dr. juan carlos hernández boluda hospital clínico universitario valencia
DESCRIPTION
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS. Dr. Juan Carlos Hernández Boluda Hospital Clínico Universitario Valencia. Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia Marzo 2012. EOSINOFILIA. Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 10 9 /L Función : - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO
DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS
Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia
Marzo 2012
Dr. Juan Carlos Hernández Boluda
Hospital Clínico Universitario Valencia
EOSINOFILIA
Rothenberg M. N Engl J Med 1998
• Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 109/L • Función:
– Regulación reacciones alérgicas, control infecciones parasitarias
HIPEREOSINOFILIAMANIFESTACIONES CLÍNICAS
– Hematológicas: anemia, trombopenia
– Cardíacas: disnea, angor, trastornos valvulares/eléctricos
– Cutáneas: urticaria, angioedema, eritema/pápulas/nódulos/úlceras
– Neurológicas: neurop. perif, ictus embólico, disfunción SNC
– Pulmonares: tos seca, infilt. pulmonares, derrame pleural
– Otras: sint. constitucional, esplenomegalia, diarrea, artromialgias
SINDROMES HIPEREOSINOFILICOSINCIDENCIA
Crane M et al. J Allergy Clin Immunol 2010
Incidencia estimada: ~1 caso x 1.000.000 hab/año
SINDROME HIPEREOSINOFILICO:PRESENTACIÓN CLINICA
Ogbogu P et al, J Allergy Clin Immunol 2009
ENDOCARDITIS DE LOEFFLER FASE INICIAL
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
CARDIOPATÍA: FASE TROMBÓTICA
Stone et al, Sem Oncol 2004
CARDIOPATÍA: FASE FIBRÓTICA
Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004
GRANULOPOYESIS EOSINÓFILA
EOSINOFILIA: PATOGÉNESIS
Desregulación tirosincinasas
IL-5 GM-CSF IL-3IL-5
GM-CSF
LIBERACIÓN CITOCINASEOSINOPOYÉTICAS
ALTERACIÓN GENÉTICASERIE MIELOIDE
Eosinófilos policlonales
Eosinófilos clonales
CAUSAS DE EOSINOFILIA EN SANGRE
– Infección (parásitos, VIH)
– Reacciones a fármacos
– Alergias (asma, dermatitis atópica)
– Enf. autoinmunes (vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis)
– Insuficiencia suprarrenal
– Neoplasias (adenocarcinomas, linfomas T y Hodgkin)
– Población anómala de linfocitos T en SP
EOSINOFILIA REACTIVA
EOSINOFILIA CLONAL
99%
EOSINOFILIA IDIOPATICA
Th2 Linfocito B• cambio isotípico IgE• activación policlonalIL-4, IL-13
Eosinófilos• diferenciación• activación• migración
IL-5
CD3
CD4
HIPEREOSINOFILIA: VARIANTE LINFOCITICA
EOSINOFILIA ASOCIADA A LINFOCITOS T ANORMALES: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Cifra total de linfocitos SP normal
• Expansión de linfocitos T de fenotipo aberrante en SP:
– CD3+ CD4- CD8-
– CD3- CD4+ CD8- (+ frecuente)
• Niveles elevados de IgE y otras Igs de carácter policlonal
• Nivel sérico elevado de IL-5
• 50% reordenamiento clonal del receptor T
• En ocasiones, deleción 6q
Asociación: similar incidencia en ♂/♀, afección cutánea (rara
cardíaca), riesgo aumentado de linfoma T, buena respuesta
a corticoides
EOSINOFILIA CLONAL (OMS 2008)
ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE
DE LA OMS
NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDECON REORDENAMIENTO
PDGFRA, PDGFRB, FGFR1
LEUCEMIA EOSINOFILICA
CRONICA
- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica
- Eosinofilia prominente- Reord. TK específico- Cualquier cifra blastos
Eos > 1,5 x 109/L SP
2-19% blastos SP
5-19% blastos MO
Alt citogenética
ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE
DE LA OMS
- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica
ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE
DE LA OMS
- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica
LEUCEMIA EOSINOFILICA
CRONICA
Eos > 1,5 x 109/L SP
2-19% blastos SP
5-19% blastos MO
Alt citogenética
LEUCEMIA EOSINOFILICA
CRONICA
Eos > 1,5 x 109/L SP
2-19% blastos SP
5-19% blastos MO
Alt citogenética
Gotlib et al, Best Pract Res Clin Haematol 2006
REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS EN NMPC CON EOSINOFILIA EN NMPC CON EOSINOFILIA
centromeretelomere
deleted region (800 kb)4q12
FIP1L1FIP1L1 PDGFRAPDGFRA
TKdomain
DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12:DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12:GEN DE FUSIÓN GEN DE FUSIÓN FIP1L1-PDGFRAFIP1L1-PDGFRA
Platelet Derived Growth Factor Receptor Platelet Derived Growth Factor Receptor FIP1-like 1FIP1-like 1
TKdomain
Cools et al, NEJM 2003
- 10-20% del total de hipereosinofilias no reactivas
- Detectable por FISH y RT-PCR (no x citog. convencional)
- Afecta siempre exón 12 de PDGFRA (dominio yuxtamembrana) Asociación: sexo masculino, forma mieloproliferativa, cardiopatía,
aumento triptasa/mastocitos, transform. leucémica)
Cortesía del Dr Alvarez, Hospital del Mar
N. MIELOIDE PDGFRA+ vs MASTOCITOSIS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Klion A, ASH 2011
EOSINOFILIA IDIOPATICA
Eosinofilia SP persistente >1,5 x 109/L Exclusión causas de eosinofilia reactiva Exclusión eosinofilia clonal
SIGNOS/SINTOMAS DE DISFUNCION ORGANICAPOR INFILTRACION EOSINOFILICA
SINDROMEHIPEREOSINOFILICO
IDIOPATICO
HIPEREOSINOFILIAIDIOPATICA
SI NO
ESTUDIO DE EOSINOFILIA
- FISH o RT-PCR en SP para reordenamiento FIP1L1-PDGFRA- Inmunofenotipo linfocitario + reordenamiento TCR en SP- Aspirado/biopsia medular- Citogenética/RT-PCR (PDGFR 4q12, PDGFR 5q33, FGFR1 8p11, BCR/ABL, KIT D816V)
1º. EXCLUIR CAUSAS DE EOSINOFILIA REACTIVA
- Anamnesis/exploración física/Suspensión fármacos no esenciales- Despistaje parásitos (heces, serología, st de Strongyloides)- Analítica: frotis SP, triptasa, IgE, autoanticuerpos- Pruebas de alergia - Técnicas radiológicas
2º. EVALUAR AFECTACIÓN ORGÁNICA
3º. DETERMINAR PATOGÉNESIS DE LA HIPEREOSINOFILIA
- Troponina sérica- Pruebas funcionales respiratorias- Ecocardiograma/ECG
HIPEREOSINOFILIA:EVOLUCIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO
• Curso heterogéneo• Nivel de eosinofilia en SP se correlaciona de forma imperfecta con el daño
tisular• Pronóstico ligado al daño visceral (sobre todo cardíaco) y al riesgo de
desarrollar otras neoplasias hematológicas (linfoma T, leucemia)
• Objetivo:
• Normalizar cifra eosinófilos• Prevenir o revertir los trastornos orgánicos
• Evaluar la posibilidad de tto. frente a diana molecular específica:
Si reordenamiento de PDGFR (A, B): imatinib
TRATAMIENTO
SELECTIVIDAD DEL IMATINIB: CI50[µM]
CINASAS INHIBIDAS
ABL 0,1–0,3
p210bcr-abl 0,25
PDGFR 0,1
TEL-PDGFR 0,15
FIP1L1-PDGFR 0,0032
c-kit 0,1
El producto del reordenamiento F/P es 50 veces más sensible a imatinib que la enzima BCR/ABL
NEOPLASIA MIELOIDE CON REORD. FIP1L1-PDGFRA+TRATAMIENTO CON IMATINIB
• Dosis inicial 100 mg/d
• Añadir corticoides 7-10 días (si alt. ecocardio/troponina alta)
• Normalización de la cifra de eosinófilos (1º mes)
• Remisión molecular en la mayoría de enfermos (a los 3-6 meses)
• Mantener tto. de forma indefinida (no hay dosis establecida)
• Resistencia por mutaciones del dominio cinasa (T674I, D842V)
Frecuencia, resist. secundaria durante 1º año
• 2ª opciones terapéuticas:
– Intolerancia a imatinib: nilotinib, dasatinib
– Mutación T674I: in vitro: sorafenib, PKC412, nilotinib,
in vivo: interferón
MUTACIÓN T674I DE PDGFRA
Cools et al, NEJM 2003
Las sustituciones a isoleucina provocan resistencia relativa a la mayoría de los inhibidores de TK disponibles
T315I en ABL (LMC)
T670I en KIT (GIST)
T674I en PDGFRA
T790M en EGFR (Neo pulmón) Daub, Specht & Ullrich
Nat Rev Drug Discov, 2004
REGIÓN DE UNIÓN AL REGIÓN DE UNIÓN AL ATP DE ABLATP DE ABL
PAPEL FUNDAMENTAL DE LA TREONINA EN LA REGIÓN DE UNIÓN AL ATP EN EL TRATAMIENTO
CON INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS
NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. PDGFRB (5q33)
• Variabilidad fenotípica y genotípica
– Fenotipo: L. eosinofílica crónica, LMMC, LMC atípica, MFP.
– Genotipo: >20 genes de fusión (generalmente detectables x citog)
• Imatinib (dosis 400 mg/d)
NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. FGFR1 (sínd. 8p11)
• t(8;13), t(8;9), t(6;8)
• Presentación como NMPC-eos o linfoma linfoblástico T-eos
• Curso agresivo con evolución leucémica (LAM/LAL)
• No inhibidor eficaz de FGFR1
• Trasplante alogénico de PH (en general son pacientes jóvenes)
HIPEREOSINOFILIA SIN DIANA MOLECULAR:TRATAMIENTO
Eosinofilia idiopática asintomática:
Abstención terapéutica y monitorización estrecha
Resto situaciones:
– Corticoides
– Hidroxiurea
– Interferón
– Imatinib (400 mg/d)
– Otros agentes: Mepolizumab, Campath, vincristina
– Trasplante alogénico de PH