dr. selma yılmaz tıbbi biyoloji...q dna sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen...
TRANSCRIPT
Dr.SelmaYılmazTıbbiBiyoloji
HÜCREDÖNGÜSÜVEKONTROLÜ
Referans Kitaplar: Lodish, Alberts Molecular Cell Biology 1
C. elegans ın erken embriyogenezi sırasında hücre bölünmesi
q Hücredöngüsükavramı,ökaryo4khücredegerçekleşenbazıolaylarınzamanlamasınıtasviriçinkullanılabilir.
q Döngüyeka@lan(replikeolan)soma4khücrelerde,hücrelerRNAlarıveproteinlerisentezlerler,DNAnınvekromozomunreplikasyonunuhazırlarlar.
3
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)VeKontrolüneBakış
4
Ökaryotik hücre döngüsündeki başlıca olayların ve bir parental kromozomun yazgısının özeti
Mitozfazı:Kromozomyoğunlaşması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)yıkımı,Kromozomayrılması
Mitozdan-Eş-kızyavruya:Kromozomyoğunluğununazalması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)tekraryapımı,sitokinez
Eş-kızyavruhücreler
DNAsentezi
5
ÖkaryoAkhücredöngüsüdörtfaza(M,G1,S,veG2fazları)ayrılır.Gophase,özeldinlenmefazıdır.G0fazı(dinlenmefazı)
q Kasvesinirhücrelerigibibazıhücrelerindöngülerinidurduklarıözeldurumdur.q Karaciğerveböbrekparenkimalhücrelerigibibazıhücreler,G0fazınayarı-kalıcıgirerler.q EpitelhücreleridiğerlehücrelerneredeysehiçbirzamanG0fazınagirmez,organizmanınyaşamısüresincebölünmeyisürdürürler.
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
6
G1(Gap1)fazı:DNAsenteziöncesihücreselbüyümeq NüklearDNAreplikasyonununbaşlamasıilemitozarasındakidönem,HücrelerRNAlarıveproteinlerisentezler.S(DNAsentezi)fazı:DNAreplikasyonuq NüklearDNAreplikasyonudönemi,DNAreplikasyonu.DNAsentezinevekromozomreplikasyonunahazırlamadevresi.
q DNAreplikasyonureplikasyonorijinindebaşlarveoluşur.q Sfazınınsonunda,herkromozomkendiDNAiçeriğiniikiyekatlarvesentromerinde(centromere)debirleşikikikızkardeşkroma4dlerden(sisterchroma4ds)oluşur.
ÖkaryoAkHücreDöngüsü
G2fazı(gap2)q DNAsentezisonrası,amamitozöncesigerçekleşenhücreselbüyüme.q ReplikeedilmişolanDNA,hücrebölünmesiöncesiherhangibiryanlışolupolmadığıaçısındankontroledilir.
v G2fazıtamamlandıktansonra,hücrelerbirkaçaşamalıolanM(mito4kfaz)olarakdaadlandırılanmitozunkarmaşıkişlemlerinebaşlar.
q G1,SandG2fazlarıberaberceinterfazolarakadlandırılır.q Hücredöngüsümitoz(enkısafaz,yaklaşık1hr)vebir
interphase(yaklaşık15-23saat)olmaküzereikianakısımdanoluşur.
7
Arafaz(İnterfaz)
8
Interfaz(arafaz,araevre):q G1(9saat),S(10saat),veG2(4.5saat)fazlarınınkombinasyonundanoluşur.q Yaklaşık15-23saatq İkihücreyebölünmeveyamitozlararasındakizamandır.q Genekpresyonuinterfazınbütünaşamalarıaracılığıylagerçekleş4rilir.Mitoz(Mfazı,mito4kfaz)q Hücredöngüsününenkısafazı,30dakika-1saat)q Birkaçaşamalıdırq Hücreninikieş-kızyavruhücreyebölündüğüzamandır.q Mfazıişlemlerienkompleksolanlarıdır.
q Mfazı4anabölümeayrılmış@r:—profaz,metafaz,anafaz,andtelofaz.
--vehücresitokinezegider–sitoplazmanınfizikselolarakbölünmesi--
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
9
q Maya hücre-bölünmesi döngüsü mutantlarının (cdc) saflaştırılması hücre döngüsünü kontrol eden genlerin anlaşılmasını sağlamıştır.
q Amfibik (yüzergezer) hayvanlar ve omurgalıların
yumurtaları ve eş zamanlı döllenmiş yumurtadan gelen erken embriyoları çalışmalarına mükemmel kaynaklar oluşturmuştur.
Hücre-Döngüsünü Kontrol Eden Proteinleri tanımı ve Saflaştırılmasında Çok Farklı Deneysel Sistemler Kullanılmıştır
Yeast S. pombe. S. pombe hücre döngüsünün ana olayları. Nükleer zarfın in S. pombe ve diğer mayalarda ayrılıp dağılmadığına dikkat ediniz.
Maya S. pombe. Hücre döngüsünün çeşitli aşamalarında iken gösterilen S. pombe hücreleri. Uzunlar mitoza girmek üzere; kısalar sitokinezi bitirmiş.
q Herhücredöngüsündeikitemelişlemgerçekleşir:q Kromozomlarreplikeedilir(kopyalanır),vesonraq Eşitşekildeikikız-yavruhücreyeayrılırlar.
q Buişlemleriyürütenmekanizmalarökaryo4khücrelerinhepsindeaynıdır.
q Hücredöngüsüsırasındaolagelenişlemleryüksekdüzeydekontrolvekoordineedilir.
q HücredöngüsüasılolarakDNAreplikasyonuvemitozaşamalarındakontroledilir.
11
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü
q Yüksek organizmalarda, hücre döngüsü kontrolü, esas olarak G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezi ve aktivitelerinin kontrolü yoluyla yapılır.
q G0veyaG1dekibirhücredehücredöngüsününbaşla@lması,birsinyal(birmitojen,örn.,birbüyüme(growth)faktörü)alınmasıylaolur.
q Ekstraselüler growth faktörleri, G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezini uyararak, mitojen (mitozu uyarır) olarak görev yaparlar.
q Mitojenlerbelirlibirsüregörevyap@klarında,uzaklaş@rıldıklarıhaldebile,hücredöngüsümitozaracılığıyladevameder.
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü q G1‘ingeçsa`asındaki(lateG1)noktası,hücredöngüsünün
geçişlerininmitojenlerdenbağımsızhalegeldiğiyerdir,Sınırnoktası(restricAonpoint)olarakadlandırılır.
q Memelihücrelerindekisınırlama(restricAon)noktası,mayalardakiBAŞLAMA(START)noktasınaeş4r.
q KriAkhücre-döngüsügeçişleri: G1→Sfazı, metafaz→anafaz,ve anafaz→telofazvesitokinezgeridönüşümsüz(irreversible)dür,çünkübugeçişler,geridönüşüolmayanbirişlemolanproteinlerinyıkımı(degradasyon)yoluylaregüleedilir.
q Bununsonucunda,hücrelerhücredöngüsündeyalnızcatekyönegitmeyezorlanırlar.
Hücredöngüsününanakontrolelementleri:1.Heterodimerikproteinkinazlar,siklin-CDKkompleksleri(fosforilasyonile)2)İkiubiquiAn-proteinligazkompleksi,SCFveAPC(yıkımyoluyla)3)Regülatörproteinfosfotazlar(defosforilasyonyoluyla)q Regülasyonyokluğunda,hücrelerkonrolsüzreplikeedilir
vebölünürler,kansergibihastalıklarayolaçarlar.
14
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
G1 siklin CDKlar hücreyi S fazına hazırlarlar
SCF ubiquitin-protein ligaz S fazını indükler.
Mitotik siklin-CDKlar mitozdaki erken aşamalarını aktive eder.
İğ kutupları
APC/C ubiquitin-protein ligaz anafazı indükler
APC/C ve CDC14 fosfataz mitoz daki geç aşamaları indükler.
S-fazı siklin-CDK DNA replikasyon orijinlerini aktive eder.
q Hücredöngüsü(cellcycle)geçişlerini,üçanasınıfSiklin-CDKkompleksleri,kontroleder:G1–fazı,S-fazı,vemitoAksiklin-CDK(MPF)kompleksleri
q Heterodimerikproteinkinazlar(Siklin-CDKkompleksleri),siklin(cyclin)denilenbirregülatörsubünitevesiklin-bağımlıkinazlar(cyclin-dependentkinases)denilenbirkataliAksubünitedenyapılmış@r.
q G1siklinCDKvediğersiklin-CDKkomplekslerininakAviteleri,kataliAksubünitelerdebulunanspesifikinhibeedicibölgelerdefosforilasyonveakAveedicibölgelerinregülasyonuyoluylagerçekleşir.
16
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
q Siklin-CDKkomplekslerininbirsiklinlebağlanmazlarsa,akAviteleriyoktur.
q Siklinlerinkonsantrasyonları,hücre,hücredöngüsündeilerledikçe,artarveazalır,hücre-döngüsüolaylarınıkontroleder.
q HerCDK,farklısiklinlerlebağlanabilirvebağlısiklin,hangiproteinlerinspesifikbirsiklin-CDKkompleksitaragndanfosforlanacağınıtayineder.
q Siklin-CDKkompleksleri,hücredöngüsünde,replikasyonvebölünmedeyeralançoksayıdahücreproteinifosforlarvedolayısıylaak4viteleriniregüleederler.
17
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
18
Siklin-CDKKompleksleri
a)SerbestCDK’lar b)Düşük-akAvitelisiklinA-CDK2
c)Yüksek-akAvitelisiklinA-CDK2
Bazısiklinler(cyclins)veSiklin-bağımlıkinazlar(Cyclin-dependentkinases(CDKs)MitoAksiklinveCDKdanoluşanbirheterodimergenelliklemitoz-uyarıcı(mitosis-promoAng)faktör(MPF)olarakanılır.
KontrollüProteinFosforilasyonuveYıkılmasıHücreDöngüsüGeçişleriniKontrolEder1.G1siklinCDKlarhücreyiSfazınahazırlarlar.2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler.3.MitoAksiklin-CDKlar(MPF’ler)mitozdakierkenaşamalarınıak4veeder.4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler.
20
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları 9. CdcA fosfataz Cdh’i aktive eder ve APC/C-Cdh1/proteazom mitotik siklinleri yıkıma uğratır
8. APC/C-Cdc20 proteazom securini yıkıma uğratır
7. Cdc25 fosfataz erken mitotik olayları aktive eden mitotik siklin-CDK’ları aktive eder.
6. S fazı siklin-CDK’ları prereplikasyon komplekslerini aktive ederler. 5. SCF/proteazom fosforlanmış
S-fazı siklin-CDK inhibitörünü yıkıma uğratır
DNA kopyalama
1. DNA prereplikasyon kompleksleri başlangıçta bir araya gelirler.
2. G1 siklin-CDK Cdh1’I inaktive eder.
3. G1 siklin-CDK S-fazı siklin-CDK ekspresyonunu aktive eder.
4. G1 siklin-CDK S-fazı inhibitörünü fosforlar.
Cdh1 kinaz; APC/C ubiquitin ligaz, Cdc25 and CdcA fosfatazlar
1.G1siklinCDKkomplekslerihücreyiSfazınahazırlarlar:Spesifiktranskripsiyonfaktörleriniuyarırlar.q Hücrelerreplikeolmaküzerebirsinyalle(örn.,bir
büyümefaktörü)uyarıldıklarında,ilkönceG1siklinCDKkompleksleriekpreseedilir.
q G1siklin-CDKkompleksleri,hücreleriSfazına,DNAsentezleyenenzimleriveS-fazısiklinleriniveCDK’larıkodlayangenlerintranskripsiyonunubaşlatantranskripsiyonfaktörleriniakAveederekhazırlarlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler:DNAreplikasyonunuuyarır.
q Sfazısiklin-CDKlarıbaşlangıçtainhibitörlertarabndan,G1/Sfazısiklin-CDKlarinhibitörlerifosforlayanakadarkontrolal@ndatutulurlar.
q BufosforlanmainhibitörlerinSCFubiquiAnligasetarabndanpoli-ubiquiAnlenmesineveproteazomlartarabndanyıkılmalarınasebepolur,S-fazısiklinCDK’larıserbestbırakır..
q SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,DNAsentezininbaşlamlmasını(DNAreplikasyonu)uyarırlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
Hücredöngüsündegeçişleringeridönüşsüz(irreversible)geçiş:q Büyükçokaltbirimliubiqui4nLigazları,hücre-döngüsününsiklinlervediğeranahtarregülatörlerininzamanıayarlıyıkımlarınakamlır,proteazomlartarabndanyıkılmaları(degradasyon)için,çoksayıdaubiqui4nle(polyubiqui4na4on)işaretler.Proteasome:(sitoplazmikproteinlerinyıkımınıyapanmolekülermakine)24
UbiquiAn-proteinligazlar
SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,böyleceDNAsentezininbaşlamlmasınıuyarırlar.
S-fazısiklin-CDKları
3.MitoAksiklin-CDK’lar(MPFs)mitozdakierkenaşamalarınıakAveeder:kromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.q MitoAksiklin-CDK(mitoz-veyamaturaAon-uyaran
faktörler-MPF)ak4viteleriiçinmito4ksiklinegerekduyar.q MPFlerinsentezleriSveG2fazlarındayapılır,ancakak4viteleriDNAsentezitamamlananakadar,inhibitörbölgelerininfosforilasyonuylablokeedilir.q İnhibitörbölgelerinindefosforilasyonuyladahasonrabir
kezakAveedildiklerinde,MPF’lerspesificproteinlerifosforlarlarvedolayısıylakromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
Mitozunbaşlangıcında,nüklearlaminlerinvediğerbazıproteinlerinmitoAkfazfaktörü(MPF)-yöneAmlifosforilasyonunüklearzarbndağılmasıvedağılmasınaveERmembranınaerimesigibierkenmitoAkolaylarıuyarır.
4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler:
Kromozomlarıntümümetafazdüzleminde(plate)yeraldığında,diğerbirubiquiAnligaseolan,anafazuyarıcıkompleks(anaphasepromoAngcomplex-APC/C),securin’iyıkımiçinpoliubiqui4nler
SecurinmetafazkromozomununkızkardeşkromaAdlerinibirliktetutmayayardımedenbirproteindir.
Securininproteazomlartarabndangerçekleş4rilendegradasyonu(yıkımı),anafazıbaşla@rvekız-kardeşkromaAdlerayrılır.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler:
Anafazınsonunda,APC/C,mitoAksiklinleripoliubiqui4nleyerekyıkımlarınayolaçar.
Mito4ksiklinlerinyıkımı,mito4kCDK’larınproteinkinazak4vitesinak4vitesininkaybınayolaçar.
MitoAksiklin-CDKkinazak4vitesininyokoluşunabağlıolarak,kromozomalyoğunlaşmavevesairedensorumluproteinlerfosfatazlartaragndandefosforilasyonauğrar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
30
MitoAkOlaylarınKontrolündeKulllanılanMolekülerMekanizmalar
q Nüklearmembranınyenidenyapılmasıvesitokinez,devamlı(cons4tu4ve)şekildeakAfolanfosfatazabağlıdır.
q Geçanafazda,mito4ksiklinlerinyıkımlarıdolayısıylaMPFinak4fhalegeldiğinde,devamlışekildeakAfolanfosfatazlarmito4kCDKlartarabndanspesifikproteinlerekonulanfosfatlarıuzaklaş@rır.
q Bununsonucunda,kromozomlarınyoğunluğuazalır(decondense),venuklearmembranlaryenidensentezlenir.
q Hücrelerbundansonratelofazagirer,buradasitokinezoluşur,böylecehücredöngüsütamamlanır.
Nüklear por kompleksinin dağılması ve nükleer membranın ağsı ER yapıya erimesi ve Nüklear membranın yeniden yapılması
32
q Çokhücreliorganizmalarda,gelişimvebüyümesırasındahücredöngüsünündoğrukontrolüherdokununşeklivebüyüklüğüaçısındançokönemlidir.
q Farklılaşmışhücrelerinçoğu,G1sırasında,hücredöngüsündençekilir,G0aşamasınageçer.
q Bazıfarklılaşmışhücreler(örn.,fibroblastvelenfositler)döngüyeyenidengirmekvereplikeolmakiçinuyarılabilirler.
q Çoksayıdamitoz-sonrasıfarklılaşmışhücre,oysa,yenidenreplikeolmakiçinhücredöngüsüneaslayenidengirmez.
q Memelihücreleri,hücredöngüsügeçişleriniregüleetmekiçinçeşitliCDKvesiklinlerkullanır.
q SiklinD-CDK4/6ortadangeçG1’ekadar;siklinE-CDK2geçG1veerkenS‘de;siklinA-CDK2S’de;vesiklinA/B-CDK1G2’deveanafazboyuMdefonksiyonyapar.
Memeli Hücrelerinde Hücre- Döngüsünün Kontrolü (Go dan G1e)
Bölünmek üzere growth (büyüme) faktörleri ile muamele edilmiş kültür G0 hücrelerinde memeli siklin-CDK komplekslerinin aktivitesi
34
G0-düzeyindedurdurulmuşmemelihücrelerindemitojen-ileuyarılangenexpresyonundaönemlinoktalar:q Erkencevapverenvegeçcevapverengenlerq Restric4on(Sınırlama)noktasındangeçiş,tümörbaskılayıcı
(represör)RbProteinininfosforilasyonunabağlıdır.q CyclinA,DNAsenteziveCDK1nınmitozagirmesiiçingerekir.q İki4psiklin-CDKinhibitörü(CIPs)memelilerdekihücre-
döngüsükontrolündeönemlidir:Buinhibitörler,siklinA-CDK2akAvitesiniinhibeederveDNAreplikasyonubaşlamadanyıkımauğra@lmasıgerekir.
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
q G0fazındakihücrelersiklinleriveyaCDK’larısentezlemezler.
q SuskunhücrelerinG0denG1‘egeçişlerivehücredöngüsününkaldığıyerdendevametmesiserumdakigrowthfaktörleri(mitojenler)tarabndante4klenir.
q Reseptörlerebağlandıktanhemensonra,growthfaktörleri,hücredehalihazırdavarolantranskripsiyonfaktörlerini(TFs)kullanarak,c-fos,c-jun,andc-mycgibierkencevapgenlerin(earlyresponsegenes)transkripsiyonunubaşla@rlar.
q Bugenlergeç-cevapveren(delayed-responsegenes)genlerintranskripsiyonunubaşla@r.
q Bugeç-cevapverengenleriçindeG1cyclin-CDKlarveE2Fdenilenbirtranskripsiyonfaktörüyeralır,
q E2F,Rbgenitarabndankontroledilir.
Rb ve BAŞLAMA noktası q Rb,birproto4ptumorsuppressor
genidir.q Rbnininak4vasyonureAnadatümör
oluşumunayolaçar.q Rbdiğerbirçoktümördedeinak4ve
edilmiş4r.q Bölünmeyen(non-proliferaAng)
hücrelerde,RbproteiniE2F’nebağlanır,vekomplekshistonedeaseAlazlarıakAveeder,geninsusukunluğunayolaçar(genesilencing).
q G1cyclin-CDKlarınekpresyonubirmitojentaragndanuyarıldığızaman,Rbfosforlanırveak4fhalegelenE2Fserbestkalır.
q E2FSfazınageçişiçingerekliolangenlerin,yaniDNAsentezedicienzimlerin,SiklinEveA(G1/Sfazısiklinleri),CDK2,vekendisinintranskripsiyonunuak4veeder.
37
q Dene4mnoktaları(checkpoints)kromozomlarınbiraradavebütünolaraktutulduğundanvehücredöngüsündebirsonrakiaşamabaşlamadanöncehücredöngüsününkri4kaşamalarınıntamamlandığındaneminolmakiçindir.
DeneAmnoktaları:1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktası2.İğ-ipliğioluşumu(spindle-assembly)deneAmnoktası3.Kromozom-ayrılma(segregaAon))deneAmnoktası4.DNA-hasar(damage)deneAmnoktası
HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktalarıveAmacı
HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktaları
S-fazı giriş
S-fazı denetim noktası
DNA-hasar denetim noktası
İğ-ipliği denetim noktası
B-tipi siklinlerin APC/C-Cdh 1 tarafından poliubiquinlenmesi Securinin APC/C-
Cdc20 tarafından poliubiquinlenmesi
DNA-hasar denetim noktası
DNA-hasar denetim noktası
M-fazı girişi
39
1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktasıq SveG2fazlarındaişgörür,Cdc25phosphatasetarabndan
CDK1inak4veedilmesiniinhibeetmekyoluylaDNAsentezitamamlanmadanöncemitozuyarıcıfaktörlerin(MPF)akAfolmasınıönler.
2.İğ-ipliği-oluşumu(Spindle-assembly) deneAmnoktasıcheckpoint) q Anafazınerkenbaşlamasınıönler,Mad2vediğer
proteinlerikullanarak,securinipoliubiqui4nleyenAPCspecificityfactorCdc20yikontroleder.
DeneAmnoktaları(checkpoints)
40
3.Kromozom-ayrılma(segregaAon)deneAmnoktası q Telofazvesitokineziyavrukromozomlardüzgünbirşekilde
ayrılanakadarönler,böyleceyavruhücrenintamsetkromozomuolur.
q Kromozom-ayrılmadenetlemenoktasında,Cdc14fosfatazAPCspecificityfaktörCdh1‘yiakAveeder,budaB-4ptekisiklinleriyıkımauğramr,böyleceMitoAkfazuyarıcıfaktörlerin(MPF)inakAvasyonunusağlar.
APC/C nin Kızkardeş Kromatidlerinin Ayrılmasını Düzenlemesi
Metafazkromozomlarısentrozomlardacohesinlerdenilenhalka-benzeriproteinlertarabndantutulur.İğ-iplikdene4mnoktasıişlemlerionayladığında,APC specificity factor (Cdc20)denilenbirprotein,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınıbaş[email protected]/CubiquiAnligaseak4veeder,busecurindenilenproteinipoliubiqui4nler,buproteinseparaseenziminininhibitörüdür.Securinproteazomlartarabndanyıkımauğradığında,separasecohesinlerinScc1bileşeninikeser,buproteinlerindağılmalarınavekızkardeşkroma4dleriniğipliklerininkutuplarınadoğruayrılmalarınayolaçar.
APC/CninKızkardeşKroma4dlerininAyrılmasını
Düzenlemesi
separasecohesin’lerinScc1bileşeninikeser,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınayolaçar.
KızkardeşKroma4dle
q NondisjuncAonhücredöngüsüsırasındahomologkromozomlarınveyakızkardeşkroma4dlerindoğruşekildeayrılmalarındakibaşarısızlık@r.
q Buolaykromozomlarınyavruhücrelereeşit-olmayanayrılmalarıyla(unequalsegregaAon)sonuçlanır.
q Trisomy21de,annedegametogenezsırasındamayozbölünmede%95oranındanondisjuncAonolur.
İğ-ipliği-oluşumu/KromozomayrılmadeneAmnoktası
44
q DNAhasarına(UVışınlarınaveya–röntgenışınlarınabağlı)cevapolarakhücredöngüsühasartamiredilenekadardurdurulur.
q Üçtümör-baskılayıcı(suppressor)protein(ATM/ATR,Chk1,vep53)budene4mnoktasıiçinsondereceönemlidir.
DNA-hasardeneAmnoktası
45
q UVışığıveyaröntgenışınlarınabağlıolarakoluşanDNAhasarınacevapolarakak4veolanATMveyaATRproteinkinazlar(ATM/ATR),Cdc25Afosfatazak?vitesikaybınayolaçanbiryollaG1veSfazındadurmayayolaçarlar.
q AşırıDNAhasarınacevapolarak,p53ayrıcaapoptosisiuyarangenleriak4veeder.
DNA-hasardeneAmnoktası G1 denetimi noktası aracılığıyla ATM/
ATR-bağımlı sinyal sistemi
Birikme Transaktive edici fonksiyonda artış
G1 fazı durdurulması
MitosisandMeiosis
46