A neuroendokrin- és az immunrendszer kapcsolata

Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika

Budapest

Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, az MTA Doktora

Klinikai immunológiai és allergológia tanfolyam ORFI, 2019. március 5.

Neuroendokrinimmunológia, psychoneuroimmunologia, psychoendoneuroimmunologia

psychoneuroendocrinoimmunologia

Interdiszciplináris tudományág

Idegtudományok, Pszihológia

Immunologia Élettan

Genetika Pharmacologia

Pszihiátria Magatartástudomány

Infektológia Rheumatológia Endokrinológia

Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.1. ábra

A három nagy szuperrendszer

• Stressz fogalma (1960): A szervezet nem specifikus reakciója minden olyan ingerre, amely kibillenti eredeti egyensúlyi állapotából, és alkalmazkodásra kényszeríti. • Eustress-distress megkülönböztetése • “A stressz az élet sava-borsa” – nélküle nem élnénk, csak vegetálnánk.

Selye János (1907 — 1982)

Általános adaptációs szindróma

Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016

Krónikus stresszorokra adott glükokortikoid válaszmintázatok

Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016

Teljesítőképesség és a glükokortikoid válasz mértéke

Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016

A HPA tengely stressz-válasz dinamikája

A neuroendokrin rendszer aktiválódása stressz-válasz során

Psychoneuroendocrinology, 37: 1369-1378, 2012

A három nagy szuperrendszer

A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása

Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.3. ábra

Az agy egyes regióinak stimulációja befolyásolja az immunrendszert

A hemispherium-károsodás oldaliságától függő változás az

immunrendszerben

Az imunsejtek a kp-i idegrendszeren is ható cytokoneket termelnek

Az immunsejtek a CNS-ből érkező jelekre is válaszolnak

Kommunikáció az agy és az imunrendszer között

Adrenerg receptorok az immunrendszerben

A glükokortikoidok és a katekolaminok befolyásolják az immun-

sejteket.

Az endorphinok (hypophysis, mellékvesevelő) befolyásoljákk az

immunsejteket.

A gyulladás ellenes hormonok növelik a stresszor elleni válaszreakciót

A gyulladás ellenes hormonok megakadályozzák a szervezet eltúlzott

védekező reakcióját.

Kommunikáció az endokrin és az imunrendszer között

Hormontermelés az immunrendszer sejtjeiben

Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015

Taub DD, Cell Immunol. 2008 ; 252(1-2): 1–6.

A neuroendokrin és az immunrendszer kapcsolati hálója

Mediátor Az immunrendszer válasza Hatás Kortizol Ellenanyag-termelés, NK-aktivitás, citokintermelés ↓ Adrenalin Limfocitaproliferáció mitogén hatásra ↑ Acetilkolin Limfociták és makrofágok száma a csontvelőben ↑

β-endorfin Ellenanyag-termelés, makrofág és T-sejt aktiváció ↑/↓

Enkefalin T-sejt aktiválás ↑/↓ Prolaktin Makrofág aktiválás, IL-2 termelés ↑ Növekedési hormon Ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás, IL-2 ↑ Melanotonin MLR, ellenanyag-termelés ↑

ACTH Citokintermelés, NK-aktivitás, ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás ↑/↓

Nemi hormonok Limfocitatranszformáció, MLR ↑/↓

A neuroendokrin mediátorok hatása az immunrendszerre

Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.1. táblázat

A glükokortikoid hatás célszervei

Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-13

A nucleus arcuatus POMC expressziójának szabályozása

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-6

A POMC-ből képződő peptidek

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-8

A POMC transzkripcióját szabályozó jelátviteli útvonalak

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-5

A HPA tengely legfontosabb regulátora

Az agyban és a periférián is sok helyen jelen van

A CRH immunrendszerre gyakorolt hatása a kp-i idegrendszeren

keresztül valósul meg

Perifériásan adott CRH antagonisták nem befolyásolják az immun-

szuppressziót.

A CRH hatásai

Az ACTH-szekréciót szabályozó faktorok

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-11

Besedovsky HO, Rey AD. Brain Behav Immun. 21:34-44, 2007

A cytokin - HPA szabályozó rendszer

Besedovsky HO, Rey AD. Brain Behav Immun. 21:34-44, 2007

A cytokin - HPA-rendszer kisiklásai

A proopiomelanocortin gén szerkezete és a POMC preprohormon hasítási termékei

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-2

A glükokortikoid receptort kódoló gének szerkezete

Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-9

A glükokortikoid hatás intracellularis mehanizmusai

Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1

Glükokortikoid hiperszenzitivitás és rezisztencia várható klinikai manifesztációi

Chrousos nyomán, Ann N Y Acad Sci. 2009, 1179:153-166

Glükokortikoid hiperszenzitivitás Glükokortikoid rezisztencia

Központi idegrendszer álmatlanság, depresszió, kognitív fáradékonyság, aluszékonyság

zavar, nyugtalanság kognitív zavar

Máj glükoneogenezis ↑, lipogenesis ↑ hipoglikémia, diabetes mellitus

hiánya

Zsírszövet viszcerális zsírszövet ↑ testsúly-csökkenés, testsúly-

gyarapodási képtelenség

Erek hipertónia hipotónia

Csont alacsonynövés, oszteoporózis

Gyulladás/immunitás immun-szuppresszió, infekciókra autoimmun betegségek ↑

való fokozott hajlam, tumor hajlam ↑ allergiás betegségek ↑

A glükokortikoid hatást befolyásoló legfontosabbb mehanizmusok a célszövetekben

A mineralocorticoid hormonok hatásmehanizmusa

Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-11

Sejtnövekedés, -proliferáció, -differenciáció Szupprimálja a sejtadhaesiót, antigén-.prezentációt, chemotaxist és cytotoxicitást Fokozza a sejt-apoptosist.

A glükokortikoidok legfontosabb sejtszintű hatásai

Monocytes/Macrophages ↓ Number of circulating cells (↓ myelopoiesis, ↓ release) ↓ Expression of major histocompatibility complex (MHC) class II molecules and Fc receptors ↓ Synthesis of proinflammatory cytokines ( e.g., interleukin [IL]-2, IL-6, tumor necrosis factor [TNF]-α) and prostaglandins T Cells ↓ Number of circulating cells (redistribution effects) ↓ Production and action of IL-2 (most important) Granulocytes ↓ Number of eosinophil and basophil granulocytes ↑ Number of circulating neutrophils Endothelial Cells ↓ Vessel permeability ↓ Expression of adhesion molecules ↓ Production of IL-1 and prostaglandins Fibroblasts ↓ Proliferation ↓ Production of fibronectin and prostaglandins

A glükokortikoidok hatásai az immunrendszer sejtjeire

Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1, Table 86.2

Barrnason B et al, 2012

Az ACTH és melanocortin gyulladás-ellenes hatásai

A hypophysis hormonok hatása a lymphoid szövetre és az immunrendszerre

Wilkinson M, Brown RE An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015

Az ösztrogének és az immunrendszer kölcsönhatásai

Erdei Anna: Immunológia, Fig 16.4.

Férfi-nő arány autoimmun betegségekben

Rose NR Mackay IR, Autoimmune Diseases, 5th Ed, Sexual Dimorphism in the Immune System

Sexualis dimorphismus az immunrendszerben

Humoralis immunválasz nőkben fokozott Cellularis immunválasz nőkben fokozott Thymus nőkben nagyobb Antitestek titere nőkben nagyobb Tumor rejectio nőkben erősebb IgM szint nőkben magasabb Allograft rejectio nőkben erősebb Mitogenekre adott in vitro válasz nőkben erősebb Vakcinációra adott válasz nőkben kifejezettebb CD4:CD8 arány nőkben magasabb Th1 válasz nőkben erősebb Treg sejtek száma és aktivitása nőkben magasabb

Rose NR Mackay IR, Autoimmune Diseases, 5th Ed, Sexual Dimorphism in the Immune System

Fasshauer M, Blüher M: Trends Pharmacol Sci. 36:461-70, 2015

A zsírszövetből felszabaduló biológiailag aktív anyagok

Mancuso P, Immunotargets Ther, 5: 47–56, 2016

Kalória-megvonás ill. obesitas hatása a zsírszöveti leukocytákra és adipokin szekrécióra

Proinflammatorikus adipokinek

leptin

resistin

chemerin

retinol-kötő protein 4 (RBP4)

lipocalin 2 (LCN2)

Antiinflammatorikus adipokinek

adiponectin

C1q/TNF-related proteins (CTRPs)

omentin

secreted frizzled-related protein 5 (SFRP5)

Mancuso P, Immunotargets Ther, 5: 47–56, 2016

Pro- és antiinflammatorikus adipokinek

A HPA-tengely elemei a bőrben

Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-7

Szappanos Á ...Tóth M...Orv Hetil. 159:260-268, 2018

De novo glükokortikoidszintézis a thymusban

Terápiásan gyakran alkalmazott glükokortikoidok

Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1

Terminology (mg prednisone equivalent/day)

Clinical Application Genomic Actions (Receptor Saturation)

Unspecific Nongenomic Actions

Cytosolic Gluco-corticoid Receptor (cGCR)–Mediated Nongenomic Actions

Low dose (≤7.5) Maintenance therapy for many rheumatic diseases + (<50%) − ?

Medium dose (>7.5 – ≤30)

Initially given in primary chronic rheumatic diseases

++ (>50% – <100%) (+) (+)

High dose (>30 – ≤100)

Initially given in subacute rheumatic diseases

++(+) (almost 100%) + +

Very high dose (>100 mg)

Initially given in acute and/or potentially life-threatening exacerbations of rheumatic diseases

+++ ([almost] 100%) ++ +(+?)

Pulse therapy (≥250 mg for 1 or a few days)

Particularly severe and/or potentially life-threatening forms of rheumatic diseases

+++ (100%) +++ +(++?)

A napi glükokortikoid dózis és a sejthatás összefüggései

Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1

Hydrocortison 1 Prednyliden 3.5 Predniso(lo)n 4.0 Methylprednisolon 5.0 Dexamethason 25 Betamethason 25

Egyes glükokortikoid készítmények terápiás egyenértékei

Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1

Szteroid Anti-inflamma-torikus hatás

HPA-tengely szuppresszió

Só-retineáló hatás

Cortisol 1 1 1 Prednison 3 4 0.75 Prednisolon 3 4 0.75 Methylprednisolon 6.2 4 0.5 Fludrocortison 12 12 125 Δ1 Fludrocortison 14 — 225 Triamcinolon 5 4 0 Dexamethason 26 17 0

A szintetikus szteroidok relatív biológiai erőssége

Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Table 15-7

A vasoactiv intestinalis peptid immunregulatorikus hatásai

Ftraub FH et al, FASEB J. 16:993-1000, 2002

Synovialis sejtek TNF termelése Kooperativitás kortizol és noradrenalin között

A thymus és a neuroendocrin rendszer interakciói

Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015

A humán thymus változásai az életkor során

Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015

Egyes cytokinek és thymosinok hatása a hypophysis hormontermelésére

Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015

Az alacsony DHEA és DHEAS nőkben RA kialakkulásának rizikófaktora

RA-ben a gyulladás mértékéhez képest alacsony a kortizol elválasztás

A HPA tengely fokozott aktivitása a HPG tengelyt szupprimálja

Az androgén hormonok fokozottan konvertálódnak ösztrogénekké

Melatonin és prolactin fokozott vérszintje

Adipokinek szintjének változása

Circadian ritmus RA-ben

Női túlsúly az autoimun betegek között

Hormonális változások autoimmun betegségekben