cell count > 200 cells/mm3

LPV/RTV + 3TC Twice-daily dosing, high pill burden, high rates of GI AEs and hyperlipidemia

DRV/RTV + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date

DTG + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date



Caso Clínico 2: Cambio de TAR

• Varón de 60 años, diabético en tratamiento con metformina.

• Recibe TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años.

• El FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.

• ¿A qué le cambiarías?

Caso clínico 2: Cambio de TAR

• 1. ABC/3TC/DTG







• Varón de 60 años, diabético, en tratamiento con TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años, cuyo FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.

• Además, tiene archivadas las mutaciones K103N y M184V tras un FV con TDF/FTC/EFV años atrás.


MOBIDIP: 3TC vence después de muerto

• IP/r+3TC para el mantenimiento de la supresión viral en África.

• Ensayo aleatorizado, abierto. (n=265)

• Cambio de IP/r+2 nucs a IP/r+3TC o IP/r monoterapia.

– CV<200 > 6meses

– CD4>100 cel/mm3

• 96% con la mutación 184V.

• Fallo de tto:

– IP/r+3TC: 3%; IC95% 0,8–7,6.

– Monoterapia: 24,8%; 17,7–33,0.

– RR: 8,2, IC95% 3,0–22,55.

bPIbPI+3TC

Superioridad confirmada

Ciaffi L, et al. Lancet HIV 2017 Sep;4(9):e384-e392


• Varón de 60 años, diabético, en tratamiento con TDF/FTC + DRVr, con CV indetectable a lo largo de los últimos 5 años, cuyo FGe se ha ido reduciendo progresivamente y ahora es de 55 ml/min.

• Además, tiene archivadas las mutaciones K65R, K103N y M184V tras un FV con TDF/FTC/EFV años atrás.


27

EARNEST 144 sem: La resistencia a nucs no predice nada

• La resistencia genotípica a los nucleósidos no predice la respuesta a una segunda línea basada en IP/r. (A mayor actividad prevista de nucleósidos, menor eficacia 😱 )

89%85%81%77%

Comparación global P<0,0001Comparación grupos IP/r+2nucs P<0,0004

Paton I, et al. Lancet HIV. 2017 Aug;4(8):e341-e348

Caso Clínico 3

• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC + DRVc con buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA normal.

• ¿Mantendrías o cambiarías el TAR?

• Si cambias, ¿a qué cambiarías?


• 1. Mantendría el mismo TAR

• 2. Cambiaría el TAR

Caso Clínico 3: Cambio de TAR• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC+DRVc con

buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA con osteopenia.

• ¿Mantendrías o cambiarías el TAR?

• Si cambias, ¿a qué cambiarías?


• 1. Mantendría el mismo TAR

• 2. Cambiaría el TAR

Caso Clínico 3: Cambio de TAR• Mujer de 50 años, tratada con TDF/FTC+DRVc con

buena tolerabilidad. Con supresión virológica a lo largo de los últimos 4 años, sin FV previos, postmenopáusica, CD4+: 873/mmc y DEXA con osteopenia, que quiere tomar el TAR en una única pastilla al día.

• ¿A qué cambiarías?

Available First-line Single-Tablet Regimens

Agent Type FDA

Approval

Efavirenz/TDF/emtricitabine* (ATR) NNRTI + dual NRTI 2006

Rilpivirine/TDF/emtricitabine* (EPA) NNRTI + dual NRTI 2011

Elvitegravir/cobicistat/TDF/emtricitabine† (STB) INSTI + booster + dual NRTI 2012

Dolutegravir/abacavir/lamivudine† (TMQ) INSTI + dual NRTI 2014

Elvitegravir/cobicistat/TAF/emtricitabine† (GEN) INSTI + booster + dual NRTI 2015

Rilpivirine/tenofovir alafenamide/emtricitabine* (ODE) NNRTI + dual NRTI 2016

Bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabine† (BIK) INSTI + dual NRTI 2018

Slide credit: clinicaloptions.comDHHS Guidelines. March 2018.


Caso Clínico 4: Cambio de TAR• Varón de 52 años que comienza TAR con Atripla, que toma de

forma irregular por alteraciones del sueño, fracasando y desarrollando mutaciones M184V y K103N.

• Se cambia el TAR a TDF/FTC + DRVr, que tolera inicialmente, alcanzando la indetectabilidad, pero que luego abandona por diarrea, tras tomarlo 3 meses de forma irregular.

• Vuelve a la consulta 4 años después, aún asintomático, con 72 CD4+/mmc y 187.000 copias/mL de CV. Su FGe es de 38 ml/min.

• ¿Con qué reiniciarías el TAR?


• Se reinicia el TAR con TAF/FTC + DTG y el paciente vuelve un mes después. La CV es indetectable y tiene un FGe de 25 ml/min.

• ¿A qué cambiarías el TAR?

SWORD-1 and SWORD-2 Phase III Study

aAdjusted for age and baseline 3rd agent.

Source: Llibre JM CROI 2017 #44LB

IPr/3TC: clinical trials

Study (n) DT group TT group

ATLAS-M1 (266)ATV/r+3TC ATV/r+2N(t)RTIs

SALT2 (286)ATV/r+3TC ATV/r+2N(t)RTIs

OLE3 (250)LPV/r+3TC LPV/r+2N(t)RTIs

DUAL4 (249)DRV/r+3TC DRV/r+2N(t)RTIs

1. Di Giambenedetto S. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2017;72:1163-1171

2. Perez-Molina JA. et al. The Lancet Infectious Diseases. 2015;15:775–84

3. Arribas JR. et al. The Lancet Infectious Diseases. 2015;15:785–92

4. Pulido F. et al. Clinical Infectious Diseases 2017; Aug 17. doi: 10.1093/cid/cix734

HIV-RNA ≥50 cop/mL at week 48Dual therapy – triple therapy (%)

SALT

ATLAS

DUAL

OLE

POOLED

1.40 (-2.80, 5.60)

-0.70 (-5.90, 4.40)

1.50 (-2.20, 5.30)

1.70 (-2.60, 6.00)

0.90 (-1.30, 3.20)

00%

Absolute risk difference, (95% CI)Non-inferiority margin: 4%

4%

Favours DT

At 48w, 4% of patients on DT vs. 3.04% on TT had HIV-RNA ≥50 cop/mL

Difference 0.9% (95%CI, -1.3% to 3.2%)

Source: Pérez-Molina JA. EACS, 2017

dr. antonio antela hospital clínico universitario...

Documents