dr. hakan akbulut - kanser.orgkanser.org/saglik/upload/5_ttok/yandas_hastaliklarda_kullanilan... ·...

Dr. Hakan Akbulut

YANDAŞ HASTALIKLARDA

KULLANILAN İLAÇLARLA

ETKİLEŞİM

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

19 Mart 2014

İSTENMEYEN İLAÇ ETKİLERİ

• %20-30’u ilaç etkileşimlerine bağlı

• Yaşlılarda % 80’i bulabiliyor

• ABD’de tüm ölüm sebepleri arasında 6.

sırada

KANSERLİ HASTALARDA KO-MORBİDİTE

• 65 yaş üzerinde yaklaşık %80 ko-morbid hastalık var

• Yaş ko-morbidite sayısı

2.9

65-74 3.6

75+ 4.2

Cancer 1997;80:1273

Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları

İlaç sayısı Etkileşme sıklığı

(hesaplanan)

Etkileşme sıklığı

(gerçekleşen)

2 5.6 5.6

3 16.8 15.8

4 33.6 34.3

5 56.0 46.7

6 84.0 72.0

7 100.0 66.0

8 1000.0 100.0

Ann Emerg Med 1981;10:1273

İİE ne kadar önemli?

• 405 hasta

• Kanser hastalarının en az %27 (n:109) sinde potansiyel İİE

• Toplam 276 İİE saptanmış (%50 si farmakokinetik)

• Bunların %77 si orta şiddette İİE

• %13’ünde (n:36) AKİ (Anti Kanser İlaç) yer alıyor (15 h warfarin -AKİ; 6 h. Hidroklorotiazid-AKİ)

• %87 sinde non AKİ (warfarin, antihipertansif, kortikosteroid, anti konvülzan ((19 h. Aspirin-ACE inh/B-bloker; 14 aspirin/steroid; 13 h. Warfarin-steroid; 9 h. Anti emetik proklorperazin-ACE inh; 7 h. Proklorperazinranitidin-fenitoin

JNCI 2007;99:592-600

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ (İE)

• İlaç-İlaç Etkileşimleri (İİE)

• Besin-ilaç etkileşimleri

• Bitkisel ilaç -İlaç etkileşimleri

İİE riskini arttıran Hasta ile ilişkili faktörler

• Böbrek yetmezliği

• Karaciğer yetmezliği

• Beyin tümörleri, beyin metastazları (antiepileptikler)

• Yaşlılık

Yaşlı hastalarda

• Hematolojik (Kİ kök hücre azalır, hem büyüme faktörlerine ceap azalır)

• Gastrointestinal ()mukozit, dehidrasyon, yetersiz beslenme)

• SSS (nöron azalır, degnereatif değişiklikler)

• PSS (vinka alk. Ve cisplatin toksistesi artar)

• Akciğer (int. Pnömonitis ve fibrozis riski artar)

Metabolizma tipleri

Yaygın Metabolizörler (EM’s) :

normal gen tipi

standard doz

standard ilaç dozuna iyi cevap

Orta Seviyede Metabolizma (IM’s)

enzim aktivitesinde azalma

standard doz

dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir

Yavaş Metabolizörler (PM’s)

çok yavaş veya hiç metabolize edemez

ADR sık gözlenir

ilacın kan düzeyi artar

ciddi ADR

İlaç dozu azaltılmalıdır

Ultra Hızlı Metabolizörler (UM’s)

hızlı metabolize eder

yarar sağlayamaz

ilaç dozu arttırılmalıdır .

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

1. FARMAKOKİNETİK: Etki yerine ulaşan ilaç konsantrasyonunun değişmesi

2. FARMAKODİNAMİK: İlacın dokudaki konsantrasyonu değişmeden farmakolojik

etkisinin değişmesi

3. FARMASOTİK ETKİLEŞME

YANIT VE TOKSİSİTE

• FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma konsantrasyonu (metabolizma ve atılım)

“Vücut ilaca ne yapacak?”

• FARMAKODİNAMİK:

“İlaç vücuda ne yapacak?”

FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER

• Absorbsiyon (Barsakta kompleks oluşumu (Tetra-Ca, Fe); Mide barsak kanalı

motilitesi; değiştirilmesi (atropin, opiyatlar, metoklopramid); Barsaktaki metabolik enzimlerin inh (p450); Barsak epitelindeki ilaç taşıyıcıların inh (Pgp); Barsak florasının değişmesi )(İlaç çözünürlüğününü değişmesi: TKI (erlotinib) PPI, H2 res bloker)

• Dağılım (Nadiren klinik önemi var; İlaçları plazma albuminine bağlandıkları yerden

ayırabilecek ilaçlar: salisilatlar-metotrexat: verapamil-digoxin; Proteine yüksek oranda bağlanan paklitaksel, etoposid diğer ilaçlarla etkileşebilir)

• Metabolizma (Birçok ilaç etkileşimi bu yolla olur; Enzim indüksiyonu veya

inhibisyonu; Karaciğer sitokrom p450 sistemi (CYP); CYP ailesinde öne çıkanlar: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, CYP1A2 ve cyp2E1; Barsak duvarında CYP3A)

• Eliminasyon (Antikanser ilaçların çoğu metabolize edilerek atılır; Ancak, platin

bileşileri ve mtx, esas olarak GF ve aktif tubuler sekresyonla atılır (Salisilatlar ve tmp-smx, mtx düzeyini ↑ ) NSAIİ, mtx veya sisplatin ile letal olabilir)

İLAÇ METABOLİZMASI

• FAZ I: (sitokrom P450

enzimleri)

N-dealkilasyon,

O-dealkilasyon, hidroksilasyon,

N-oksidasyon,

S-oksidasyon, deaminasyon

FAZ II:

glukuronidasyon,

sülfasyon,

metilasyon

CYP2B6

Siklofosfamid

Ifosfamid

Tamoksifen

CYP2D6

Tamoxifen

OndansetronCYP2C9

Siklofosfamid

Ifosfamid

Tamoksifen

CYP2C8

Paklitaksel

Tegafur

CYP2C19

Teniposid

Talidomid

CYP2A6

Tegafur

CYP3A4 / 5

Siklofosfamid

Ifosfamid

Doketaksel

Doksorubisin

Etoposid

Paklitaksel

Teniposid

Vinkristin

Vinblastain

FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER

Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler

Sitokrom P450 Taksanlar, Topoizomeraz inh.,

Vinka alk., İfosfamid

Ketoreduktaz Antrasiklinler

DPD 5-FU

Sitidin Deaminaz Ara-C

UGT2B7 Morfin, epirubisin

Metil transferaz 6-MP

……….. …….

İİE DEĞERLENDİRME KATEGORİLERİ: (bilimsel

kanıtın kalitesi)

• Düzey Bilimsel kanıtın kalitesi

• - Kanıt yok

• 0 Farmakodinamik hayvan çalışmaları, in-vitro çalışmaalr

• 1 Yetersiz, yayınlanmış vaka takdimleri

• 2 iyi dökümante edilmiş , yayınlanmış vaka takdimleri; vaka-serilerinin

retrospektif nalizi; vaka-kontrol çalışmaları

• 3 Hastalarda veya sağlıklı gönüllülerde kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları

• 4 Klinik sonlanım noktaları belirlenmiş kontrollü yayınlanmış etkileşim çalışmaları

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ- KLİNİK ETKİ

KATEGORİLERİ

• A: Önemsiz klinik etki

• Herhangi bir soruna yol açmayan ilaç düzeryi artışı/azalması (Sirolimus (temsirolimus aktif metaboliti);

endoksifen (tamoksifen aktif metaboliti)

• B: Geçici etki (<24-48 sa)

• AKİ alanlarda Coumarin dozunun ayarlanması

• C: daha uzun etki (48-168 sa)

• Bazı AKİ plazma fenitoin konsabtrasyonunu arttırması

• D: Uzun süreli etki (>168 sa) veya kalıcı advers olay

• Bazı AKİ ın karbamezapin, fen,itoin, valproik asit düzeylerini azaltması

• E: Şiddetli advers olay

• Yaşam kurtarıcı tedavinin yetersiz hale gelmesi (siklofosfamidin siklosporini azaltması, lamivudinin

cladribine yetersizliğine yol açması

• Nöromusküler toksisite (itraqkonazol vinkristin/vinblastin)

• Hepatik venooklusiv hastalık (busulfan – itrakaonazol/ketokonazol)

• F: Multiorgan yetmezliği (busulfan ve metronidazol)

• ölüm (metotreksat trimetoprim veya co-trimaxazole kombinasyonu)

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

• A etkileşim yok

• B Etkileşim var, girişim gerekmez

• C Etkileşim var, takip et

• D Etkileşim var, modifikasyon yap

• X Kombinasyondan kaçın

İE

AKİ ile

İlişkili İlaç

Anti-Kanser İlaç (AKİ)

NON-AKİ (yandaş)

Etkinlik

Toksisite

İE

AKİ + AKİ• paklitaksel + dokso = kardiotoksisite

• trastuzumab + siklofosfamid/dokso = kardiotoksisite

AKI + AKİ-ilişkili• siklofosfamid + aprepitant = ↓ AKİ etkinlik

AKİ + yandaş• doksorubisin + digoxin = ↓ digoxin etkisi

• tamoksifen + warfarin = ↑ warfarin etkisi

Siklofosfamid + AprepitantSiklofosfamid (Prodrug, bioaktivasyon gerekir (CYP3A4 : 4-OH-siklofosfamid), Emetojenik

Aprepitant (Emend) (Akut ve gecikmiş emeziste etkili; CYP3A4 substratı, inhibitör (orta derecede)

• Klinik çalışma

– Birlikte kulanım (n=6) vs referans grup (n=49)

– Siklofosfamid ve metabolit düzeyleri ölçülmüş

• 4-OH-siklofosfamid düzeyinde azalma (5%)

• Enzim indüksiyonunda azalma (7%)

• Aprepitantla bulantı/kusmada azalma (0.5 vs 4.8 gün)

• Mekanizma

– Aprepitant CYP3A4 inhibe eder siklofosfamidin biyoaktivasyonunu

azaltır

• Öneri

– Tümör cevabında azalma olup olmadığını izle

– Kemoterapi veya antiemetik rejimini modifiye et (gerekirse)

– Diğer CY3A4 inhibitörleri ile kullanımına dikkat et (antibiyotikler,

antifungaller)

de Jonge et al. Cancer Chemotherapy & Pharmacology 2005. 56(4):370-378

AKİ- ilişkili ilaç etkileşimi

Kemoterapi + DigoxinKemoterapi (Hızlı çoğalan hücreleri etkiler (epitel, kıl follikül hücreleri)

– GI mukoza örtüsünü değiştirir absorpsiyonu değiştirir)

Digoxin (KY ve aritmilerde kullanılır, terapötik düzey 0.8-2 ng/ml)

• Klinik çalışma

– (n=6) AKİ öncesi ve sonrası digoksin alıyor.

– Digoxin AUC yaklaşık 55% azalmış (31.8 –vs– 17.4 ng*hr/ml)

• Mekanizma – AKi sitotoksistesi digoksin emilimini etkilemesi

• Takip

– Digopksin etkisini izle (kaybolabilir)

– Digoksin düzeylerini izle, duruma göre doz ayarlaması yap.

Bjornnson et al. Clin Pharmacol Ther. 1986 Jan;39(1):25-8

AKİ- yandaş ilaç etkileşimi

Tamoksifen + WarfarinTamoxifen (CYP 2D6, 3A4 ile metabolize edilir)

Warfarin (Terapötik pencere dar (INR 2-3), CYP 2C9, 3A4 ile

metabolize edilir)

• Klinik kanıt

– Vaka takdimleri

• Mekanizma -- plazma proteinlerine-bağlanmada yer değiştirme) (her

ikisi de %99 bağlanır)

• Takip

– Yakın INR takibi monitoring

– warfarin dozunu ayarla

Cozza et al. Drug Interaction Principles. 2003 ed

AKİ- yandaş ilaç etkileşimi

Yandaş hastalıklarda İİE- Enfeksiyon hastalıkları-1

AKİ Etkileşen ilaç Etki Önlem Kod

Tüm sitostatikler,

dasatinib,imatinib,

nilotinib sorafenib,

suntinib, alemtuzumab,

rituximab

Canlı aşılar (BCG,

KKK, rotavirüs, tifo

Generalize

enfeksiyon

Birlikte aşı yapma 0

Busulfan İtrakonazol,

ketokonazol

Buslufan serum

düzeyi artar

Kombine etme, ilacı kes 3E

İrinotekan İtrakonazol,

ketokonazol

vorikonazol

SN38 AUC arttırır CYP3A4 için alternatif kullan, SN-

38 AUC yi izle

3A

Temsirolimus

Everolimus

İtrakonazol,

ketokonazol

vorikonazol

Serum AKİ düzeyi

artar

CYP3A4 için alternatif kullan, AKİ

dozunu azalt

1A


TKI (dasatinib, erlotininb,

gefitinib, lapatinib,

nilotinib, sunitinib)

trakonazol,

ketokonazol

vorikonazol

Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI

dozunu azalt

1A

Vinblastin, vinkristin trakonazol, Nörotoksisite artar Itrakonazol için alternatif veya

toksisteyi yakından izle

2E

Busulfan Metronidazol Busulfan düzeyi

artar

Kombine etme, metronidazolü

kes

3F

Florourasil Metronidazol 5FU toksisitesi Alternatif kullan, kan tablosunu

yakın takip

3D

Cladribine Lamuvidin,

emtirisitabin

Cladribin etkisi

kaybolur

Antiviralleri kullanma 2E

Doksorubisin Atazanavir,

darunavir,

lopinavir, nelfinavir,

ritonavir,

fosamprenavir,

indinavir,tipranavir

Doksorubisin

toksisitesi

Toksisteyi yakın takip 1B


Siklofosfamid Lopinavir, ritonavir Siklofosfamid etkisi

azalır

Antiviralleri kullanma 0E

Etoposid Lopinavir, ritonavir Etoposid metab

inh. eder

Antiviralleri kullanma 0C


irinotekan Klar,itromisin,

eritromisin

SN-38 AUC artar CYP3A4 inh için alternatif kullan

veya SN38 AUC izle

3A

Temsirolimus Klaritromisin,

eritromisin

Sirolimus düzeyi

artar

CYP3A4 inh için alternatif kullan

veya temsirolimus dozunu azalt

1A

TKI (dasatinib, erlotininb,

gefitinib, lapatinib,

nilotinib, sunitinib)

Klaritromisin,

eritromisin

Serum TKI artar CYP3A4 için alternatif kullan, TKI

dozunu azalt

1A

İrinotekan Rifabutin, rifampin SN38 AUC azalır CYP3A4 indükleyici için alternatif

kullan, SN-38 AUC izle

3A

Metotreksat Ko-trimaksazol,

trimetoprim

Mtx toksistesi Kombine etme, anti bakteriyel için

alternatif kullan

3A

Temsirolimus

Everolimus

Rifabutin, rifampin AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif

kullan veya AKİ dozunu arttır

3A

TKI (dasatinib, erlotinib,

imatinib, gefitinib,

lapat,inib, nilotinib,

sunitinib, sorafenib)

Rifabutin, rifampin TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif

kullan veya TKI etkisini izle veya

TKI dozunu arttır

3A


Erlotinib ciprofloksasin TKI düzeyi artar Erlotinib dozu azalt 3A

bortezomib klaritromisin bortezomib düzeyi

artar

bortezomib dozu azalt? teorik


• Aminoglikozidler---cisplaitn, mtx renal toksistesini

arttırır

• Oral geniş spektrumlu antibiyotikler– orl AKİ emilimini

azaltabilir

• Penisilinler –mtx, topotekan, irinotekan renal tübüler

sekresyonunu azaltır – kan düzeyi artar


Carmustine simetidin Serum carmustin

düz aertar

Simetidin alternatifi kullan 3D


gefitinib, nilotinib)

Anti-asidler TKI emilimi azalır En az 2 saat ara 1A


gefitinib, nilotinib)

PPI, H2 reseptör

blokerları

TKI yararlanımı

azalır

PPI veya H2RB için alternatif

düşün (ör antiasid)

1A

Yandaş hastalıklarda İİE- GIS hastalıkları

Mtx PPI, H2 reseptör

blokerları

Mtx düzeyi artar Alternatif düşün 3A


Kapesitabin, 5FU, tegafur Fenitoin Serum fenitoin

artar

Fenitıoin düzeyini izle 2C

Bleomisin, carboplatin,

carmustin, cisplatin,

siklofosfamid, dakarbazin,

doxo, merkaptopurin,

vinblastin, vinkristin

Fenitoin Serum fenitoin

azalır

Fenitıoin düzeyini izle 3D

Etoposid Fenitoin Serum fenitoin

azalır

Fenitıoin düzeyini izle 2D

İrinotekan Karbamezapin,

fenitoin, primidon

fenobarbital,

SN38 AUC azalır CYP3A4 indükleyici için alternatif

kullan, SN-38 AUC izle

3A

Mtx, teniposid, etoposid Karbamezapin,

fenitoin,

fenobarbital

Serum düzeyleri

(antiepileptikler)

azalır

Serum düzeyini takip et 2D

Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-1


Temsirolimus

Everolimus

Karbamezapin,

fenitoin, primidon,

fenobarbital

Serum AKİ azalır CYP3A4 ind için alternatif, veya

AKİ dozunu arttır

3A





Karbamezapin,

fenitoin,

fenobarbital

TKI dozu azalır CYP3A4 indük için alternatif


TKI dozunu arttır

3A

cisplatin, siklofosfamid,

dakarbazin, doxo,

daunourobisin, tioguanin,

vinkristin, sitarabin

Carbamazepin Serum

carbamazepin

azalır

carbamazepin düzeyini izle 2D

Bleomisin, cisplatin,

siklofosfamid, sitarabin,

doxo, etoposid, ifosfamid,

Mtx, paklitaksel

Valproik asit Serum Valproik asit

azalır

Valproik asit

düzeyini izle

2D

Yandaş hastalıklarda İİE- SSS hastalıkları-2


Antrasiklinler Siklosporin Antrasiklin düzeyi

artar

Mümkünse kullanma, siklosporin

için alternatif kullan

3E

Siklofosfamid Siklosporin Siklosporin düzeyi

azalır

Siklosğporin düzeyini izle 2E

Etoposid Siklosporin Etoposid düzeyi

artar

IV etoposid dozunu azalt 3E

Mtx Siklosporin Hem mTx hem

siklosporin düzeyi

artar

Mtx advers etkilerini izle, bb

fonksiyonlarını izle, siklosporin

düzeylerini izle

3D

Yandaş hastalıklarda İİE- İmmün süpresyon


Tüm sitostatik ajanlar Kumarin türevleri Kumadin etkisi

azalır veya artar

LMWH kullan veya INR izle 1B

Tamoksifen Kumarin türevleri Kumadin etkisi

artar

INR izle 1F

İmatinib

erlotinib

Atorvastatin,

simvastatin

Statin düzeyi artar

(myopati riski artar)

Alternatif statin kullan 3A

Mitotan sopironolakton Mitotan etkisi azalır Kombinasyondan kaçın, veya

spironolakton düzeyini izle

1D

Yandaş hastalıklarda İİE- Kardiyovasküler sistem

hastalıkları-1

Doksorubisin Verapamil Dokso etkisi artar Dokso yan etkisi izle 3A

Sorafenib Digoksin Yakın takip 2D

İmatinib

gefitinib

metoprolol metoprolol düzeyi

artar

Metoprolol dozunu azalt 2D

İmatinib

erlotinib

warfarin Statin düzeyi artar Kombinasyondan kaçın 2E

deksametazon Simvastatin,

atorvastatin

Statin düzeyi azalır Statin etkinlik takip 3B


Mtx NSAID Mtx düzeyi artar Kombinasyondan kaçın, veya mtx

düzeyini ve toks. İzle, bb

fonksiyonlarını izle

3E

Temsirolimus

Everolimus

Deksametazon AKİ düzeyi azalır CYP3A4 indük. İçin alternatif

kullan, veya AKİ dozunu arttır

3A





Deksametazon TKI düzeyi azalır CYP3A4 indük için alternatif


TKI dozunu arttır

3A

Mtx Asetil salisilik asit

(80 mg)

Mtx düzeyi artar Mtx doz azaltması? C teorik

Yandaş hastalıklarda İİE- Romatizmal hastalıklar

İrinotekan Deksametazon IRI düzeyi azalır Deksa kullanma 3A


Tamoksifen Paroxetine,

fluoxetine,

sertraline,

c,talopram

Tmx aktif metabolit

düzeyi azalır

Mümkünse birlikte kullanma, veya

alternaif SSRI (ör fluvoxamine)

kullan

3A

Yandaş hastalıklarda İİE- Psikiyatri

Kullanılan ilaç sayısına göre ilaç etkileşme oranları

İlaç sayısı Etkileşme sıklığı

(hesaplanan)

Etkileşme sıklığı

(gerçekleşen)

2 5.6 5.6

3 16.8 15.8

4 33.6 34.3

5 56.0 46.7

6 84.0 72.0

7 100.0 66.0

8 1000.0 100.0

Ann Emerg Med 1981;10:1273

dr. hakan akbulut - kanser.orgkanser.org/saglik/upload/5_ttok/yandas_hastaliklarda_kullanilan... ·...

Documents