Dr. Francesco SantarelliU.O.C. di Cardiologia-UTIC-Emodinamica

Ospedale civile di Teramo

Sabato 9 maggio 2015

Il sistema elettrico del cuore� Il cuore è dotato di un sistema elettrico interno deputato

al controllo della frequenza e del ritmo del battitocardiaco.

� Ad ogni battito, un segnale elettrico attraversa il cuoredeterminando la contrazione del muscolo cardiaco.

� Ciascun segnale elettrico comincia in un gruppo di celluledenominate nodo senoatriale (SA), situato nell’atrio destro,la cavità superiore destra del cuore.

� Dal nodo SA il segnale elettrico viaggia lungo specificipercorsi negli atri destro e sinistro, determinandone lacontrazione e quindi il passaggio del sangue nelle duecamere inferiori del cuore, i ventricoli.

Il sistema elettrico del cuore

Ritmo sinusale

Le aritmie� Ogni alterazione in un qualsiasi punto o livello del processo

elettrico di produzione del battito cardiaco si definisce aritmia.

� Un’aritmia è un’anomalia nella frequenza o nel ritmo del battitocardiaco, in cui il cuore può battere troppo veloce, troppo lento ocon un ritmo irregolare.

� Il battito cardiaco troppo veloce (superiore ai 100 battiti alminuto) viene chiamato tachicardia, il battito troppo lento(inferiore ai 60 battiti al minuto) viene chiamato bradicardia.

� Esistono vari tipi di aritmia, a seconda della sede cardiacacoinvolta e del tipo di anomalia elettrica.

� Le aritmie si possono suddividere in aritmie ipercinetiche(sopraventricolari e ventricolari) ed ipocinetiche.

Tachiaritmie� Aritmie sopraventricolari: extrasistolia SV,

fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardiaatriale, tachicardia da rientro nodale, tachicardiada rientro atrio-ventricolare, ecc..

� Aritmie ventricolari: extrasistolia ventricolare,tachicardia ventricolare, flutter ventricolare,fibrillazione ventricolare, ecc…

Bradiaritmie� Bradicardia sinusale;� Blocco atrio-ventricolare di II e III grado;� Ritmo idioventricolare;� Ritmo giunzionale; � Fibrillazione atriale;� ecc…

Fibrillazione atriale� E’ il tipo più comune di aritmia sopraventricolare, ne è

affetto oltre il 5% della popolazione al disopra dei 70 annied il 10% al di sopra degli 80 anni.

� Il segnale elettrico non prende inizio nel nodo SA ma indiversi punti dell’atrio destro, dell’atrio sinistro e nellevene polmonari.

� Invece di seguire i percorsi abituali, il segnale si diffondeattraverso gli atri in modo veloce (anche fino a 400-600impulsi al minuto) e disorganizzato.

� Ciò determina una contrazione molto veloce (fibrillazione)delle pareti atriali ed una trasmissione dell’impulso con unafrequenza variabile ed una conseguente irregolarità delbattito cardiaco.

Fibrillazione atriale

Fibrillazione atrialeUsualmente l’FA non mette in pericolo la vita delpaziente, ma può diventare preoccupante quandol’anomalia elettrica si diffonde ai ventricoli, facendolibattere in modo troppo veloce.

La fibrillazione atriale si divide in:

• parossistica (a regressione spontanea),

• persistente (quando il ripristino del ritmo sinusale si ottiene con farmaci o con la cardioversione elettrica),

• permanente (quando è ormai resistente a tutte le terapie ed è diventata cronica).

Fibrillazione atriale

Eziopatogenesi della fibrillazione atriale

Complicanze legate alla FA� Complicanze trombotiche (stroke cerebrale ed

embolie periferiche);� Sensazione di cardiopalmo (nelle ad elevata

risposta ventricolare) e di astenia (nelle forme abassa risposta ventricolare);

� Scompenso cardiaco;� Miopatia e dilatazione atriale sinistra;� Mancanza di benessere!!

Mortalità e morbilità � Mortalità doppia rispetto alla popolazione

normale (stroke prima causa di morte); glistroke nei pazienti con FA rappresentano il15-20% di tutti gli eventi cerebraliischemici.

� Rischio di stroke:⇒ 5 volte maggiore per FA primaria⇒ 17 volte maggiore per FA associata acardiopatia

Come curiamo la fibrillazione atriale?

�Terapia farmacologica;

�Terapia elettrica;

�Terapia anticoagulante

Antiaritmici � I farmaci antiaritmici costituiscono un mezzo terapeutico

efficace per l’interruzione della FA ed il successivomantenimento del ritmo sinusale.

� La percentuale di ripristino del ritmo sinusale ed il suomantenimento sono, tuttavia, in stretto rapporto con la duratadell’aritmia.

� Infatti, l’efficacia dei farmaci è molto elevata se sonoimpiegati entro 48 ore dall’inizio dei sintomi; dopo 48 ore laloro efficacia diminuisce progressivamente con il passare deltempo.

� Nel valutare l’efficacia dei farmaci antiaritmici, va sempretenuto presente come la FA di recente insorgenza presentiun’alta percentuale di ripristino spontaneo del ritmo sinusale(fino al 60%).

Classificazione dei farmaci antiaritmici secondo Vaughan Williams

Classe Farmaci MeccanismoI A Chinidina

ProcainamideDisopiramide

Blocco dei canali del Na+

I B LidocainaFenitoinaMexiletina

Blocco dei canali del Na+

I C PropafenoneFlecainide

Blocco dei canali del Na+

II PropranololoSotalolo

Beta bloccanti

III AmiodaroneIbutilide

Blocco dei canali del K+

IV VerapamilDiltiazem

Blocco dei canali del Ca++

Ma allora…cosa possiamo utilizzare????

Flecainide� Flecainide, somministrata per via e.v. o per via orale, è uno dei

farmaci più efficaci nel ripristinare il ritmo sinusale e nelsuccessivo mentenimento.

� Quando data per via e.v., la percentuale di cardioversione di unaFA di recente insorgenza è del 57-78% (1-2 mg/kg in bolo in 10minuti con successivo mantenimento).

� Per via orale, alla dose di carico di 300 mg, l’efficacia è simile(57-68% a 2-4 ore e 75-91% a 8 ore), ma l’azione è più lenta acomparire (55 minuti vs. 110 minuti).

� Da ricordare che, in una minoranza di pazienti, il farmaco puòindurre importanti effetti pro aritmici quali flutter atriale conrapida risposta ventricolare, e bradicardia post-cardioversione.

� Inoltre, per l’effetto di depressione della velocità di conduzionea livello sotto-hissiano, flecainide è sconsigliabile nei pazienti condisturbi di conduzione intraventricolare.

Flecainide� L’effetto inotropo negativo ne controindica l’impiego nei pazienti con

cardiopatia strutturale soprattutto con depressa frazione di eiezioneventricolare sinistra.

� Flecainide va considerato un farmaco di prima scelta nel trattamentodella FA di recente insorgenza (< 48 ore) in pazienti senza cardiopatiao con cardiopatia lieve (indicazione di classe I, livello di evidenza A).

� Il farmaco può anche essere utilizzato al di fuori dell’ospedale perripristinare il ritmo sinusale (approccio “pill in the pocket”) quandol’efficacia e la sicurezza per via orale sono stati in precedenza testaticon successo in ambito ospedaliero.

� La dose consigliata in questi casi è di 200 mg (peso < 70 kg) o 300 mg(peso > 70 kg) in un’unica somministrazione orale.

� Devono essere esclusi da questo tipo di trattamento i pazienti condisfunzione sinusale o blocco atrio-ventricolare, blocchi di branca,allungamento dell’intervallo QT, sindrome di Brugada o cardiopatiastrutturale.

Propafenone� Numerosi studi randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che

propafenone, quando somministrato per e.v. o per via orale, è in grado diripristinare il ritmo sinusale in pazienti con FA di recente insorgenza.

� L’effetto, dopo somministrazione per via e.v. si manifesta entro 1 ora, mentredopo somministrazione per via orale si manifesta dopo 2-6 ore.

� La percentuale di successo varia dal 41% al 91% per la cardioversioneendovenosa (1-2 mg/kg) e dal 56 all’83% per la cardioversione orale (600 mg).

� Propafenone ha effetti pro aritmici ed inotropo negativo simili a quelli diflecainide per cui è controindicato nei pazienti con cardiopatia strutturale.

� Esso, al pari di flecainide è raccomandato per il ripristino del ritmo sinusale inpazienti senza rilevante cardiopatia e con FA insorta da poco (< 48 ore)(indicazione di classe I, livello di evidenza A)

� Come flecainide, propafenone può essere impiegato per l’approccio “pill in thepocket” alla dose di 450 mg (peso < 70 kg) o 600 mg (peso > 70 kg) in un’unicasomministrazione orale.

Ibutilide� Ibutilide è utilizzabile solo per via venosa. Nel confronto con il

placebo, il farmaco è risultato discretamente efficacenell’interruzione della FA con percentuali di successo del 34-47%.

� Il farmaco, inoltre, può anche essere impiegato per ripristinare ilritmo sinusale in pazienti che non sono stati cardiovertiti dapropafenone o che hanno presentato delle recidive aritmichedurante trattamento con flecainide o propafenone.

� Una peculiare caratteristica di ibutilide è che esso è efficace nonsolo nella FA di recente insorgenza ma anche nelle aritmie atrialidi durata maggiore (fino a 90 giorni).

� Il farmaco è, poi, particolarmente utile nella cardioversione delflutter atriale (percentuali di successo del 38-63%).

� Ibutilide può essere usato nei pazienti con cardiopatiastrutturale.

Ibutilide� La complicanza più grave della somministrazione di ibutilide è la

torsione di punta riportata nel 3-6% dei casi.

� Dato questo rischio si consiglia di non somministrare il farmaco apazienti con QT allungato o disionie o insufficienza cardiaca.

� La complicanza avviene generalmente nella prima ora dopo lasomministrazione del farmaco, ma è prudente monitorare ipazienti per almeno 4 ore.

� Ibutilide è raccomandato come terapia di prima scelta per lacardioversione farmacologica della FA di recente insorgenza (<48 ore) in pazienti senza cardiopatia o con cardiopatia lieve(indicazione di classe I, livello di evidenza A).

� Il farmaco è anche raccomandato nella FA di durata > 48 ore enei pazienti con cardiopatia strutturale (indicazione di classe IIa,evidenza A)

Amiodarone� Amiodarone è un farmaco antiaritmico complesso dotato di azioni

comuni a più classi, anche se l’effetto principale è quello delprolungamento del potenziale d’azione.

� I dati sull’efficacia di questo farmaco nel ripristinare il ritmosinusale sono contrastanti soprattutto perché amiodarone puòessere somministrato sia per via e.v. sia per via orale e gli effetticambiano notevolmente in rapporto alla via di somministrazione.

� Vari studi hanno confrontato l’efficacia di amiodarone rispetto alplacebo o ad altri farmaci antiaritmici.

� Per via e.v., amiodarone è superiore al placebo se si considera unintervallo dalle 6 alle 24 ore dall’inizio della somministrazione,mentre non vi è alcuna differenza nelle prime due ore.

� Questo suggerisce un’azione lenta del farmaco.

Amiodarone� Gli importanti effetti collaterali di amiodarone, prevalentemente

extracardiaci, compaiono solo dopo un certo periodo di terapia e destanoquindi scarsa preoccupazione per il trattamento in acuto o per breve periodo.

� Tra i principali effetti avversi dopo somministrazione e.v. del farmaco vannomenzionati la bradicardia, l’ipotensione e le flebiti in sede di infusione.

� Da rilevare che sono stati segnalati, sebbene raramente, casi gravi diinsufficienza epatica da amiodarone e.v.

� Amiodarone per e.v, per la sua azione lenta a comparire e l’efficacia simile ominore rispetto ad altri farmaci antiaritmici, è raccomandato come terapia diseconda scelta per il ripristino del ritmo sinusale in pazienti non cardiopatici ocon cardiopatia lieve e FA di recente insorgenza (< 48 ore) (indicazione classeIIa, evidenza A).

� Il farmaco, invece, per il suo scarso o nullo effetto inotropo negativo,rappresenta la terapia di prima scelta nei pazienti cardiopaticiindipendentemente dalla durata dell’aritmia (indicazione classe IIa, evidenzaA).

Vernakalant� Vernakalant è un nuovo farmaco antiaritmico relativamente

atrio-selettivo bloccante i canali del sodio e del potassio.

� Il farmaco agisce prolungando il periodo refrattario atrialementre non ha effetto a livello della refrattarietàventricolare.

� Può essere impiegato solo per via e.v.

� Il farmaco è stato finora valutato solo in trial clinici; direcente ne è stato approvato l’uso dall’FDA. Èsignificativamente più efficace del placebo nel ripristinareil ritmo sinusale in pazienti con FA di recente insorgenza(47%-51,7% vs. 4%-14%).

� Gli unici effetti collaterali seri riportati sono ipotensione eblocco AV totale.

Sintetizzando

Cardioversione elettrica

� Rappresenta la terapia alternativa a quellafarmacologica e viene utilizzata quando quest’ultimarisulti inefficace o nel caso il paziente siaemodinamicamente instabile

� Viene eseguita in narcosi e con il paziente a digiuno

� Shock di tipo bifasico sincronizzando la scarica con ilcomplesso QRS (shock sincrono)

� Si consigliano solitamente al massimo 3 tentativi

Pacemaker� È noto che la FA è spesso associata a disfunzione

del nodo del seno o a blocco AV.

� In questi casi, l’indicazione all’elettrostimolazionedefinitiva è dettata dalla presenza dellabradiaritmia (raccomandazione di classe I, conlivello di evidenza A).

� Al di fuori di questo contesto non esistono, almomento attuale, dati sufficienti in letteraturache giustifichino l’impianto di pacemaker con ilsolo obiettivo di prevenire o trattare la FA.

Profilassi delle recidive� La profilassi delle recidive di FA include misure

farmacologiche e non farmacologiche.

� Le misure farmacologiche comprendono siafarmaci antiaritmici che farmaci non-antiaritmici(cosiddetta “upstream therapy”).

� Le misure non-farmacologiche sono, a loro volta,rappresentate da pacemaker/defibrillatore,ablazione transcatetere e ablazione chirurgica.

Misure farmacologicheFarmaci antiaritmici� I farmaci antiaritmici sono una terapia di prima scelta nel

caso si opti per una strategia di controllo del ritmo.� In questo caso l’obiettivo principale del trattamento è

quello di incrementare la possibilità di mantenimento delritmo sinusale dopo una cardioversione farmacologica oelettrica.

� Molti studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dei diversifarmaci antiaritmici (amiodarone, chinidina, disopiramide,flecainide, propafenone, sotalolo) contro nessuntrattamento, placebo o digitale.

� Appare evidente dall’analisi di questi studi che i farmaciantiaritmici sono in grado di aumentare la percentuale dipersistenza del ritmo sinusale a distanza, ma nonostante ciòrecidive aritmiche a un anno si osservano in circa il 30-60%dei pazienti trattati.

Flecainide� Flecainide possiede, al pari di altri farmaci antiaritmici come

chinidina e disopiramide, un effetto vagolitico.� In numerosi studi ha dimostrato un’efficacia superiore al

placebo (percentuali di successo del 31-61% vs. 7-39%) e achinidina.

� Nello studio CAST, flecainide ha indotto un aumento dellamortalità improvvisa nei pazienti con pregresso infartomiocardico.

� Per questa ragione e per i noti effetti inotropi e dromotropinegativi, è controindicata nei pazienti con cardiopatiaischemica, con disfunzione ventricolare sinistra e con graviturbe della eccito-conduzione.

� Costituisce, invece, un trattamento di prima scelta nei soggettisenza o con lieve cardiopatia nei quali non appare responsabiledi significativi effetti pro aritmici.

Propafenone� Propafenone ha un’efficacia superiore al

placebo e simile a quella di disopiramide e disotalolo, essendo efficace a un anno nel 30-50% dei pazienti.

� Come flecainide, con il quale ne condivide laclasse farmacologica, è controindicato neipazienti con cardiopatia ischemica, condisfunzione ventricolare sinistra e con graviturbe della eccito-conduzione.

� Il suo uso è di prima scelta nei soggetti noncardiopatici o con cardiopatia insignificante.

Sotalolo� Sotalolo possiede una doppia azione, antiaritmica di classe III e

beta-bloccante.� La sua efficacia è superiore al placebo e simile a quella di

chinidina e di propafenone.� È necessario notare come, in uno studio su una casistica limitata

(47 pazienti), sotalolo a bassa bose (160 mg/die)non si siadimostrato superiore al beta-bloccante (atenololo 50 mg).

� Sotalolo ha indicazione nei pazienti con cardiopatia ischemicanei quali ha un’efficacia simile a quella di amiodarone, ma non èstato sufficientemente indagato nei pazienti con disfunzionesistolica.

� Presenta il vantaggio di rallentare la frequenza ventricolare incaso di recidiva di FA.

� Prolunga l’intervallo QT, in particolare nei pazienti condisfunzione sistolica o grave cardiopatia, nei quali può indurretorsione di punta.

Amiodarone� Amiodarone come farmaco antiaritmico si è rivelato superiore,

oltre che al placebo, a chinidina, a propafenone e a sotalolo.� La sua efficacia nel prevenire le recidive sintomatiche di FA a un

anno è stata del 70% sia nello studio CTAF che nello studioSAFE-T.

� La potenzialità di induzione di effetti collaterali extracardiaci èun severo fattore limitante, specialmente nell’utilizzo in cronico,e può talora vanificare gli effetti favorevoli sul mantenimentodel ritmo; per queste ragioni amiodarone viene consideratofarmaco di seconda scelta in molte situazioni cliniche.

� L’utilizzo di un basso dosaggio (1-1,4 gr/sett) riducenotevolmente l’incidenza di tali effetti.

� Non deprimendo la contrattilità miocardica e inducendo soloraramente effetti pro aritmici rilevanti, viene reputato farmacodi prima scelta nei pazienti con disfunzione sistolica, conscompenso cardiaco o comunque con grave cardiopatia e in quellicon pregresso infarto miocardico.

Dronedarone� Dronedarone è un derivato non-jodato di amiodarone che, come

il precursore, ha effetti su molteplici canali ionici e recettori.� La dose giornaliera utilizzata nella prevenzione delle recidive di

FA è di 800 mg ed è stata testata in due trial gemelli(EURIDIS e ADONIS) che hanno incluso complessivamente1237 pazienti.

� In questi trial, dronedarone ha ridotto, rispetto al placebo, iltempo alla prima ricorrenza di FA del 25% e la frequenzaventricolare media durante gli accessi aritmici.

� In un altro studio randomizzato e controllato (ATHENA),relativo a un’ampia casistica di 4628 pazienti con FA e almenoun fattore di rischio tromboembolico, dronedarone hamostrato, rispetto al placebo, una riduzione significativa (del24%) del tasso di ospedalizzazione e mortalità cardiovascolare(end-point primario dello studio).

Dronedarone� Nel trial di confronto diretto tra dronedarone e amiodarone (DYONISOS),

dronedarone è apparso meno efficace di amiodarone nella prevenzione dellerecidive aritmiche (efficacia del 36,5% vs. 58% a 7 mesi di follow-up),mostrando, però, al tempo stesso, un miglior profilo di sicurezza etollerabilità, con un’incidenza significativamente minore di eventi avversi,specialmente a livello tiroideo e neurologico, che hanno costretto allasospensione del farmaco (5,2% vs. 11%).

� Infine, è da ricordare che nello studio ANDROMEDA, relativo a pazientiospedalizzati per scompenso cardiaco severo da recente instabilizzazioneclinica, dronedarone è risultato associato a un eccesso di mortalità rispettoal placebo.

� Per tale motivo il farmaco viene considerato controindicato nelloscompenso cardiaco di recente insorgenza o peggioramento, con frazione dieiezione ventricolare sinistra <35% e classe funzionale NYHA III-IV.

� In base a un’analisi post hoc dello studio ATHENA sembra, comunque, chel’impiego di dronedarone non sia pericoloso in pazienti con scompensocardiaco stabile, frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% e classefunzionale NYHA II-III.

Beta-bloccanti e digitale� I beta-bloccanti non sono considerati antiaritmici in

senso stretto e sono stati poco indagati nellaprevenzione delle recidive di FA.

� In uno studio controllato con placebo, metoprololo aldosaggio di 200 mg/die ha ridotto di poco, anche sesignificativamente, l’incidenza delle recidive di FA a 6mesi (60% vs. 49%), ma lo studio appare criticabilecirca il metodo di verifica dell’avvenuta ricorrenza (èpossibile che il farmaco, efficace nel controllo dellafrequenza cardiaca durante recidiva, abbia solo ridottogli accessi di FA sintomatica).

� La digitale non è utile nella prevenzione della FAparossistica.

Come si usano e come funzionano gli antiaritmici nel

prevenire le recidive

Raccomandazioni ed evidenze

Raccomandazioni ed evidenze

Per rendere la cosa più pratica � Nei pazienti senza cardiopatia strutturale o con cardiopatia

lieve l’utilizzo dei farmaci di classe I (propafenone e flecainide)come prima scelta è ormai chiaro;

� In commercio è presente una vasta gamma di posologie sebbenenella maggior parte dei casi esse prevedano la doppia se nontripla somministrazione;

� Il propafenone, e recentemente anche la flecainide, presentanodelle posologie a rilascio prolungato:- il propafenone presenta 2 diverse posologie, da 325 mg e 425mg, entrambe da utilizzare 2 volte al di;- la flecainide si propone invece con la mono-somministrazione,in formulazioni da 50, 100, 150 e 200 mg

Grazie per l’attenzione!