02/05/61

1

Drug Hypersensitivity

ผชวยศาสตราจารยแพทยหญง อารยา ยนยงววฒนหนวยโรคภมแพและภมคมกน ภาควชากมารเวชศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร

Outline

• คาจากดความ

• อบตการณ

• อาการแสดงของการแพยา

• การดแลรกษาผปวยทแพยา

• แนวทางการปองกนการแพยา

Adverse Drug Reaction (ADR)

• คาดการณได • สมพนธกบขนาดยา• เกดจากฤทธทางเภสชวทยาของยา• พบรอยละ 80 ของ ADR

Intolerance* Idiosyncracy†

Immunological mechanism

PharmacogeneticsPharmacologic effects

*Side effects at subtherapeutic doses. †Drug effect not attributable to known pharmacologic properties of drug and not immune mediated.

Overdose Side effects Drug interaction

Type B (Bizarre)

Hypersensitivity/Allergy

IgE-mediated Non-IgE-mediated

Type A (Augmented)

• คาดการณไมได • ไมสมพนธกบขนาดยา• พบรอยละ 20 ของ ADR

อาการไมพงประสงคจากการใชยา(Adverse Drug Reaction: ADR)

คอ ปฏกรยาตอบสนองตอยาทเปนอนตรายแกรางกาย

ปฏกรยานเกดขนเองเมอใชยาเพอการปองกน วนจฉย

บรรเทา หรอบาบดรกษาโรค

ADRs Type A

• Overdose (Toxic Reaction) เปนปฏกรยาทเกดขนเมอไดรบยาทมขนาดสงจนเกดพษ หรอยามการออกฤทธทางเภสชวทยาในรางกายผปวยมากเกน เนองจากผปวยนนมความผดปกตทางเภสชจลนศาสตร จนทาใหมระดบยาในรางกายสงจนเกดความเปนพษ (เชน ภาวะตบอกเสบจากการกนยา acetaminophen เกนขนาด)

• Side effectคอ ปฏกรยาทเกดจากฤทธทางเภสชวทยาของยานอกเหนอจากคณสมบตหลกหรอขอบงใชของยานน เกดขนในขนาดทใชรกษาสามารถ คาดการณได วาจะเกด และระดบความรนแรงจะขนกบขนาดของยา (เชน อาการงวงจากการกนยา CPM)

• Drug interaction คอ การตอบสนองทผดปกตของรางกายตอฤทธทางเภสชวทยาของยา ซงเปนผลมาจากการไดรบยาตงแต 2 ชนดขนไปรวมกน (เชน การกนยา erythromycin คกบ digoxin จะทาใหระดบ digoxin ในเลอดสงขน)

• Intoleranceคอ side effect ทเกดขนจากยาในขนาดตากวาขนาดทใชในรกษา (เชน การมเสยงดงในห tinnitus หลงกน aspirin ขนาด 81 mg เพยง 1 เมด)

• Idiosyncracyคอ การตอบสนองทผดปกตของรางกายตอยา ไมขนกบขนาดยา มกเกยวกบพนธกรรม และ enzymatic defect ซงจะแสดงอาการเมอไดรบยาบางชนดเขาไป (เชน ภาวะซดหลงได antioxidant drug ในผปวย G6PD deficiency)

• Drug hypersensitivity/allergy (การแพยา)คอ ปฏกรยาทไมสามารถอธบายไดดวยฤทธทางเภสชวทยาของยา เกดจากปฏกรยาภมแพของรางกายผปวยตอยานน สวนใหญอาการมกเกดขนภายหลงจากทเคยไดรบยาชนดนมากอน แลวไปกระตนใหรางกายมการตอบสนองทางภมคมกน จงเกดอาการแพหลงจากไดรบยาเดมในครงตอมา

ADRs Type B

02/05/61

2

อบตการณ

• อบตการณของ adverse drug reaction (ADR)– 10% – 20% ของผปวยทนอน รพ.

– 25% ของผปวย OPD

– 7% ของประชากรทวไป

• อบตการณของการแพยา (drug hypersensitivity)– 2% – 3% ของผปวยทนอน รพ.

– 6% – 10% ของ ADR ทงหมด

– ยาททาใหเกดการแพไดบอย

• ยาปฏชวนะกลม beta-lactam antibiotics

• ยาแกปวดกลม NSAIDs

Gomes ER. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-16.David A. J Allergy Clin Immunol 2010;125:s126-37.

อาการของการแพยา

การแบงชนดของการแพยา

• แพยารนแรง อนตรายถงชวต

• แพยาชนดไมอนตรายถงชวต แบงตามความรนแรง

• แพยาชนดเฉยบพลน

• แพยาชนดไมเฉยบพลนแบงตามระยะเวลา

ในการเกด

ลกษณะของการแพยาแตละชนดแพยาชนดเฉยบพลน

(immediate reaction)แพยาชนดไมเฉยบพลน

(non-immediate reaction)

ระยะเวลาต งแตไดรบยา จนเกดอาการแพยา < 1 ชวโมง > 1 ชวโมง

ระยะเวลาการหายของอาการแพ นบจากหยดยา < 24 ชวโมง วน - สปดาห

การแพยาชนด

ไมอนตรายถงชวต

• ผนลมพษ (urticaria)

• การบวมใตผวหนงและเยอ

เมอก (angioedema)

• ผนแดงชนด maculopapular exanthem

• ผนลมพษทเกดชา (delayed urticaria)

• fixed drug eruption

• erythema multiforme

• serum sickness

การแพยาชนดรนแรง • การแพรนแรงอะนาฟแลกซส

(anaphylaxis)

• Stevens-Johnson Syndrome (SJS)

• Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)

• Drug Reaction with Eosinophilia and

Systemic Symptoms (DRESS)

• Acute Generalized Exanthematous

Pustulosis (AGEP)

Severe CutaneousAdverse Drug Reaction

(SCAR)

ผนลมพษ (urticaria)

Pediatric Annals 2010:39;618-25.

ผนลมพษ (urticaria)

02/05/61

3

Limsuwan and Demoly. Med Clin N Am 2010:94;691–710.

ผนลมพษ (urticaria) Angioedema

• ผนแดงลกษณะ macule และ papule กระจายอยาง สมมาตร• เกดภายใน 1-2 สปดาห หลงจากไดรบยาทแพ

Maculopapular Exanthem Fixed Drug Eruption

• ผนแดงคลา รปรางกลมหรอวงร• หากไดยาทแพซา จะเกดขนใน ตาแหนงเดม

• ผนลกษณะเปน target lesions

Erythema multiforme

อาการของการแพยารนแรง

02/05/61

4

การแพรนแรง

อะนาฟแลกซส

(anaphylaxis)

J Allergy Clin Immunol 2011;127:587-93.

ไมมประวตสมผสสารกอภมแพ

มประวตสมผสสารทนาจะเปนสารกอภมแพ เชน ยา

มประวตสมผสสารททราบวาแพ

แนวทางเวชปฏบตสาหรบการดแลผปวยทมการแพชนดรนแรง พ.ศ. 2560(http://allergy.or.th/2016/pdf/Draft_Short_Summary_CPG_Thai_Anaphylaxis_for_AAIAT.pdf)

อาการของการแพยารนแรงในกลม SCAR: Severe Cutaneous Adverse Drug Reaction

ชนดของการแพยารนแรง

• Stevens-Johnson Syndrome (SJS)

• Toxic Epidermal Necrolysis(TEN)

• Drug Reaction with Eosinophiliaand Systemic Symptoms (DRESS)

• Acute Generalized Exanthematous Pustulosis(AGEP)

อาการของการแพยารนแรง

• ไข• ผนตมนา• ผน purpuric macule• ผนตมหนองขนาดเลกจานวนมาก • เจบผวหนง • แผลทเย อบปาก ตา อวยวะเพศ• ภาวะตบอกเสบ• การทางานของไตบกพรอง• เมดเลอดขาวในเลอดสง

Stevens-Johnson Syndrome (SJS) &Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)

• มไขสง• ผนตมนาพองบน purpuric macule โดยเฉพาะทใบหนา และลาตว• มผวหนงกาพราตายและหลดลอก• มการอกเสบทเยอเมอก โดยเฉพาะทตา ชองปาก และอวยวะเพศ• เกดภายใน 1-3 สปดาห หลงจากไดรบยาทแพ • มพนทผวหนงทหลด < 10% SJS• มพนทผวหนงทหลด > 30% TEN • มพนทผวหนงทหลด 10% - 30% overlap SJS-TEN

Nikolsky sign เปนบวก

SJS-TEN Acute Generalized Exanthematous Pustulosis(AGEP)

• ไขสง • ผนตมหนองขนาดเลกจานวนมาก รวมกบผวแดงทวตว • เมดเลอดขาวในเลอดสง • อาจพบการทางานของไตบกพรองชวคราว • เกดภายใน 1-2 วน หลงจากไดรบยาทแพ

02/05/61

5

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

• ผนเรมแรกมลกษณะ morbiliform eruption รวมกบ ผวหนงบวมบรเวณใบหนา (face swelling) แตจะดาเนนตอจนเปน exfoliative dermatitis

• ไขสง

• ตอมนาเหลองโต

• ตบอกเสบ

• ขออกเสบ ไตและปอดอกเสบ

• เมดเลอดขาวในเลอดสงโดยเฉพาะ eosinophil

(eosinophil > 1,500 cell/mm3)

• เกดภายใน 2-6 สปดาห หลงจากไดรบยาทแพ

Swanson and Colven. Med Clin N Am 2015:99;1337–1348.

Pediatric Annals 2010:39;618-625.

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

Swanson and Colven. Med Clin N Am 2015:99;1337–1348.

Pediatric Annals 2010:39;618-625.

การดแลรกษาผปวยแพยา

การดแลรกษาผปวยแพยา

• การหยดยากลมเสยงทนท• การรกษาตามอาการ• เฝาระวงภาวะแทรกซอน

การรกษาเบองตน

• การทดสอบภมแพทางผวหนง• Drug provocation test• Graded challenge• Desensitization

การรกษา กรณตองให ยากลมเสยงซา

การรกษาเบองตน

หยดยากลมเสยง รกษาตามอาการ

เฝาระวงภาวะแทรกซอน

การรกษาเบองตน

การหยดยากลมเสยง

• ควรหยดยากลมเสยง หรอยาทตองสงสยทนท

• พจารณาใหเฉพาะยาทจาเปน

การรกษาตามอาการ

• ใหยารกษาตามชนดของการแพยา

• ใหยา adrenaline รกษาภาวะ anaphylaxis

• ใหยาแกแพ antihistamine เพอลดผนลมพษ หรอบรรเทาอาการคนในผนแพแบบmaculopapularexanthem

• ใหยา systemic corticosteroid ในการแพยาแบบ DRESS

เฝาระวงภาวะแทรกซอน

• ตดตามอาการและสญญาณชพอยางสมาเสมอ

• การสงตรวจทางหองปฏบตการ เชน CBC, BUN, Cr, LFT เพอตดตามระดบเมดเลอดขาว และการอกเสบของอวยวะภายใน ในผปวยทแพยาชนดรนแรง

02/05/61

6

Guideline for the Management of Anaphylaxis หนวยโรคภมแพและภมคมกน ภาควชากมารเวชศาสตร

หยดยากลมเสยง

Guideline for the Management of Anaphylaxis หนวยโรคภมแพและภมคมกน ภาควชากมารเวชศาสตร

Guideline for the Management of Anaphylaxis หนวยโรคภมแพและภมคมกน ภาควชากมารเวชศาสตร

การรกษาตามอาการใน SJS-TEN

• หากมผนหลดลอกเปนบรเวณกวาง ควรดแลรกษาใน ICU หรอ Burn unit

• การรกษาใน ICU ใชหลกการเดยวกนกบผปวยทมแผลไฟไหม คอ – การใหสารนาอยางเพยงพอ – การใหสารอาหาร – ใหยาตานจลชพทเหมาะสม

• ทาแผลทผวหนงดวยวธ aseptic

• หลกเลยงอปกรณทาแผลทแปะตดกบผวหนง อนจะทาใหผวหนงหลดลอกมากขน

• การใหยาระงบปวดจากแผลอกเสบทเยอเมอก

การดแลรกษากรณตองใหยากลมเสยงซา

Desensitization

การทดสอบภมแพทางผวหนง

Drug provocation test

Graded challenge

1. การทดสอบภมแพทางผวหนง

• ทดสอบโดยการสะกดยาทสงสยวาแพทผวหนง

Skin prick test

• ทดสอบโดยการฉดยาทสงสยวาแพเขาในชนผวหนง

Intradermal test

• การแปะยาทสงสยวาแพทผวหนง

Patch test

02/05/61

7

Skin Prick Test Intradermal Test

Patch Test 2. Drug Provocation Test (DPT)

• ทาเพอวนจฉยการแพยา เมอสงสยวาผปวยไมนาจะแพยานน

• ใหยากลมเสยงแกผปวย เรมจากปรมาณนอยๆแลวคอยๆเพมปรมาณขนจนถงขนาดยาทใชรกษา

• ทาการทดสอบขณะผปวยสบายด ไมมการเจบปวยใดๆ

• ไมตองใหยาแกแพ antihistamine หรอ corticosteroid กอนการทดสอบ (premedication)

• กรณใหยาจนครบและตดตามในระยะเวลาทเหมาะสมแลว ผปวยไมมอาการผดปกตขน แปลวาผปวยไมแพยาททดสอบ

• ควรทาในสถานพยาบาลทมแพทย บคลากรผเชยวชาญ ยาและอปกรณชวยชวตเพอใหการรกษาไดทนท กรณผปวยมการแพยาเกดขน

• ขอหามของ drug provocation test คอ แพยาแบบ SJS-TEN, DRESS, AGEP

3. Graded Challenge

• ทาเพอวนจฉยการแพยา เมอสงสยวาผปวยอาจจะแพยานน

• ใหยากลมเสยงแกผปวย เรมจากปรมาณนอยกวาและเพมปรมาณชากวา ทใชในการทดสอบ drug provocation test

• ทาการทดสอบขณะผปวยมการเจบปวยไมรนแรงและจาเปนตองใชยา

• ไมตองใหยาแกแพ antihistamine หรอ corticosteroid กอนการทดสอบ (premedication)

• กรณใหยาจนครบและตดตามในระยะเวลาทเหมาะสมแลว ผปวยไมมอาการผดปกตขน แปลวาผปวยไมแพยาททดสอบ

• ควรทาในสถานพยาบาลทมแพทย บคลากรผเชยวชาญ ยาและอปกรณชวยชวตเพอใหการรกษาไดทนท กรณผปวยมการแพยาเกดขน

• ขอหามของ graded challenge คอ แพยาแบบ SJS-TEN, DRESS, AGEP

• Initial dose: 1/10 – 1/100 of therapeutic dose

• Interval: 30‐60 min

• 3‐5 steps

10%

20%

30%

40%

ตวอยาง graded challenge protocol

02/05/61

8

4. Desensitization

• เปนการใหยากลมเสยงเพอรกษาการเจบปวย เมอคาดวาผปวยแพยาจรง

• เรมใหยาปรมาณนอยมากๆ และคอยๆเพมปรมาณชาๆ เพอทาใหระบบภมคมกนไมตอบสนอง (หรอลดการตอบสนอง)ตอยา เพอใหผปวยสามารถไดยาโดยไมเกดปฏกรยาการแพรนแรง

• ทาขณะผปวยมการเจบปวยทจาเปนตองใชยา

• ตองเตรยมผปวย (premedication) โดยใหยาแกแพ antihistamine และ corticosteroid กอนเสมอ

• กรณใหยาจนครบแลวผปวยไมมอาการแพ ไมไดแปลวาผปวยไมแพยานน

• ควรทาในสถานพยาบาลทมแพทย บคลากรผเชยวชาญ และยารวมถงอปกรณเพอใหการรกษาไดทนท กรณผปวยมการแพยาเกดขน

• ขอหามของ desensitization คอ แพยาแบบ SJS-TEN, DRESS, AGEP

Starting dose = 1/50,000

Doubling dose q 15 min

Total duration 9 h 

ตวอยาง desensitization protocol

Drug provocation test (DPT) Graded challenge Desensitization

วตถประสงค เพอวนจฉยการแพยา• เพอรกษาอาการเจบปวย• ชวยวนจฉยการแพยา

• เพอรกษาอาการเจบปวย

สภาวะผปวย สบายด• เจบปวยไมรนแรง • สญญาณชพปกต

• มภาวะเจบปวยรนแรง • อาการ/สญญาณชพไมปกต

ประวตแพยา ไมนาจะแพยาจรง

• สงสยวาอาจจะแพยา• ไมเคยไดรบยาทจะใหมากอน แตเคยแพยากลมใกลเคยงกบยาทจะให

• เคยไดรบการวนจฉยยนยนวาแพยาตวทจะให • สงสยวาอาจจะแพยา

ทาใหระบบภมคมกนไมตอบสนองตอยา

ไมใช ไมใช ใช

ขนาดยาทเร มให 1/10 – 1/4 ของขนาดยาทใชรกษา

1/100 ของขนาดยาทใชรกษา

1/100,000 – 1/1,000ของขนาดยาทใชรกษา

Premedication ไมม ไมม ม

ตองทาใน ICU ไมจาเปน ไมจาเปน จาเปน

การแปลผล กรณผปวยไดยาจนครบและไมมอาการแพ

ผปวยไมแพยา ผปวยไมแพยา ไมสามารถวนจฉยวา ผปวยไมแพยา

ตารางเปรยบเทยบ DPT vs graded challenge vs desensitization

ใหยาโดยวธ graded challenge

หลกเลยงยากลมทแพ/มโอกาสแพ

จาเปนตองไดยากลมทแพ/มโอกาสแพ

ขณะนนผปวยมภาวะเจบปวยรนแรง/ สญญาณชพไมปกต ใชหรอไม

ไมม

ใหยาโดยทา desensitization

ใหยาอนทดแทน (alternative drug)

มยาอนทดแทนทสามารถรกษาโรคไดหรอไม

ผปวยมประวตแพยา/สงสยแพยา

ม

ประวตแพยากอนหนาน

• สงสยวาแพยา• ประวตไมชดเจน

ยนยนการวนจฉย/แพยาชดเจน

แพยาแบบ SJS/TEN/DRESS/AGEP ใชหรอไม

ไมม

ใช ไมใช

ม

แนวทางการปองกนการแพยา

แนวทางการปองกนการแพยา

• หลกเลยงการใชยาทผปวยแพ หรอยาทมสวนของโครงสรางทางโมเลกลเหมอนยาทแพ – ยาปฏชวนะกลม beta-lactamไดแก amoxicillin, pencillin, cephalosporin, imipenam

• ใหความระมดระวงการใชยากลมทมอบตการณการแพยาแบบผนรนแรงไดบอย โดยเฉพาะในผปวยทมความเสยงตอการแพยา

• ออกบตรแพยา

• ใหความรเรองการแพยาแกผปวยและผปกครอง

02/05/61

9

ปจจยเสยงตอการเกดการแพยา ปจจยดานผปวย ปจจยดานยา

1. พนธกรรม • ผทม HLA-B*1502 จะเพมความเสยงในการแพ ยา carbamazepine แบบ SJS-TEN• ผทม HLA-B*5801 จะเพมความเสยงในการแพ ยา allopurinol แบบ SJS-TEN

1. ยาโมเลกลใหญ/ยาทกระตนระบบภมคมกนไดงาย

- ยาปฏชวนะกลม beta-lactam- sulfonamides- aspirin, NSAIDs- เซรมตานพษง/พษสนขบา

2. ภาวะทความผดปกตทางภมคมกน• HIV infection• autoimmune disease• viral infection

2. การบรหารยาแบบฉดเขาเสนเลอด หรอเขากลาม ใหในขนาดสง ใหยานาน และใหยาแบบซา ๆ

3. เจบปวยเรอรงและไดรบยาซาๆเปนเวลานาน

4. มประวตแพยามากอน

5. มโรคภมแพหลายชนดJ Allergy Clin Immunol 2016;138:943‐55.

Take Home Message

• การแพยาเกดจากปฏกรยาทางภมคมกนของรางกายผปวยตอยานน

• การใหการวนจฉยและรกษาการแพยาททนทวงทสามารถปองกนการเสยชวตได

• การรกษาการแพยาทสาคญทสดคอ การหยดยาท(คาดวาจะ)แพ

• การปองกนการแพยาซาทาไดโดยการหลกเลยงการใชยาทผปวยแพ หรอยาทมสวนของโครงสรางทางโมเลกลเหมอนยาทแพ

Take Home Message

• การทดสอบภมแพทางผวหนงและ drug provocation test มประโยชนในการวนจฉยการแพยา

• Graded challenge test คอ การใหยาทอาจจะแพในขณะทผปวยมการเจบปวยไมรนแรง

• Desensitization คอ การใหยาทผปวย(นาจะ)แพในขณะทผปวยมการเจบปวยรนแรง

• การแพยาทมผนแบบรนแรง ไดแก SJS, TEN, AGEP และ DRESS เปนขอหามของการทา drug provocation, graded challenge และ desensitization

Thank you…Any Question?