drogas que alteram a coagulaÇÃo · hiperatividade do sistema de coagulação do sangue que leva...
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TROMBOFILIA
02/03/2013
Dra. Vanda Sakae Assahide Ogasawara
ACADEMIA PARANAENSE DE
MEDICINA CURSO DE HEMATOLOGIA E
ONCOLOGIA
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coagulação
hemorragia trombose
TROMBOFILIA
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Fonte: Clinical Hematology, Joel S. Bennett, cap 59
Hemostasia Primária
TROMBOFILIA
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Hemostasia Secundária
TROMBOFILIA
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constrição vascular Primária adesão e agregação de plaquetas
Secundária Coagulação (Via intrínseca, extrínseca e comum)
Sistema anti-coagulante
Sistema fibrinolítico
Fases da coagulação
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A trombose venosa profunda (TVP) é uma
entidade clínica grave, caracterizada pela
formação de trombos dentro das veias
profundas inferiores (80-95% dos casos).
Representa a terceira causa mais comum de
doença cardiovascular nos EUA, com cerca
de 200.000 novos casos por ano.
No Brasil, a incidência mostra-se em torno
de 0,6 por 1.000 habitantes/ano
TROMBOFILIA
J.Vasc.bras.vol 11 no 2,Porto Alegre 2012
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O Consenso Europeu para a Prevenção da doença
tromboembólica estima a incidência/ano de 160 casos
de trombose venosa profunda e de 60 casos de
embolia pulmonar fatal para cada grupo de 100.000
habitantes nos países ocidentais.
TROMBOFILIA
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INCIDÊNCIA DE TROMBOSES NO EUA
TROMBOFILIA
Fonte: Hematology/Oncology Clinics of North America - 2005
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TROMBOFILIA
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Conjunto de anormalidades associadas a hiperatividade do sistema de coagulação do sangue que leva ao desequilíbrio da hemostasia e a formação de trombos.
TROMBOFILIA
Trombose
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SECUNDÁRIA Condições adquiridas e mecanismos variados.
Estado de Hipercoagulabilidade
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PRIMÁRIA Causada por anormalidades quantitativas ou qualitativas de proteínas específicas da coagulação que induz ao estado pro-trombóticos
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Virchow’s Triad
Rudolf
Virchow
1821–1902
TROMBOFILIA
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ESTASE
VENOSA INJÚRIA
VASCULAR
HIPERCOAGU-
LABILIDADE
Virchow’s Triad
TROMBOFILIA
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CAUSAS
Fonte: Hematology/Oncology Clinics of North America - 2005
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TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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TROMBOSE
TROMBOFILIA
FUMO FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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30% da população adulta é
fumante.
125.000 mortes
associadas ao fumo
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
TROMBOFILIA
FUMO FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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Aumento da concentração
plasmática de fibrinogênio
Alteração na atividade plaquetária
Diminuição da síntese de óxido
nítrico no endotélio
Agrava a aterosclerose e aumenta o
risco de doenças arteriais
coronarianas
FUMO
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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Aterosclerose lesão
vascular predispondo
a trombose
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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Riscos de
tromboembolismo
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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Risco de tromboembolismo venoso em homens
e mulheres, particularmente alto e em
indivíduos com menos de 40 anos.
2,5 vezes maior risco de trombose que os não
obesos.
Risco relativo de para embolia pulmonar de
2,21.
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
TROMBOFILIA
OBESIDADE
The American Journal of Medicine, 2005
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WHO - Chance de TVP após 4 horas seguidas
de viagem;
Prevalência 1 cada 6000;
1 pessoa é afetada a cada 20 vôos de longa
distância carregando 300 passageiros;
Profilaxia: exercitar os músculos da
panturrilha durante a viagem.
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
TROMBOFILIA
IMOBILIDADE
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Útero gravídico
Trauma veias pélvicas durante parto ou
cesárea
Aumento de fibrinogênio
Proteína S diminuída
Geração do ativador -2- plasminogênio pela
placenta e diminuição do sistema
fibrinolítico
Ativação de plaquetas e “turnover”
aumentado
TROMBOFILIA
GRAVIDEZ
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
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Risco de trombose arterial e venosa;
Risco de trombose venosa – estrógeno;
O mecanismo protrombótico é complexo: aumento F VII, VIII, X, protrombina e fibrinogênio e diminuição de anti-trombina e proteína S;
Se mutação do Fator de Leiden e reposição hormonal -14 vezes risco de trombose.
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
ANTICONCEPCIONAL
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História prévia de trombose e iniciaram
TRH - alta incidência de recorrência =
8,5% ano e placebo = 1,1 %;
Women´s Health Initiative Hormone
Program, estudo com 16.608 mulheres
– risco relativo de tromboembolismo
de 2,11.
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/AMBIENTAIS
Terapia de Reposição hormonal ( TRH)
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Neoplasias
Drogas
Doenças Hematológicas
Diabetes
Presença de anticoagulante lúpico
Síndrome do anticorpo antifosfolipídico
Hiperlipemias
Síndrome Nefrótica
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
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Armand Trousseau
TVP idiopática - 10 a 20% desenvolvem neoplasia
Neoplasia mais agressiva
Câncer
► 11% dos pacientes
► Causas: imobilidade do paciente, compressão pelo tumor, disfunção hepática por metástases, septicemia, pós-cirurgia, CIVD, drogas antineoplásicas.
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA NEOPLASIAS
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Asparaginase –inibe síntese de
proteínas do plasma
CMF - diminui Proteína S e C, F VII e
fibrinogênio
Tamoxifeno
Talidomida
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
DROGAS
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Policitemia vera
Trombocitemia Essencial
Leucemia Mielóide Crônica
Leucemia Promielocítica Aguda
Hemoglobinúria Paroxística
Noturna
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
DOENÇAS DO SANGUE
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Doença auto-imune não inflamatória,
caracterizada por eventos trombóticos
vasculares e história de morbidade/mortalidade
gestacional associada a anticorpo anti-
fosfolípide.
Anticaogulante lúpico
Anticardiolipina
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
LUPUS Síndrome anti-fosfolípide (SAF)
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5 a 10% dos pacientes com LES
Imunoglobulina IgG ou IgM
PTT prolongado não corrige com plasma
normal
Falso VDRL positivo
Clinicamente sem sangramento
Aumento do risco de trombose
Abortamento recorrente
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
LUPUS
Lúpus anticoagulante
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Trombose de veia renal
Redução de anti-trombina III
Redução de outros fatores como XII, XI
TROMBOFILIA
FATORES ADQUIRIDOS/LIGADOS A DOENÇA
SÍNDROME NEFRÓTICO
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TVP recorrente ou idiopática
História familiar
Idade menor 40 anos
Trombose em locais pouco usuais: veia hepática,mesentérica, renal
Mulheres com Hx de múltiplos abortos ou natimortos
Púrpura neonatal fulminante
Necrose cutânea com uso de warfarin
Trombofilias hereditárias
Quando suspeitar
TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
Necrose cutânea por Warfarina
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Sítios de trombose de acordo com o defeito de coagulação
Anormalidades A V
Fator V Leiden +
Def.antitrombina III +
Def.Proteína C +
Def.Proteína S +
Gene mutante Protrombina +
Hiperhomocisteinemia + +
Lúpus anticoagulante/S.Antifos-folípide
+ +
TROMBOFILIA
Trombofilias hereditárias
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Específico ponto de mutação no gene Fator V,
com troca de guanina com adenosina no
nucleotídeo 1691;
A mutação genética leva ao aumento da
síntese e secreção da protrombina pelo
fígado
Heterozigotos-risco de trombose 5 a 10 e
homozigoto 50 a 100;
População branca: 3 a 7%.
Estado de Hipercoagulabilidade Primária
TROMBOFILIA
RESISTÊNCIA A PROTEÍNA C ATIVADA – fator v Leiden
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Autossômico dominante;
Inibe a trombina e os fatores Xa, IX a e XIa
Defeito quantitativo ou qualitativo;
Mais de 80 mutações descritas;
Heterozigotos- 40 a 60% dos níveis normais;
Frequência estimada na população entre 1- 2000 a 1 - 5000.
Estado de Hipercoagulabilidade Primária
DEFICIÊNCIA ANTI-TROMBINA III
TROMBOFILIA
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A deficiência de Proteína C leva a falha na inativação
dos fatores VIIIa e Va
Síntese hepática
Ativada pela trombina ligada a trombomodulina
Autossômico dominante
Prevalência 1-500
Mais de 160 mutações.
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade Primária
DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA C
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É o principal cofator da proteína C ativada, aumentando sua
atividade anti-coagulante, além de inibir diretamente os fatores
Va,VIIa e X a
Sua deficiência mimetiza a deficiência de proteína C
Poucas mutações descritas
Risco relativo varia de 1,6- 11,5
40% circula na forma livre e anti-coagulante oral e estrogênios
dimunuem os níveis circulantes
DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA S
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade Primária
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Ações anticoagulante e fibrinolítica das proteínas C e S
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MUTAÇÃO DO GENE PROTROMBINA
Substituição do G por A no nucleotídeo 20210 do gene
da protrombina;
A mutação genética leva ao aumento da síntese e
secreção da protrombina pelo fígado
Encontrado em 6 a 8% dos pacientes com TEP.
OUTROS FATORES Elevação de fator VII, XI, IX, fibrinogênio, inibidor da
fibrinólise da trombina ativada.
AUMENTO DOS FATORES PROTROMBÓTICOS
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade Primária
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Disfunção metabólica da metionina e da cisteína , que leva a trombose venosas e arteriais
Causada por mutações gênicas ou adquirida por deficiência nutricionais de co-fatores, ácido fólico e vitamina B12
5 a 7 %- mutação MTHFR
Altera o metabolismo endotelial, desencadeando stress oxidativo, iniciando a placa de ateroma
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade
HIPERHOMOCISTEINEMIA
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TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade
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Anticoagulação com heparina não fracionada
ou heparina de baixo peso molecular - 5 dias
Anticoagulação oral, iniciar no primeiro dia
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade
TRATAMENTO
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Em geral, os testes não são recomendados
imediatamente após o evento trombótico.
Trombose ativa pode depletar algumas proteínas do
plasma
Heparina pode diminuir antitrombina III e interpretação
de anti-coagulante lúpico
Anti-coagulante oral, warfarin: consome Proteína C e S
Coletar depois de 2 semanas de anticoagulação oral
Se pesquisa para proteína C ou S –heparina por 2
semanas .
Recomendação 6 meses
Estado de Hipercoagulabilidade TROMBOFILIA
QUANDO TESTAR ????
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Equilibrio entre os fatores pró-coagulantes e anti-coagulantes
Trombofilia
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Coagulação
Lesão tecidual
Fator tecidual
VIIa
Ca++
PL
X Xa
Protrombina (II) Trombina (IIa)
Va
PL
Ca++
Fibrina Fibrinogênio
XIIIa
Ca++
XIII
estabilização
Via Extrínseca Via Intrínseca
Contato
XI XIa
IX
IXa
XII XIIa
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Sistema fibrinolítico
plasminogênio
plasmina
Células Endoteliais
Fibrina
Produtos de Degradação
Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)
Fibrinogênio
Fatores II, VII e VIII
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Necrose por heparina
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade
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Agentes cumarínicos:
Mecanismo de ação: agem no fígado, inibindo a y_carboxilação pós-ribossomal dos resíduos do ácido glutâmico dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X).
Absorção: intestino
Transportadas no plasma ligada a albumina
Excreção renal
TROMBOFILIA
Estado de Hipercoagulabilidade
TRATAMENTO
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Local de ação da Vitamina K
TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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TRATAMENTO
Agentes cumarínicos:
A proteína C e S , anti-coagulantes naturais também dependentes da vitamina K tem ação inibida por agentes cumarínicos
Warfarina –Marevan-vida média 35 horas
Femprocumona –Marcoumar- vida média 5,4 dias
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE
TROMBOFILIA
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TRATAMENTO – POSSÍVEL COMPLICAÇÃO
Síndrome do warfarin induzindo necrose de pele
Deficiência de proteína C
Proteína C dependente da vitamina K
Trmbose de veias da pele, com infarto e necrose
Prevenção: utilizar heparina 5 - 7 dias até induzir
anticoagulação com warfarin
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE
TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
Necrose cutânea por Warfarina
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Exames laboratoriais
DROGAS QUE ALTERAM A COAGULAÇÃO
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ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE
PRÉ-TROMBÓTICOS - desordens hereditárias
e adquiridas com tendência ou risco de trombose.
TROMBOFILIA - A tendência hereditária para trombose.
TROMBOFILIA
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Estado de Hipercoagulabilidade Secundária
Trombofilia
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Púrpura trombocitopênica trombótica
Síndrome antifosfolípide
Vasculites
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE
SECUNDÁRIO
TROMBOFILIA
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DEFICIÊNCIA DE FATORES ANTI-TROMBÓTICOS
Deficiência de anti-trombina III
Deficiência de Proteína C
Deficiência de Proteína S
AUMENTO DOS FATORES PROTROMBÓTICOS
Fator Va (resistência a proteína C ativada, Fator V Leiden
Protrombina (Mutação G 20210 A )
Hiperhomocisteinemia
Fatores VIII, XI, fibrinogênio, inibidor da fibrinólise
trombina ativada
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE
PRIMÁRIA - CAUSAS
TROMBOFILIA
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TROMBOFILIA
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HEPARINA
TROMBOFILIA
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A evolução da doença
tromboembólica venosa é melhor
dimensionada quando são
considerados pacientes
hospitalizados. Os recursos
diagnósticos habitualmente
disponíveis nestas condições
permitem obter dados mais
nítidos da realidade do problema.
Em uma revisão de 5477
autópsias realizadas na Suécia
em 30 anos, Bergqvist e
Lindblad(13) constataram a
ocorrência de EP em 23,6% dos
autopsiados, fatal em 27,3 % e
fator importante do óbito em 27,7
%.
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Pradaxa 75 ou 110 mg Dabigatrana
Prevenção de eventos
tromboembólicos venosos em
pacientes submetidos à cirurgia
eletiva de artroplastia total de
quadril ou joelho
Inibidor direto da trombina
Xarelto 15 ou 20 mg - Rivaroxaban