Dr. Rafael DíazDirector, ECLA (Estudios Clínicos de Latino América)

Codirector, Departamento Cardiovascular delICR (Instituto Cardiovascular de Rosario)

Rosario, Argentina

Resultados cardiovasculares en ensayos clínicos de diabetes:

¿Cómo, cuándo y por qué?

Encuesta Nacional sobre Factores de riesgo en Argentina

Ferrante D, Virgolini M. Rev Argent Cardiol. 2007;75:20-29.

SANTA FE OVERALL0%

20%

40%

60%

80%

100%

282,592 3,082,236

595,991 7,246,801

808,470 10,718,174

N = 41.392 sujetos

TOTAL

OBESIDAD SOBREPESO NORMAL

La prevalencia de la diabetes

• Aproximadamente existen 366.000.000 diabéticos en el mundo

• Se estima que lleguen a 550.000.000 en 2030

Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Accidentes cardiovasculares

Cantidad de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)

Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)

Accidentes cardiovasculares mayoresACCORD 352 (2,11) 371 (2,29) -1,01 0,90 (0,78-1,04)

ADVANCE 557 (2,15) 590 (2,28) -0,72 0,94 (0,84-1,06)

UKPDS 169 (1,30) 87 (1,60) -0,66 0,80 (0,62-1,04)

VADT 116 (2,68) 128 (2,98) -1,16 0,90 (0,70-1,16)

Total 1194 1176 -0,88 0,91 (0,84-0,99) (Q = 1,32; P = ,72; I2 = 0,0%)

Infarto de miocardioACCORD 198 (1,18) 245 (1,51) -1,01 0,77 (0,64-0,93)

ADVANCE 310 (1,18) 337 (1,28) -0,72 0,92 (0,79-1,07)

UKPDS 150 (1,20) 76 (1,40) -0,66 0,81 (0,62-1,07)

VADT 72 (1,65) 87 (1,99) -1,16 0,83 (0,61-1,13)

Total 730 745 -0,88 0,85 (0,76-0,94) (Q = 2,25; P = ,52; I2 = 0,0%)

Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.

Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Mortalidad

Número de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)

Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)

Mortalidad por todas las causasACCORD 257 (1,41) 203 (1,14) -1,01 1,22 (1,01-1,46)

ADVANCE 498 (1,86) 533 (1,99) 0,72 0,93 (0,83-1,06)

UKPDS 123 (0,13) 53 (0,25) -0,66 0,96 (0,70-1,33)

VADT 102 (2,22) 95 (2,06) -1,6 1,07 (0,81-1,42)

Total 980 884 -0,88 1,04 (0,90-1,20) (Q = 5,71; P = ,13; I2 = 47,5%)

Muerte por causas cardiovascularesACCORD 135 (0,79) 94 (0,56) -1,01 1,35 (1,04-1,76)

ADVANCE 253 (0,95) 289 (1,08) -0,72 0,88 (0,74-1,04)

UKPDS 71 (0,53) 29 (0,52) -0,66 1,02 (0,66-1,57)

VADT 38 (0,83) 29 (0,63) -1,16 1,32 (0,81-2,14)

Total 497 441 -0,88 1,10 (0,84-1,42) (Q = 8,61, P = ,04, I2 = 65,1%)

Muerte por causas no cardiovascularesACCORD 115 (0,63) 98 (0,55) -1,01 1,14 (0,87-1,49)

ADVANCE 245 (0,92) 244 (0,91) -0,72 1,00 (0,84-1,20)

UKPDS 52 (0,39) 24 (0,43) -0,66 0,90 (0,55-1,46)

VADT 64 (1,40) 66 (1,43) -1,16 0,97 (0,69-1,36)

Total 476 432 -0,88 1,02 (0,89-1,18) (Q = 0,99; P = ,80; I2 = 0,0%)

Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.

Metaanálisis de las pruebas con rosiglitazona: Mortalidad por accidente cardiovascular e infarto de miocardio

Nissen SE, Wolski K. Arch Intern Med. 2010;170:1191-1201.

MétodoCantidad

de estudios

Grupo conrosiglitazona

Grupocontrol

Peto OR (cociente de

probabilidades)

(IC 95%)

Riesgo de infarto de miocardio

Incluida prueba RECORD 41 159/17258 136/14449 1,28 (1,02-1,63)

Sin incluir prueba RECORD 40 95/15038 80/12222 1,39 (1,02-1,89)

Riesgo de mortalidad por accidente cardiovascular

Incluida prueba RECORD 26 105/13672 100/12175 1,03 (0,78-1,36)

Sin incluir prueba RECORD 25 45/11425 29/9949 1,46 (0,92-2,33)

Impacto del ensayo clínico RECORD

Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos

Límite deno inferioridad

HR = 1,3

Límite deno inferioridad

HR = 1,8

Se puede aprobar; no requiere estudio posterior a

la comercialización

Superioridad

No inferioridad

Se puede aprobar; requiere estudio posterior a la

comercializaciónNo inferioridad

No se puede aprobarInferioridad

Insuficiente

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5

Tasa de riesgo

ECC en desarrollo con diferentes agentes antidiabéticosClase Pacientes Fármacos No. Est.Inhibidor de la DPP-4 Diabetes Saxagliptina, sitagliptina, alogliptina,

linagliptina, MK3102 50.000

Agonista del GLP-1 Diabetes

Lixisenatida, liraglutida, exenatida (amplio espectro)

dulaglutida, semaglutida40.000

Inhibidor de SGLT-2 Diabetes Canagliflozina, empagliflozina, dapagliflozina 25.000

AgonistaPPAR α/γ

DiabetesPrediabetes Aleglitazar 25.000

Inhibidor de la AG IG Acarbosa 7.500

TZD RI Pioglitazona 4.000

DPP-4 = dipeptil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; SGLT= transportadores de sódio y glucosa-2; PPAR =receptor activado por el proliferador de peroxisoma; AG=alfa glucosidasa; TZD=tiazolidinas; IG= intolerancia a la glucosa; RI = resistente a la insulina

Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga

Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.

Factores CV Inhibidor de la DPP-4

Agonista del GLP-1

Inhibidor de SGLT2

Agonista dual PPAR

Disminución de A1C

0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85%

Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓

Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑

Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓

PA ↓ ↓ ↓ ↓

Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑

RCP ↓ ↓ NR ↓

Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔

PNC ↔ ↓ ↔ ↔

Sitagliptina 0,83 (0,53-1,30)

Saxagliptina 0,43 (0,23-0,80)

Linagliptina 0,34 (0,15-0,75)

Alogliptina 0,64 (0-1,41)

Liraglutida 0,73 (0,38-1,41)

Exanatida BID 0,70 (0,38-1,31)

Sulfunilureas 1,08 (0,86-1,36)

Metaanálisis del riesgo de MACE de la fase 3

Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7; Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27; Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:237-240; Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:22.

0 0,5 1,0 1,3 1,8

0,830,53

0,430,800,23

1,30

0,340,750,15

0,730,38 1,41

0,700,38 1,31

0,640 1,41

1,080,86 1,36

EXAMINE: Compuestos primarios: muerte CV, IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal

White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.

Objetivo Placebo (N = 2679)

Alogliptina(N + 2701)

HR (ritmo cardíaco) para grupo con

alogliptina (IC 95%)Valor P

No. (%)

Objetivo primario 316 (11,8) 305 (11,3) 0,96 (≤ 1,16) 0,32

Componentes del objetivo primario

Muerte por causas cerebrovasculares 111 (4,1) 89 (3,3) 0,79 (0,60-1,04) 0,10

Infarto miocardio no fatal 173 (6,5) 187 (6,9) 1,08 (0,88-1,33) 0,47

Accidente cerebrovascular no fatal 32 (1,2) 29 (1,1) 0,91 (0,55-1,50) 0,71

SAVOR-TIMI 53: Objetivos de eficacia primarios y secundarios

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; Sep 2. Publicación electrónica previa a la edición impresa

Saxagliptina(N = 8280)

Placebo(N = 8212)

Tasa de riesgo

(IC 95%)Valor P

Objetivo no. (%)

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular: objetivo de eficacia primario

613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89-1,12) 0,99

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria: objetivo de eficacia secundario

1059 (12,8) 1034 (12,4) 1,02 (0,94-1,11) 0,66

Conclusiones

• Obesidad, prediabetes y diabetes, una verdadera epidemia mundial

• Intervenciones que reducen los niveles de glucosa no mostraron una clara asociación con reducción del riesgo vascular global

• Nuevos fármacos en estudio, algunos promisorias (agonistas GLP-1, inhibidores SGLT2 )

• Resultados finales de dos estudios confirman la no inferioridad de los inhibidores DPP-4 (no superioridad)

Gracias por su participación en esta actividad.