drepanocitose
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Caso Clínico - DREPANOCITOSETP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas
Carolina CorreiaFernando Azevedo Telma CaladoVânia Caldeira
Mecanismos da Doença3.º ano Medicina
2008/09
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História Clínica
•Cristiano, 20 anos•Angolano (raça negra)
•Motivo de ida à urgência:▫Dor profunda na coxa direita, de iníco
súbito, 6h de duração▫Tomou paracetamol, sem melhoras▫Sem referência a traumatismo
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•História Pregressa▫Drepanocitose diagnosticada na infância
▫Episódio de dactilite aos 5 anos
▫Pneumonia aos 16 anos
▫Episódio de hematúria aos 19 anos
Anamnese
Fig.1 – Criança com dactilite.
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Exame Objectivo
•Aparente sofrimento do doente
•Relutância em mobilizar a perna direita
•Na zona de queixas sem quaisquer alterações
•Febril: temperatura axilar de 37,8 ºC
•Escleróticas amarelas
Fig.2 – Escleróticas amarelas.
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Análises Laboratoriais• Sangue
• Radiologia▫ Coluna lombar e fémur direito sem alterações
significativas
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ANEMIA DAS CÉLULAS FALCIFORMES OU DREPANOCITOSE
Diagnóstico
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Hemoglobina•Proteína globular tetramérica
•4 cadeias polipeptídicas▫2 cadeias α▫2 cadeias β
•4 grupos heme
•Alguns tipos Hb:▫HbA (α2β2)▫HbA2 (α2δ2)▫HbF (α2γ2)
Fig.3 – Estrutura tridimensional da Hb.
Fig.4 – Estrutura da Hb.
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Hemoglobinopatias
•Defeito genético – estrutura anormal de uma das cadeias
de Hb•2 tipos:
▫Qualitativas (estruturais)▫Quantitativas
•Mais frequentes: drepanocitose e
talassémias•Sintoma principal:
anemia
Fig.5 e 6 – Morfologia das células falciformes (círculos verdes em 6) e não falciformes.
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Hemoglobinopatia Hereditária
•Doença autossómica recessiva
HETEROZIGÓTICOS
HOMOZIGÓTICOS
35-40% HbS Praticamente toda a Hb é HbS
55-60% HbA 2-25% HbF
Problemas clínicos mínimos:
• Anemia moderada• Episódios
hematúria dolorosa
• Isostenúria
Manifestações clínicas graves:
• Anemia grave• Hemólise crónica• Crises
vasoclusivas• Úlceras na perna• Litíase biliar• Hiperbilirrubiné
mia crónica
Protecção contra a malária
(Plasmodium falciparum)
_______________
Fig.7 – Transmissão hereditária da anemia falciforme.
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Hemoglobinopatia Hereditária
• 6ª posição cadeia β-globina
substituição resíduo
de glutamato por valina
HbS
• Mutação braço curto do cromossoma 11
Fig.8 – Localização genética das cadeias de HbA, HbA2 e HbF
Fig.9 – Substituição do glutamato pela valina.
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Falcemização – Como ocorre?
Desoxigenação HbS
Interacções hidrofóbicas com outras moléculas HbS
Agregação em polímeros
Polimerização em fibrilhas insolúveis
Distorção da célula
↓ deformabilidade
• Reversível com oxigenação• Irreversível quando episódios repetidos causam dano
na membrana eritrócitos Fig.10 – Processo de falcemização (1).
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Desregulação do volume do eritrócito
DESIDRATAÇÃO
Danos membranares
Influxo de Ca2+
Activação canais Gardos
2ª via:
- Saída H2O
- Co-transporte de K+/Cl- (efluxo)
Fig.11 – Desregulação do volume eritrocitário (1).
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Interacção células falciformes - endotélio
• Oclusão vascular depende:▫ Taxa polimerização
HbS▫ Tempo trânsito nos
capilares• Reticulócitos:
▫ α4β1 integrina liga-se à fibronectina e VCAM-1
• Células endoteliais e subpopulação de reticulócitos:▫ CD36 liga-se à
trombospondina▫ Trombospondina liga-se
a glicano-sulfatos
Fig.12 – Interacção entre as células falciformes e o endotélio (1).
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Factores que afectam a falcemização
•Quantidade de HbS e a interacção com outras cadeias de Hb na célula
•[Hb] na célula (MCHC)
•pH
•↑ 2,3 – BPG
•Tempo a que os eritrócitos são expostos à baixa tensão de O2
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Fisiopatologia da Drepanocitose
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Eritrócitos falciformes
Sequestração por macrófagos
no baço
Lise e Fagocitose
ANEMIA HEMOLÍTICA
→ Hemólise extravascular
Maior susceptibilidade à
contenção
OCLUSÃO MICROVASCULAR
Lesão isquémica
• ↑ expressão moléculas adesão• Taxa polimerização Hb• Atraso veloc. microcirc.
Fig.13 – Oclusão microvascular.
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Lise e Fagocitose de eritrócitos falciformes
RETICULOCITOSE
↓ nº eritrócitos
+
Baixa pressão O2 tecidual
↑ produção EPO
Estimulação precursores eritróides
Hemólise prematura das células falciformes
↑ degradação do heme
↑ produção bilirrubina
HIPERBILIRRUBINÉMIA
+
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Inflamação (necrose tecidual)
Libertação de mediadores inflamatórios
↑ produção de leucócitos - leucocitose
Oclusão microvascular
↑ adesão vascular
↑ neutrófilos e eosinófilos – LEUCOCITOSE COM NEUTROFÍLIA E
EOSINOFÍLIA
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Lise e fagocitose de eritrócitos falciformes
Eritropoiese acelerada
↑ consumo proteico
metabolitos de excreção proteica
Início de HIPOURÉMIA
+
Síntese de Hb acelerada
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Os fenómenos de sequestração eritrocitária e congestão levam à hipóxia, tromboses esplénicas e isquémia com enfartes.
Atrofia do parênquima esplénicoFibrose de reparação das zonas com enfarte
AUTOESPLENECTOMIA
Fisiopatologia da Drepanocitose
Fig.14 – Baço numa situação de drepanocitose.
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Com o tempo, o baço atrofia e transforma-se numa cicatriz de tecido fibroso
Deixa de ser palpável e perde funcionalidade
AUTOESPLENECTOMIA
Fig.15 – Remanescente esplénico após autoesplenectomia.
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Elevada quantidade de eritrócitos sequestrados
Crescimento esplénico
Hipovolémia
Choque circulatório
CRISES DE SEQUESTRAÇÃ
O+
Acumulação de grande quantidade de sangue no baço
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Actividade esplénica
Susceptibilidade para infecções (especialmente Pneumococcus)
PNEUMONIA (16 anos)
• autoesplenectomia• enfarte esplénico• sequestração esplénica
Fig.16 – Raio X de tórax - pneumonia.
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Microclusão vascular
Edema nas mãos
Inflamação
DACTILITE (5 anos)
Necrose nas papilas renais
Hemorragia na urina
HEMATÚRIA (19 anos)
Fig.17 – Dactilite.
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Microclusão vascular
Medula óssea
Necrose em caso de enfarte
DOR ÓSSEA
Libertação de factores
inflamatórios
Eritropoiese acelerada
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Fisiopatologia da Drepanocitose
Inflamação
Produção de proteínas de fase aguda pelo fígado
PROTEÍNA C REACTIVA
Activação da via clássica de
complemento
+
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Manifestações clínicas
A partir do 6º mês, a maior parte de HbF foi substituída por HbS
Início dos sintomas
probabilidade de infecções (Pneumococcus)
Estimulação da actividade do baço
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Manifestações clínicas
Anemia hemolíticaSobrevivência reduzida das hemácias – 10 a
15 diasHemossiderose
Anemia muito agravada em situações de eritropoiese suprimida
Ácido fólico Infecção (Ex: parvovírus B19)Fig.18 – Parvovírus.
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Manifestações clínicas
Hiperplasia eritróide – estimulação na produção de eritrócitos
Fig.19 – Medula óssea contendo eritrócitos normais.
Fig.20 – Hiperplasia eritróide.
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Manifestações clínicas
Fenómenos vasoclusivos(Micro ou macroenfartes)
Podem ocorrer em variados locais do organismo
Difícil distinção entre enfarte e inflamação aguda
Fig.21 e 22 – Fenómenos de vasoclusão.
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Manifestações clínicas•Dano crónico nos órgãos, devido às várias
crises trombóticas
Sintomas gerais: Fadiga Fraqueza Palidez (das conjuntivas e palmas das mãos) Icterícia Vertigens Diminuição da concentração Edemas Esplenomegália
Sintomas agravados em situações de hipóxia (exercício físico, altitude…)
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Manifestações clínicas
Cardiopulmonar:▫ PO2
▫Insuficiência cardíaca (em homozigóticos)▫Ruídos de ejecção sistólico▫Síndrome torácica (frequente em crianças –
intensa dor no peito e falta de ar)
Hepatobiliar:▫Icterícia▫Litíase biliar▫Enfartes hepáticos
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Manifestações clínicas Génito-urinário:
▫Microenfartes dos túbulos renais▫Hematúria▫Incapacidade de concentrar a urina
(hipostenúria)▫Priapismo▫Insuficiência renal - raramente
Esqueleto:▫Dores ósseas por expansão da medula óssea▫Enfartes ósseos▫Osteomielites▫Vértebras bicôncavas
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Manifestações clínicas Sistema visual:
▫Palidez nas conjuntivas▫Enfartes retinianos▫Cruzamentos AV▫Hemorragias no humor vítreo
Pele:▫Úlceras crónicas
Sistema nervoso:▫Trombose cerebral▫ incidência de hemorragia subaracnoideia
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DiagnósticoDeve ser feito em qualquer paciente que
apresente anemia hemolítica
Diagnóstico de drepanocitose:Análise da forma / coloração dos glóbulos
vermelhosCélulas em forma de foicePresença de corpos de Howell-Jolly (inclusões
de DNA fragmentado) e siderócitosElectroforese da Hb
Fig.23 – Electroforese.
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Tratamento
Correcção da produção de Hb transplantação medular
Redução da quantidade de HbS circulante:Transfusões sanguíneas Quantidade de HbS intracelular por hidratação
Aumento da quantidade de HbF
Utilização de NOLiga-se à Hb do glóbulo lisado, produzindo
metahemoglobina e nitrato deixa de actuar como vasodilatador
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Tratamento
HidroxiureiaProvoca aumento da quantidade de HbFAnti-inflamatório pela inibição da produção de
leucócitosAumenta o volume celular do eritrócitoDiminui quantidade de HbSPode ser oxidada e produzir NO
Fig.24 – Hidroxiureia.
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PrevençãoAconselhamento genético
25 % de probabilidade de um casal heterozigótico ter um filho doente
Diagnóstico pré-natal – amniocentese
Fig.25 – Amniocentese.
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Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic mice
Osarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20
OBJECTIVOS:• demonstrar que a fisiologia da lesão de reperfusão
contribui para a patogénese vascular da drepanocitose, em particular, no dano crónico dos órgãos.
RESULTADOS: Ratinho controloRatinho transgénico de
drepanocitose
Falcemização reversível
Excreção de etano -------- ↑ na reoxigenação
Activação do NF-kB após H/R
Alopurinol ↓ excreção de etano ↓ excreção de etano
Hidroxilação do ác. Siálico
-------- ↑ 2,3-DHBA
XD → XO -------- ↑ após H/R
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Reperfusion injury pathophisiology in sickle transgenic mice
Osarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP Blood 2000 Jul 1;96(1):314-20
DISCUSSÃO:• A lesão de isquémia-reperfusão contribui para a evolução
das lesões características da drepanocitose.
• O aluporinol constitui uma potencial terapia para a drepanocitose.
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Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.
Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20
OBJECTIVOS:• demonstrar que hipoxia/reoxigenação desencadeia a
inflamação nos ratinhos transgénicos de drepanocitose.
RESULTADOS:
Ratinho transgénico de drepanocitose
Nº de leucócitos e neutrófilos↑ 1,7x leucócitos
↑ 3x neutrófilos
2h hipoxia → 1h reoxigenação↑ fluxo turbulento e adesão leucocitária
extravasamento leucocitário
3h hipoxia → 1h reoxigenação ↑ adesão e emigração de leucócitos
H/R com uso de anti-Selectina P
↑ 2x a tensão de cisalhamento
“rolling” e adesão leucocitária
Produção oxidativa endotelial ↑↑
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Hipoxia / reoxigenation causes inflamatory response in transgenic sickle mice but not in normal mice.
Kaul DK, Hebbel RPJ Clin Invest 2000 Aug:106(3):411-20
DISCUSSÃO:• A hipóxia/reoxigenação induz uma resposta inflamatória
exagerada nos ratinhos transgénicos de drepanocitose.
• A resposta inflamatória destes ratinhos provocada pela hipóxia/reoxigenação, depende da duração da hipóxia.
• Nos ratinhos transgénicos, a condição pro-inflamatória crónica associada à deformação dos eritrócitos resulta na activação do endotélio.
• A interacção leucócito-endotélio contribui para eventos vasoclusivos nos ratinhos transgénicos e talvez na drepanocitose humana.
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