Side 5Nyt fra XXIII ISTH

kongres i Kyoto, Japan

Side 11Flere spændende

nyheder fra ISTH 2011

Side 17Dabigatrans påvirkning på

koagulationsanalyser

Side 24Symposium vedrørende nye antitrombotika ved Nordisk

Koagulationsmøde i Aalborg, maj 2011

Mysterious Skin

3. UDGAVE 2011

HUSKDSTH's efterårs

møde!

Afholdes 24.11.2011

Læs mere i bladet ...

DSTH FORUM 2005

Håndtering af den antitrombotiske behandling hos patienter ...

side 2

For patienter i AK-behandling er det vigtigt, at du ved, atINR-målingerne er både præcise og nøjagtige, så du udenbekymring kan justere patienternes medicin for at opnå terapeutisk niveau.

Roche Diagnostics har 15 års erfaring inden for nær-patientINR-måling og er global markedsleder. I hele verden anvendes CoaguChek systemer af sundhedspersonale til professionel brug og af patienter til hjemmemåling.

CoaguChek®

Because it’s my life

Roche Diagnostics A/SIndustriholmen 592650 Hvidovrewww.coaguchek.com

Ønsker du mere information om CoaguChek® XStil hjemmemåling eller CoaguChek® XS Plus tilprofessionel brug, så ring til os på telefonnummer36399952

CoaguChek® XS og CoaguChek® XS PlusFor patienter i AK-behandling er nøjagtighed og præcision altafgørende

64303_A4_CoaguChek_ann A4_ny 26/11/07 9:47 Side 1

En idé?Indlæg DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg sendes i elektronisk form (Word-fil). For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt (ingen tabuleringer og manuel orddeling). Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstør-relsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (billeder, tabeller, figurer o. lign) i dokumentet, bedes disse, om muligt, vedhæftes som PDF- eller JPEG-filer.

Alle indlæg fremsendes pr. mail til:Steen Elkjær HustedLedende overlæge, dr. med.Medicinsk AfdelingHospitalsenhed VestGl. Landevej 61, 7400 Herning/Lægårdsvej 12, 7500 HolstebroMobil: 24299963E-mail: steehust@rm.dk

Materialet vil, efter vurdering af bestyrelsen, kunne lægges ud på hjemmesiden. Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

Deadline for indlevering af materiale i 2011Deadline til blad nr. 4: 1. oktober 2011Deadline til blad nr. 5: 30. november 2011

Annonceinformation Se www.dsth.dk eller kontakt redaktionen

Grafisk tilrettelæggelse og produktionSOLOMET – Graphic solutionsE-mail: mail@solomet.dkWeb: www.solomet.dk

DSTHForumNr.: 3/5-2011

ISSN: 1602-6918Oplag: 600 stk.

UdgiverDansk Selskab for Trombose

og Hæmostase (DSTH)

RedaktørSteen E. Husted (videnskabelig redaktør)Medicinsk AfdelingHospitalsenhed VestGl. Landevej 61, 7400 Herning/Lægårdsvej 12, 7500 HolstebroMobil: 24299963E-mail: steehust@rm.dk DSTH’s sekretariat Att.: Anita Sylvest AndersenGynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111Hillerød HospitalHelsevej 23400 HillerødTlf.: 48296828E-mail: asan@noh.regionh.dk

Grafisk layoutSOLOMET – Graphic solutions

E-mail: mail@solomet.dk

3. udgave 2011

Kolofon og praktiske oplysninger ...

side 3

For patienter i AK-behandling er det vigtigt, at du ved, atINR-målingerne er både præcise og nøjagtige, så du udenbekymring kan justere patienternes medicin for at opnå terapeutisk niveau.

Roche Diagnostics har 15 års erfaring inden for nær-patientINR-måling og er global markedsleder. I hele verden anvendes CoaguChek systemer af sundhedspersonale til professionel brug og af patienter til hjemmemåling.

CoaguChek®

Because it’s my life

Roche Diagnostics A/SIndustriholmen 592650 Hvidovrewww.coaguchek.com

Ønsker du mere information om CoaguChek® XStil hjemmemåling eller CoaguChek® XS Plus tilprofessionel brug, så ring til os på telefonnummer36399952

CoaguChek® XS og CoaguChek® XS PlusFor patienter i AK-behandling er nøjagtighed og præcision altafgørende

64303_A4_CoaguChek_ann A4_ny 26/11/07 9:47 Side 1

Du kæmper med canceren – bliv ikke fældet af lungeemboli

Omkring 1/3 af alle cancerpatienter har nedsat nyrefunktion1

innohep® tinzaparin må anvendes i fuld behandlingsdosis 175 IE/kg helt ned til en kreatininclearance på 20 ml/min

Tilskuds- berettiget

LE

O® 1

0115

6 ©

LE

O P

ha

rm

a a

/S J

UL

2011

. DIX

CV

r. N

O. 5

6759

514.

aL

LE

LE

O V

ar

Em

ær

kE

r S

Om

Er

Næ

VN

t, E

r E

JEt

af

LE

O G

rO

UP.

101156.indd 1 27/06/11 16.28

PR

OD

UK

TIN

FOR

MAT

ION

: S

E B

AG

ERS

T I B

LAD

ET

Af: Anna-Marie Bloch Münster, formand for DSTH

Nyt fra XXIII ISTH kongres i Kyoto, Japan

Udpluk af de studier, som blev præsenteret:

APPRAISE-2 studiet: APPRAISE-2 studiet var et dobbelt-blindet, placebo-

kon-trolleret, randomiseret klinisk studie, hvor man un-dersøgte, om apixaban (oral direkte faktor-Xa hæmmer) i en dosis på 5 mg x 2 dagligt ovenpå en standard trom-bocythæmmende behandling med magnyl samt eventuelt også clopidogrel sammenlignet med placebo i kombina-tion med standard trombocythæmmende behandling re-ducerede antallet af iskæmiske events hos patienter med nyligt (‹ 7 dage) akut koronart syndrom og høj risiko for recidiv af iskæmisk event. I studiet blev der i alt inkluderet 7048 patienter fra 39 lande og 858 centre. Studiet blev stoppet før tid på grund af flere større blødninger (TIMI definition) i apixaban-gruppen (1,5%) sammenlignet med placebo (0,5%) og manglede effekt på de primære ende-punkter kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller iskæ-misk apopleksi (13,2 events per 100 patientår i apixaban-gruppen sammenlignet med 14,0 events per 100 patientår i placebo-gruppen) (Alexander et al, N Engl J Med 2011).

J-Rocket atrieflimren studiet: Resultaterne fra J-Rocket atrieflimren studiet, et ja-

pansk substudie af Rocket-AF studiet, hvor patienter med non-valvulær atriflimren samt enten tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller non-CNS systemisk em-bolisering eller ≥ 2 risikofaktorer for apopleksi blev ran-domiseret til 15 mg rivaroxaban dagligt eller konventio-nel behandling med warfarin, blev også fremlagt. Mean CHADS2

score i J-Rocket var 3,2. I alt blev 1280 patienter randomiseret. Resultaterne var fuldstændig konsistente

side 5

Sommeren i Danmark er ved at gå på hæld, og mange vil nok mene, at det overordnet set har været en lidt lunken affære. Det kan man til gen-gæld ikke sige om ISTH kongres-sen i Kyoto, Japan. På trods af store vanskeligheder for arrangørerne med jordskælv, radioaktivt udslip, tyfon, og manglende tilslutning til kongressen fik de 4500 deltagere på kongressen en lige så god oplevelse som altid til ISTH kongressen. Det videnskabelige niveau var på vanlig højde, omgivelserne var helt fan-tastiske, og sommeren var kommet til Kyoto. Solen brændte igennem, luftfugtigheden var ekstremt høj og temperaturen nåede de 40 grader.Heldigvis var kongrescenteret som altid godt nedkølet, og det gjorde det muligt at koncentrere sig om resultaterne fra flere studier. Man kan måske forsigtigt konkludere, at træerne for nogle af studierne ikke vokser ind i himlen, og at der stadig er meget at forstå og følge op på.

Fortsat fra side 5 ...

side 6

med resultaterne fra det globale Rocket-AF-studie med 14.264 patienter. Rivaroxaban var non-inferior i forhold til warfarin behandlingen (TTR 65%) i forhold til blødningsri-siko (p ‹ 0.001) med en tendens til færre fatale blødninger og intrakranielle blødninger. I forhold til behandlingseffekt fandtes en stærk tendens imod reduktion af apopleksi og systemisk embolisering i rivaroxaban-gruppen (p=0.050).

D-Fine studiet Et meget mindre pilotstudie, D-Fine studiet af Leebaak

F et al, inkluderede 50 patienter, som skulle have udført elektiv PCI. I studiet undersøgte man, om Dabigatran 110 (n=20) eller 150 mg x 2 dagligt (n=20) oveni standard trombocythæmmende behandling kunne reducere antal-let af stenttromboser i forhold til konventionel behandling med intravenøs bolus af ufraktioneret heparin (UFH; 50-70 IU/kg)(n=10). Den invasive kardiolog kunne frit vælge en bare-metal stent eller drug-eluting stent. Opfølgningspe-rioden var på 30 dage. I løbet af opfølgningsperioden re-gistreredes 5 stenttromboser i dabigatran-gruppen mod 1 i

UFH-gruppen, hvilket var fem gange højere end forventet. Studiet er et meget lille pilotstudie, og man kan diskutere designet og anvendelsen af orale antitrombotika til denne patientgruppe. Hvad der var interessant ved dette studie var resultaterne af de biokemiske undersøgelser. I forbin-delse med studiet blev der taget blodprøver før PCI, 30 min, 1 time, 1 time, 2 timer, 6-8 timer og 18-24 timer efter PCI. Ikke overraskende fandt man en stigning i protrom-bin fragment 1+2 (F1+2) under proceduren som udtryk for trombindannelse. I dabigatran-gruppen fandtes i modsæt-ning til i UFH-gruppen også en markant stigning i trombin-antitrombin complex-dannelsen indikerende en latent hy-perkoagulabel tilstand i dabigatran-gruppen og altså ikke den trombinhæmning, man umiddelbart skulle forvente. Desuden en hyperkoagulabel tilstand, som ikke sås i UFH-gruppen hvor, trombin-hæmningen sker via en potentiering af antitrombins virkninger. Om dette skyldes en for lav da-bigatran-dosis, at antitrombin er den ”stærkeste” inhibitor eller patofysiologiske/mekanistiske forskelle er uafklaret. Det må selvfølgelig undersøges i større studier.

Programmet for hele kongressen samt abstracts kan stadig findes på ISTH’s hjemmeside:

www.isth2011.com

Derudover kan ”State of the Art 2011 XXIII Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis”, særnummer af Jounal of Thrombosis and Haemostasis, varmt anbefales som sensommerlæsning ...

DELTAGELSE ER GRATIS! Tilmed dig nu på DSTH’s hjemmeside: www.dsth.dk

PROGRAM OG INFORMATION OM INDSENDELSE SF ABSTRACTS

Kl. 10-12: ForedragskonkurrenceKl. 12-13: FrokostKl. 13-16: Dissemineret intravaskulær coagulation – Hvor står vi nu? Nye antikoagulatia – gennemgang og sammenligning af de nye Xa og IIa hæmmere. Hvad foreslås til hvilke indikationer og hvornår?Kl. 16-17: Generalforsamling

DSTH opfordrer alle til indsendelse af abstracts til de frie foredrag. Abstractet må max fylde 1 stk. A4 ark, og skal være indenfor emnekredsen “Trombose og hæmostase”. Fremsendes senest den 7. november 2011 til Thomas Decker Christensen på e-mail: tdc@ki.au.dk. Accept af foredrag vil blive givet den 14. november 2011.De enkelte foredrag skal være af 10 min. varighed med efterfølgende 5 min. til diskussion.

Med venlig hilsenDansk Selskab for

Trombose og Hæmostase

DSTH’S EFTERÅRSMØDE 201124. november • kl. 10.00 – 17.00 • Auditoriet • Forskningens Hus • Aalborg

ABSTRACTS

FREMSENDES SENEST

7. NOVEMBER!

» Kursets målKursets mål er at give deltagerne et indgående kendskab til diagnostik og behandling af den blødende og trombo-seramte patient. Undervisningsformen veksler mellem forelæsninger, casebaseret undervisning med gruppear-bejde samt wet-workshops i laboratoriet.

» ProgrammetDag 1: Patogenese ved aterosclerose: Trombocytter:

Trombocyt produktion og morfologi, trombo-cythæmmende behandling samt trombocyt funktions test. Cellulær hæmostase: Tissue-faktor dreven hæmostase, kompensatoriske mekanismer, biokemiske metoder, antikoagulerende midler.

Dag 2: Venøs trombotisk sygdom, akut koronart syndrom og arteriel tromboemboli, perifer arteriel sygdom og perifer trombose, samt cerebrovaskulær trom-bose.

Dag 3: Blødning: Arvelig og erhvervet blødningstendens

Dag 4: Risikofaktorer for trombose: Trombose og infek-tion, trombose og livsstil, graviditet og trombose, hormoner og trombose, cancer og trombose, samt trombose ved invasive indgreb.

» KursusledereKurset arrangeres i et samarbejde mellem DSTH og DSKB,Overlæge ph.d. Anna-Marie Münster, Afdelingslæge, dr. med, ph.d. Thomas Decker Christensen og Afdelingslæge ph.d. Nikolaj Eldrup.

» Tid og stedKurset afholdes 4.-7. oktober 2011 på Hotel Hvide Hus Aalborg samt Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Univer-sitetshospital.

» MålgruppeMålgruppen er alle læger og kemikere med interesse for den blødende og den tromboseramte patient.Kurset er godkendt af DSKB's Uddannelsesudvalg som A-kursus for læger under uddannelse til speciallæge i klinisk biokemi.

» KursusafgiftKursusafgiften er 6.000 kr. inkl. ophold og forplejning. For deltagere fra firmaer er kursusprisen 12.000 kr.

» TilmeldningTilmelding foretages skriftlig med oplysning om navn, titel og arbejdsadresse senest d. 15. september 2011 til Nikolaj Eldrup på følgende e-mail: eldrup@ki.au.dk

Max. deltagerantal: 40 kursister.

KURSUS I TROMBOSE OG HÆMOSTASE DIAGNOSTIK- OG BEHANDLINGSKURSUS

Tilmelding: Senest 15. september 2011

02-0

9-0

073

DK

Xarelto® (rivaroxaban) – den første perorale direkte faktor Xa-hæmmer

Bayer AS. Postboks 2090. 2800 Kgs. Lyngby.Tlf.: 45 23 50 00. www.thrombosisadviser.com

Endelig en trombose-profylaktisk tablet

Nightingale

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg fi lmovertrukne tabletterTeksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer, tlf.: 45 23 50 00.Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs trombo-emboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. Dosering og indgivelsesmåde: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6–10 timer efter indgrebet, forudsat at der er opnået hæmostase. Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er tale om. Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger. Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger.Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller fl ere af hjælpestofferne. Klinisk signifi kant, aktiv blødning. Leversygdom, som er forbundet med koagula-tionsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning.Forsigtighed: Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearan-ce 30–49 ml/min), som samtidig behandles med andre læge-midler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Bivirkninger: Sikkerheden ved rivaroxaban 10 mg er blevet evalueret i tre fase III-studier med 4.571 patienter, som fi k riva-roxaban og gennemgik større ortopæ kirurgiske indgreb i un-derekstremiteterne (hofte ledsalloplastik eller knæalloplastik), og som blev behandlet i op til 39 dage. I alt fi k ca. 14% af de behandlede patienter bivirkninger. Der optrådte blødningereller anæmi hos hhv. ca. 3,3% og 1% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger var kvalme, øget GGT og stigning i tran-saminaserne. Bivirkningerne skal fortolkes i kirurgisk sammen-hæng. På grund af Xareltos virkningsmekanisme kan brugen af lægemidlet være forbundet med en øget risiko for okkult eller manifest blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Symptomerne og sværheds-graden (herunder mulig fatal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden eller omfanget af den. Risi-koen for blødningen kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hyper-tension og/eller samtidig behandling med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen. Hæmoragiske komplikationer kan optræde som svaghed, asteni, bleghed, svimmelhed, hoved-pine eller uforklarlig hævelse. Derfor skal der tages højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får

antikoagulantia, evalueres.Interaktioner: Xarelto bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både CYP 3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk relevant niveau, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko. Fluconazol forventes at have en mindre indvirkning på ekspo-neringen af rivaroxaban, og kan gives samtidigt med forsig-tighed. Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler, som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinfl ammatoriske lægemidler (NSAIDs),acetylsalicylsyre, trombocytaggregationshæmmere eller andre antitrombotiske stoffer.Overdosering: Overdosering efter indtagelse af rivaroxaban kan medføre hæmoragiske komplikationer på grund af de farma-kodynamiske egenskaber.Pakningsstørrelser og Priser: 10, 30 og 100 tabletter. Recept-pligtigt. Udlevering B. Pris: 10 tabletter kr. 579,15, 30 tabletter kr. 1695,65, 100 tabletter kr. 5603,40. Alment tilskud. Decem-ber 2009. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Indeha-ver af markedsførings-tilladelsen: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland.

Xarelto – en tablet en gang dagligt postoperativt i 2 uger efter total knæledsalloplastik og 5 uger efter total hofteledsalloplastik

4.- 7. oktober 2011

afholdes dette spændende kursus!

Læs mere herunder ...

Tilmelding: Senest 15. september 2011

02-0

9-0

073

DK

Xarelto® (rivaroxaban) – den første perorale direkte faktor Xa-hæmmer

Bayer AS. Postboks 2090. 2800 Kgs. Lyngby.Tlf.: 45 23 50 00. www.thrombosisadviser.com

Endelig en trombose-profylaktisk tablet

Nightingale

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg fi lmovertrukne tabletterTeksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer, tlf.: 45 23 50 00.Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs trombo-emboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. Dosering og indgivelsesmåde: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6–10 timer efter indgrebet, forudsat at der er opnået hæmostase. Behandlingens varighed afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli, hvilket igen afhænger af, hvilken type ortopædkirurgiske indgreb, der er tale om. Hos patienter, der gennemgår et større hofteindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger. Hos patienter, der gennemgår et større knæindgreb, anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger.Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller fl ere af hjælpestofferne. Klinisk signifi kant, aktiv blødning. Leversygdom, som er forbundet med koagula-tionsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning.Forsigtighed: Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearan-ce 30–49 ml/min), som samtidig behandles med andre læge-midler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Bivirkninger: Sikkerheden ved rivaroxaban 10 mg er blevet evalueret i tre fase III-studier med 4.571 patienter, som fi k riva-roxaban og gennemgik større ortopæ kirurgiske indgreb i un-derekstremiteterne (hofte ledsalloplastik eller knæalloplastik), og som blev behandlet i op til 39 dage. I alt fi k ca. 14% af de behandlede patienter bivirkninger. Der optrådte blødningereller anæmi hos hhv. ca. 3,3% og 1% af patienterne. Andre almindelige bivirkninger var kvalme, øget GGT og stigning i tran-saminaserne. Bivirkningerne skal fortolkes i kirurgisk sammen-hæng. På grund af Xareltos virkningsmekanisme kan brugen af lægemidlet være forbundet med en øget risiko for okkult eller manifest blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre posthæmoragisk anæmi. Symptomerne og sværheds-graden (herunder mulig fatal udgang) varierer i forhold til blødningens placering og graden eller omfanget af den. Risi-koen for blødningen kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret, svær arteriel hyper-tension og/eller samtidig behandling med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen. Hæmoragiske komplikationer kan optræde som svaghed, asteni, bleghed, svimmelhed, hoved-pine eller uforklarlig hævelse. Derfor skal der tages højde for risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får

antikoagulantia, evalueres.Interaktioner: Xarelto bør ikke anvendes til patienter, som får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika (som f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af både CYP 3A4 og P-gp, og kan derfor øge rivaroxabans plasmakoncentrationer til et klinisk relevant niveau, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko. Fluconazol forventes at have en mindre indvirkning på ekspo-neringen af rivaroxaban, og kan gives samtidigt med forsig-tighed. Der skal udvises forsigtighed, hvis patienten samtidig bliver behandlet med lægemidler, som påvirker hæmostasen, f.eks. non-steroide antiinfl ammatoriske lægemidler (NSAIDs),acetylsalicylsyre, trombocytaggregationshæmmere eller andre antitrombotiske stoffer.Overdosering: Overdosering efter indtagelse af rivaroxaban kan medføre hæmoragiske komplikationer på grund af de farma-kodynamiske egenskaber.Pakningsstørrelser og Priser: 10, 30 og 100 tabletter. Recept-pligtigt. Udlevering B. Pris: 10 tabletter kr. 579,15, 30 tabletter kr. 1695,65, 100 tabletter kr. 5603,40. Alment tilskud. Decem-ber 2009. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Indeha-ver af markedsførings-tilladelsen: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland.

Xarelto – en tablet en gang dagligt postoperativt i 2 uger efter total knæledsalloplastik og 5 uger efter total hofteledsalloplastik

Vi har det i blodet!

STA-R Evolution® Expert SeriesLimousinen inden for koagulationstestning

Rotem®Tromboelastometri

Multiplate®Test af trombocytfunktion

Start 4®Clottest - laborato-riekvalitet, nemt og enkelt

STA-Compact®Det kendte og pålidelige koagulationsinstrument

STA-Satellite®Mindre, fuldautomatisk koagulationsinstrument

ThrombinoscopeThrombin Generation

Triolab – din totalleverandør...

BiocytexKits til � owcytometri

Triolab AS • Val lensbæk vej 35 • DK-2605 Brøndby • T l f : 4396 0 012 • Fax : 4396 4312 • w w w.tr iolab.dk

Triolab – din totalleverandør...

3bl

onde

s120

9

INRatio2®Hjemmemonitorering af AK-behandling

Triolab Haemostasis A4 Ad 0812.indd 2 05/01/10 22.58

Af: Ole Halfdan Larsen, Center for Hæmofili og Trombose, Aarhus Universitetshospital

Flere spændende nyheder fra ISTH 2011

Genterapi er overførsel af en normal kopi af et gen til et individ, som har et muteret gen. Selvom konceptet er simpelt, er det uhyre komplekst i praksis. Nogle forhold ved hæmofili er dog gunstige for, at genterapi kan lykkes. For eksempel behøver niveauet af det transgene produkt (faktor VIII eller IX) ikke at være snævert reguleret, og en ganske lille kontinuerlig ekspression af faktor vil kunne beskytte mod de fleste blødninger. Desuden kan flere ty-per af celler bruges til produktion, så længe proteinerne blot udskilles til blodet.

Til dato har ca. 50 personer med svær hæmofili A eller B deltaget i forskellige kliniske forsøg med genterapi. Disse forsøg har anvendt forskellige vektorer til at overføre de normale gener til hepatocytter (leverceller) men også til f.eks. fibroblaster og muskelceller. Dog nåede man i ingen af disse forsøg det overordnede mål i form af langtids-ekspression af tilstrækkelig høje niveauer af faktor til at mindske patienternes symptomer.

side 11

The International Society on Throm-bosis and Haemostasis (ISTH) afholdte sin 23. kongres i Kyoto, Japan i slutningen af juli. Der var ca. 4600 deltagere, og efter en velkomst ceremoni i tsunamiens skygge udfoldede der sig et alsidigt program af høj kvalitet.

Læs mere på: www.isth2011.com

Følgende nyheder blev af forskel-lige danske deltagere fundet særligt interessante:

Genterapi i hæmofili: Store skridt fremad – men vejen er lang(Refereret af: Ole Halfdan Larsen)

Fremskridt indenfor forskning i genterapi i hæmofili var te-maet for en plenar forelæsning af professor Katherine High fra Philadelphia, USA.1 Medfødt hæmofili A og B skyldes ge-netiske defekter. Det er derfor oplagt, at genterapi kan være nøglen til at opnå en egentlig helbredelse af sygdommen.

Til dato har ca. 50 personer med svær hæmofili A eller B deltaget i forskellige kliniske forsøg med genterapi ...

Fortsat fra side 11 ...

side 12

Nye data fra et igangværende klinisk studie hos patienter med hæmofili B viser dog, at det er lykkedes at inducere langtidsekspression af faktor IX i hepatocytter.2 Dette gi-ver håb for fremtiden og opmærksomheden rettes nu mod eventuelle sene bivirkninger af behandlingen, samt hvor-ledes man kan gøre genterapi effektiv for patienter med leversygdom, inhibitorer eller antistoffer mod de anvendte vektorer.

Frem for at overføre et normalt gen kan en bedre strategi være at korrigere mutationen i individets egne gener. Det vil blandt andet medføre, at det tilrettede gen automatisk vil blive underlagt den normale endogene kontrol.

Det er netop publiceret i Nature, at det er lykkedes at ud-føre en sådan in situ korrektion af gendefekten i hæmofili B mus in vivo, ved hjælp af en ny gruppe fusionsproteiner kaldet zink finger nukleaser. Denne målrettede genkorrek-tion resulterede i varige øgede niveauer af faktor IX, samt normalisering af musenes APTT.3

Således er der begrundet håb om, at generstatning el-ler genkorrektion i fremtiden kan forvandle hæmofili til en sygdom, der kan kureres. Der er dog ikke udsigt til, at per-sonalet i de danske hæmofili centre kommer til at stille sig op i arbejdsløshedskøen foreløbigt.

Referencer:

(1) High KA. Gene therapy for haemophilia: a long and winding road. J Thromb

Haemost. 2011;9 Suppl 1:2-11.

(2) Nathwani A, Tuddenham E, Rosales C, et al. Early Clinical Trial Results Following

Administration of a Low Dose of a Novel Self Complementary Adeno-Associated

Viral Vector Encoding Human Factor IX In Two Subjects with Severe Hemophilia

B. ASH Annual Meeting Abstracts. 2010;116:248.

(3) Li H, Haurigot V, Doyon Y, et al. In vivo genome editing restores haemostasis in

a mouse model of haemophilia. Nature. 2011;475:217-221.

Ventrikulære assist systemer og blødningsproblemer(Refereret af: Mariann Tang)

Symposium: Atherothrombosis and antithrombotic treatment. ”Thrombosis or bleeding in patients with ventricle assist devices and impact on therapy” (SY-TU-019)Speaker: Barbara Zieger, Freiburg, Tyskland

Ventrikel assist systemer (ventricular assist device (VAD)) er et batteridrevet mekanisk system til at aflastes patienter med svært nedsat hjertefunktion. Der implanteres assist systemer med stigende hyppighed enten i ventetiden på hjertetransplantation men også som permanent behand-ling. Assist systemerne implanteres til støtte af venstresi-digt hjertesvigt (LVAD), højresidigt (RVAD) eller til biventri-kulær støtte (BVAD). Der findes adskillige forskellige typer af pumper, men rent mekanisk opdeles de i pumper med pulsatilt flow og kontinuerligt flow, hvor de sidste typer en-ten har axialt flow eller centrifugal flow. Data fra centeret i Freiburg som blev gennemgået var udelukkende pumper med kontinuerligt flow og primært LVAD og BVAD systemer.

Assist systemerne medfører at blodet eksponeres for en ikke biologisk overflade, som disponerer til prokoagulante tilstande og der anbefales derfor antikoagulations behand-ling i de fleste centre med aspirin og warfarin (INR 2-3).

Der er begrundet håb om, at generstatning eller gen-korrektion i fremtiden kan forvandle hæmofili til en sygdom, der kan kureres ...

Young Investigator Award

Mariann Tang modtog ISTH Young

Investigator Award på 500 USD for

sit abstract: "Post cardiac coagu-

lopathy; A 48 hours longitudinal

descriptive study based on whole

blood clot formation and thrombin

generation" der blev præsenteret

mundtligt ved kongressen ...

I et amerikansk studie fra 20071 fulgte man 133 patienter der i ventetiden på transplantation fik implanteret en LVAD. Her havde mere end halvdelen af patienterne blødningspro-blemer, størstedelen dog umiddelbart postoperativt. Otte (6%) af patienterne fik et iskæmisk stroke mens 3 (2%) fik et hæmoragisk stroke. Mortaliteten var 100% ved hæmor-hagisk stroke og 63% af de iskæmiske strokes var fatale.

Variationerne i blødningsepisoder og tromboemboliske komplikationer har ikke kunnet forklares ved den individu-elle antikoagulationsbehandling. Ziegers gruppe demon-strerede i 2008 en øget forekomst af erhvervet von Wille-brands sygdom (acquired von Willebrand syndrome-AVWS) hos patienter med assist systemer2. Dette fænomen er tidli-gere set ved patienter med svær aortastenose. Det primære fund ved erhvervet von Willebrands sygdom er tab af store multimerer (HMW-high molecular weight multimerer) som reducerer bindingen til kollagen og trombocytter. Ti patien-ter med LVAD blev undersøgt og hos alle var der abnorm kollagen binding ligesom alle demonstrerede tab af HMW multimerer. Senere genfandt en amerikansk gruppe mang-lende multimere ved 37 ud af 37 patienter med LVAD, dog havde kun 10 af patienterne blødningsproblemer3.

Tidsrelationen mellem implantationen og udvikling af AVWS blev undersøgt af Ziegers gruppe, hvor 15 ud af 17 patienter allerede dagen efter implantationen havde udvik-let AVWS. Dag tre havde alle patienterne nedsat kollagen binding og tab af multimerer. Ni af patienterne havde blød-ningsproblemer, 40% af disse forekom i de første ti dage efter implantationen4.

Der er stadig en del diskussion om behandlingen af AVWS ved disse patienter især set i lyset af den forøgede risiko for tromboemboliske komplikationer. På centeret i Freiburg var der ikke endnu ingen fast behandlingstrategi, men im-perisk forsøgt med traneksam syre, rekombinant faktor VIIa og desmopressin ligesom et lavere terapeutisk niveau for warfarin behandlingen blev forsøgt. Der er desuden publi-ceret enkelte case reports, der foreslår reduceret antikoa-gulationsbehandling alternativt monoterapi med aspirin5. Mekanisk kunne man ønske udvikling af assist systemer med lavere shear stress.

Referencer:

(1) Miller et al. Use of Continous-Flow Device in Patients Awaiting Heart Transplan-

tation, N Engl J Med 2007; 357;885-896.

(2) Geisen U et al: ”Non-surgical bleeding in patients with ventricular assist devices

could be explained by acquired von Willebrand disease” Eur J Cardiothorac Surg

2008 Apr;33(4):679-84.

(3) Crow et al: ”Acquired von Willebrand syndrome in continous-flow vnetricular

assist device recipients” Ann Thorac Surg 2010 Oct;90(4):1263-69.

(4) Heilman C, Zieger B et al: ”Acquired Von Willebrand syndrome is an early-onset

problem in ventricular asssist device patients”, European Journal of Cardio-

thoracic Surgery (2011), doi:10.1016/j.ejtcs.2011.03.021.

(5) Pereira et al: ”Discontinuation of antithrombotic therapy for a year or more in

patients with continous-flow left ventricular assist devices”, Interact Cardiovasc

Thorac Surg.2010 oct;11(4)503-505 samt John et al: ”Low thromboembolic risk

for patients with the HeartMare II left ventricular assist device”, J Thorac Cardio-

vasc Surg.2008; 136(5); 1318-1323.

side 13

Ziegers gruppe demonstre-rede i 2008 en øget fore-komst af erhvervet von Wil-lebrands sygdom (acquired von Willebrand syndrome-AVWS) hos patienter med assist systemer ...

En lille collage fra KyotoThe International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) blev afholdt ijuli 2011 i Kyoto, Japan

Stemningsbilledefra det smukkeGeisha område.(Privatfoto)

Møde med gamle venner i et udsøgt, smukt og meget stemnings-fyldt tempelområde.(Privatfoto)

Stemningsbilledefra det smukkeGeisha område.(Privatfoto)

Morten Schnack Rasmussen og Erik Grove får lidt godt at spise. Restauranten var kold, så Erik måtte varmes af for-mandens sjal og Morten.(Privatfoto)

Et udsnit af den impone-rende bambusskov. De største bambus kan blive40 meter høje og 30 centimeter tykke.(Privatfoto)

Kyoto er kendt som "City of a Thousand Temples" og der er mere end to tusind templer i og omkring byen. Det mest kendte er The Golden Pavili-on (Kinkakuji), som i bogsta-veligste forstand er dækket af guld. Templet blev i 1994 udnævnt som World Cultural Heritage af UNESCO. Det er et Zen buddhistisk tempel oprindeligt opført i 1397.I 1950 nedbrændte bygnin-gen på grund af en påsat brand, men blev genopbyg-get i 1955. Templet ligger i smukke omgivelser med små haver og søer.(Privatfoto)

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter

med cancer

Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har Lægemiddelstyrelsens godkendelse 1

Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: Lavmolekylær heparin

De store forskelle mellem konventionel warfarin-be-handling og mange af de nye antikoagulantia, herunder dabigatran, er de nye antikoagulantias hurtige virknings-mekanisme, manglende kostinteraktion, den korte halve-ringstid og den forudsigelige farmakokinetiske profil, som tillader en fast daglig dosis uden behov for monitorering af de antikoagulerende egenskaber eller individuelle do-sisjusteringer. Selv om monitorering af den antikoagulerende effekt i

de kliniske studier har vist sig ikke at være nødvendig, så er patientpopulationerne i de kliniske studier selekteret, patienterne fulgt tæt og compliance deraf høj. Det kan ikke udelukkes, at der i den kliniske hverdag kan opleves flere blødningskomplikationer og flere trombotiske komplika-tioner end forventet ud fra resultaterne i de kliniske stu-dier, og derfor bliver der måske alligevel et større behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende aktivitet, end vi umiddelbart forventer. I særdeleshed primært i for-bindelse med kritisk livstruende blødning, akutte traumer,

potentiel overdosering, akut operation/invasivt indgreb, bridging eller ved mistanke om manglende compliance (evt. i forbindelse med recidivtrombose), kan det være af stor behandlingsmæssig betydning at have kendskab til, i hvilken grad patienten er antikoaguleret, før der tages stilling til den fortsatte behandlingsstrategi.

side 17

» Fortsætter på side 18

Dabigatrans påvirkning på koagulationsanalyser:

Vurdering af den antikoagulante aktivitet i plasma under dabigatran-behandling

Dabigatran er en direkte trombin-inhibitor. Gennem de seneste år er dabigatrans antitrombotiske egenskaber og sikkerhed blevet undersøgt i flere kliniske studier til forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli og trom-boemboliske komplikationer (RENOVATE, REMODEL, RELY, RE-COVER)1-4. Dabigatran er godkendt til anvendelse ved forebyggelse af venøs tromboemboli efter knæ- og hoftealloplastik og af den amerikanske FDA, den europæiske EMA samt den danske lægemiddelstyrelse ligeledes til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer i forbin-delse med atrieflimren. Andre indikationer, som undersøges, er behandling af venøs tromboemboli og behandling af tromboemboliske komplikationer efter akut koronart syndrom5.

Af: Anna-Marie Bloch Münster, Klinisk Biokemisk afdeling, Aalborg Sygehus, Århus Universitetshospital

Selv om monitorering af den antikoa-gulerende effekt i de kliniske studier har vist sig ikke at være nødvendig, så er patientpopulationerne i de kliniske studier selekteret, patienterne fulgt tæt og compliance deraf høj ...

side 18

De store forskelle mellem konventionel warfarin-behandling og mange af de nye antikoagulantia, herunder dabigatran, er de nye antikoagulantias hur-tige virkningsmekanisme, manglende kostinteraktion, den korte halveringstid og den forudsigelige farmakoki-netiske profil, som tillader en fast daglig dosis uden behov for monitorering af de antiko-agulerende egenskaber eller individuelle dosisjusteringer.

I de situationer er det nyttigt at have kendskab til, på hvilken måde dabigatran påvirker de almindelige koagu-lationsanalyser og hvilke analytiske muligheder, der fore-ligger for vurderingen af den specifikke antikoagulerende effekt af dabigatran.

Laboratorieanalyser I laboratoriet har vi flere clot-baserede, test som kan vur-

dere koagulationsevnen. De clot-baserede test måler den tid, det tager for en plasmaprøve at danne et fibrinclot, efter der er tilsat calcium og en aktivator. De mest kendte clot-baserede test er: Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT), og protrombintidsbestemmelsen (PT).

Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) er målrettet

effekten på den interne koagulationsvej, hvor der tilsættes phospholipid, og hvor aktivatoren er en kontakt-aktivator (eks. kaolin, silica). Flere studier har vist, at APTT forlænges med stigende plasmakoncentrationer af dabigatran6, 7, 8. Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) kan dog kun bruges som en kvalitativ indikator for den antikoagulante aktivitet af dabigatran, idet sensitiviteten af APTT falder ved højere plasmakoncentrationer (› 200 ng/ml) og der-med allerede ved plasmakoncentrationer i terapeutiske koncentrationer er relativt insensitiv.

Forskellige APTT-reagenser kan have forskellig sensi-tivitet i forhold til dabigatrans antikoagulante effekt6,7. Eksempelvis findes ved anvendelse af APTT-reagenset Pathromtin SL (Siemens Diagnostica) på coagulometeret

BCS-XP (Siemens Diagnostica), plasma fra raske donorer tilsat dabigatran i forskellige koncentrationer, en næsten lineær sammenhæng mellem dosis af dabigatran og re-sponset i APTT (figur 1a).

Protrombintid (PT) Protrombintiden (PT) udtrykker koagulationsevnen via

den eksterne koagulationsaktiveringsvej. Aktivatoren er vævstromboplastin (tissue factor). Idet de forskellige rea-genser med vævstromboplastin har forskellig følsomhed overfor mangel på de forskellige koagulationsfaktorer, vil anvendelsen af disse forskellige reagenser medføre stor variation i PT-resultaterne. Det har man til monitorering af

De clot-baserede test måler den tid, det tager for en plasmaprøve at danne et fibrinclot, efter der er tilsat calcium og en aktivator ...

side 19

vitamin-K-antagonist-behandlingen søgt at standardisere ved hjælp af International Normalized Ratio (INR). INR er defineret som den PT-ratio, der ville fås, hvis WHO’s refe-rencetromboplastin havde været anvendt til bestemmelse af forholdet mellem patientens og normale personers gen-nemsnitlige PT udtrykt i sekunder. INR beregnes således: INR = (PT[patient]/PT[geometrisk mean normale])ISI, hvor ISI repræsenterer et internationalt sensitivitets index for det anvendte tromboplastin (udtryk for tromboplastinets følsomhed for nedsættelse af aktiviteten af de K-vitamina-fhængige koagulationsfaktorer), og hvor den geometriske mean af de normale er bestemt ud fra 20 raske frivillige.Protrombintiden udtrykt som INR er standardiseret spe-cifikt for monitorering af vitamin-K-antagonist-behand-lingen. Man kunne stille spørgsmålstegn, ikke ved stan-dardisering, men ved det korrekte i at udtrykke PT-tiden i INR, i forhold til vurderingen af den antikoagulante effekt af dabigatran.

Protrombintidsbestemmelsen, udtrykt som INR, har væ-ret anvendt som biokemisk markør for aktiveringen af den eksterne koagulationsvej i såvel farmakokinetiske og dy-namiske studier med dabigatran som i undersøgelser med dabigatran spikede plasma. I disse studier har man påvist en koncentrationsafhængig stigning i PT, men ingen eller meget lille effekt på PT i kliniske relevante plasmakoncen-trationer (figur 1b)6-9.

Forskelligt PT-reagens kan have forskellig sensitivitet. I dabigatran spikede plasmaprøver fandtes Nycotest PT reagenset mindst følsomt for påvisningen af en effekt af dabigatran i plasma og Innovin, et Quick- PT-reagens til bestemmelse af PT-tiden, mest følsomt7.

Ecarin clotting tid (ECT) Ecarin clotting tid (ECT) bestemmelsen er en trombin

generation test. Testen baserer sig på målingen af omdan-nelsen af protrombin til meizotrombin ved hjælp af slan-gegiften ecarin. Meizotrombin er et ustabilt forstadie til trombin. Meizotrombin bliver neutraliseret/inhiberet af trombin-inhibitor i plasma, og dette medfører en forlæn-gelse i ECT-tiden. Dabigatran, som en direkte trombin-hæmmer, er altså i stand til at hæmme den trombinlignende aktivitet af meizotrombinet, og man kan direkte korrelere ECT til aktiviteten af de direkte trombin-hæmmere10. Ecarin clotting tiden (ECT) har i flere studier vist en høj sensiti-vitet, lav variabilitet samt netop en linear sammenhæng mellem ECT og plasmakoncentrationen af dabigatran både i terapeutiske doser samt ved overdosering8 (figur 1c).

Der findes både clot-baserede metoder samt metoder, der baserer sig på spaltningen af et chromogent substrat til bestemmelse af ECT. For begge metoder gælder det, at ECT bestemmelserne hovedsagelig har været anvendt forskningsmæssigt, og før analysen endeligt kan anbe-fales til vurderingen af den antikoagulerende effekt af dabigatran-behandlingen, skal metoderne valideres og standardiseres i større kliniske studier. Indtil videre har man observeret en højere variabilitet i ECT-bestemmelsen hos dabigatran-behandlede de første 2-3 dage postopera-tive efter hoftealloplastik. Om dette skyldes perioperative omstændigheder med blødning og hypovolæmi og/eller problemer med fortyndingskoagulopati i forbindelse med transfusion af store mængder væske vides endnu ikke. Overestimering af ECT kan også forekomme ved protrom-bin-mangel11, 12.

» Fortsætter på side 20

Protrombintiden udtrykt som INR er standardiseret specifikt for monitorering af vitamin-K-anta-gonist-behandlingen ...

Der findes både clot-baserede metoder samt metoder, der baserer sig på spaltningen af et chromogent substrat til bestemmelse af ECT ...

side 20

Haemeoclot® trombin inhibitor analysen Haemoclot trombin inhibitor analysen er en anden ana-

lyse, som forskningsmæssigt har været anvendt til kvanti-tativt at udtrykke koncentrationen af dabigatran i plasma. Der er tale om en clot-baseret analyse, som tager udgangs-punkt i, at man hæmmer en kendt og konstant koncentra-tion af trombin.

I analysen anvendes fortyndet prøvemateriale der blan-des med normalt humant poolet plasma. Ved at tilsætte en bestemt mængde oprenset trombin initieres clot-dannel-sen. Der er en lineær sammenhæng mellem dabigatran-koncentrationen og clottingtiden. Jo længere clottingtid, jo højere dabigatran-koncentrationer (figur 1d). Der er fremstillet frysetørret dabigatran-standarder, som kan an-vendes til kalibrering af analysen8.

Chromogene metoder til måling af faktor-IIa aktiviteten er ligeledes under udvikling og afprøvning.

Tromboelastography Tromboelastography (TEG) er en clotbaseret test, som

globalt vurderer hæmostasen. Om der ved TEG-under-søgelser kan opnås en god korrelation mellem stigende plasmakoncentrationer og forlængelse i clotting-tiden, må fremtidige studier vise. Der foreligger endnu ikke data for dette.

Falsk for lav fibrinogen (funktionel), overestimering af Antitrombin koncentration og APC-resistance Lindahl et al har i dabigatran spiket plasma undersøgt

dabigatrans effekt på almindelige koagulationsanalyser. Det er værd at bemærke, at de i terapeutisk niveau af dabigatran påviste en underestimering af funktionel fi-brinogen bestemt ved Clauss metoden ved to forskellige fibrinogen-reagenser, en overestimering af antitrombin-koncentrationen bestemt ved trombin-inhibition-metoden samt en overestimering af Aktiveret Protein C-resistance ratio ved anvendelsen af to forskellige metoder allerede ved plasmakoncentrationer på 50 µg/l7.

Disse fund kan være vigtige at have kendskab til i forhold til vurdering og behandling af den blødende patient samt trombofili-udredning under dabigatran-behandling.

I analysen anvendes fortyndet prøvemateriale der blandes med normalt humant poolet plasma. Ved at tilsætte en bestemt mængde oprenset trombin initieres clot-dannelsen ...

Det er værd at bemærke, at de i terapeutisk niveau af dabigatran påviste en underestimering af funktionel fibrinogen bestemt ved Clauss metoden ved to forskellige fibrinogen-reagenser, en overesti-mering af antitrombin-koncen-trationen bestemt ved trombin-inhibition-metoden samt en over-estimering af Aktiveret Protein C-resistance ratio ved anvendelsen af to forskellige metoder allerede ved plasmakoncentrationer på 50 µg/l ...

side 21

Konklusion:

APTT forlænges ved stigende plasmakon-centrationer af dabigatran. APTT kan dog på grund af insensitivitet ved høje koncen-trationer, kun anvendes som en kvalitativ indikator for den antikoagulante aktivitet. Protrombintidsbestemmelsen påvirkes som hovedregel ikke af dabigatran-behandlin-gen. Ecarin clotting tiden og haemoclot in-hibitor-analysen har været anvendt forsk-ningsmæssigt til kvantitativ bestemmelse af plasmakoncentrationer af dabigatran. For ECT er der påvist høj sensitivitet og lav varia-bilitet, og for begge analyser er der påvist en lineær sammenhæng mellem clottingti-den og dabigatran plasmakoncentrationer-ne. Disse to analyser vil begge være gode bud på specifikke metoder til vurdering af dabigatrans antikoagulante aktivitet i spe-cifikke akutte kliniske situationer.

Vurderingen af fibrinogen (funktionel), AT koncentrationen (vurderet ved trombin-in-hibition) samt APC-ratio kan vanskeliggøres af behandlingen med dabigatran. Idet falsk for lav fibrinogen samt en overestimering af AT-koncentrationen samt APC-ratio kan forekomme på grund af specifikke meto-der samt reagensers forskellige følsomhed overfor dabigatran i sub-terapeutiske samt terapeutiske koncentrationer.

Referencer:

1. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR: RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-56.

2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, hettiarachchi R, Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL Study Group. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L: RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.

4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Godlhaber SZ: RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52.

5. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, Tijssen JG, Van der Werf F, Wallentin L; for the RE-DEEM investigators. Dabigatran vs. placebo in pa-tients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomised, double-blind, phase II trial. Eur Heart j 2011; May 7, e-pub.

6. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, phar-macodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjets. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303.

7. Lindahl TL, Baghaei F, Blixter IF, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, Strand-berg K, Hillarp A; and from the expert group on coagulation of the External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden. Thromb Haemost 2011; 105:371-8.

8. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld K-H, Wienen W, Feuring M, Clems A. Da-bigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-27.

9. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacoki-netics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development.

Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22.

10. Nowak G. The ecarin clotting time, a universal method to quantify direct thrombin inhibitors. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 173-83.

11. Liesenfeld KH, Schäfer HG, Trocóniz IF. Effects of the direct thrombin inhibitor da-bigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Pharmacol 2006; 62: 527-37

12. Lindhoff-Last E, Piechottka GP, Rabe F, Bauersachs R. Hirudin determination in plasma can be strongly influenced by the protrombin level. Thromb Res 2000; 100: 55-60

» Fortsætter på side 22

APTT forlænges ved stigende plasmakoncentrationer af dabigatran ...

side 22

* Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22-25.

   Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0‐500 ng/ml)* 1a) Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT, 1b) International normalized ratio, INR, PT‐bestemmelse, 1c) Ecarin clotting tids bestemmelse, 1d) Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen  * Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22‐25.  

 

Figur 1a: aPTT

Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT

   Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0‐500 ng/ml)* 1a) Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT, 1b) International normalized ratio, INR, PT‐bestemmelse, 1c) Ecarin clotting tids bestemmelse, 1d) Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen  * Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22‐25.  

 

Figur 1c: ECT

Ecarin clotting tids bestemmelse

   Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0‐500 ng/ml)* 1a) Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT, 1b) International normalized ratio, INR, PT‐bestemmelse, 1c) Ecarin clotting tids bestemmelse, 1d) Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen  * Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22‐25.  

 

Figur 1b: INR

International normalized ratio, INR, PT-bestemmelse

   Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0‐500 ng/ml)* 1a) Aktiveret partiel tromboplastin tid, APTT, 1b) International normalized ratio, INR, PT‐bestemmelse, 1c) Ecarin clotting tids bestemmelse, 1d) Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen  * Pedersen S, Simonsen LL, Nielsen TB, Kristensen SR, Münster AMB. Comparison of differetn coagulation assays to measure the effect of Dabigatran. DSTH forum 2. udgave 2011, p. 22‐25.  

 

Figur 1d: HCTI

Hæmoclot ®trombin inhibitor analysen

Figur 1: Egne resultater af rutine koagulation analyser i dabigatran spiked plasma fra raske donorer (plasmakoncentrationer dabigatran 0-500 ng/ml)*

TOPkvalitet

Hæmostase 3 Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme muligheder

3 Bredeste analyseprogram Komplet løsning for rutine- og specialanalyse

3 Kontinuerlig og bekvem Loading af prøver og reagenser under drift

3 Ring til os og få alle fordelene!

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A · DK-3450 AllerødTlf: +45 4814 1850 · Fax: +45 4814 1850 E-mail: ILS@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

Ved Nordisk Koagulationskongres (Nord-Coag) i Aalborg i maj måned var der flere meget spændende symposier, hvor temaet for det her omtalte var opdatering af farma-kologi og kliniske data for nye antitrombo-tika samt håndtering af disse stoffer i rela-tion til blødning eller risiko for blødning.

Udviklingen på området har været impo-nerende i de seneste få år og flere stoffer har fundet vej til markedet, hvilket under-streger behovet for et udbredt kendskab til stoffernes forskellighed og anvendelse.

Symposium vedrørende nye antitrombotika ved Nordisk Koagulationsmøde i Aalborg, maj 2011

Af: Steen Husted & Birgitte Klindt Poulsen

Ved symposiet gennemgik Lars Hvilsted Rasmussen (Aalborg) stoffernes farmakologi og kliniske dokumenta-tion og i løbet af kort tid vil dabigatran etexilat være til-gængelig på det danske marked i to doseringer 110 mg x 2 daglig og 150 mg x 2 daglig (udover de kendte doser til alloplastikpatienter), således at behandlingen kan tilrettelægges afhængig af patientens formodede blød-ningsrisiko. Begge doser er mindst ligeså effektive som warfarin som profylakse mod tromboemboli og den høje dosis endda signifikant bedre. Numerisk er blødningsri-sikoen mindre for begge doser sammenlignet med war-farin og den lave dosis gav signifikant færre blødninger. Intrakraniel blødning viste for begge doser en betydelig lavere incidens end for warfarin, hvorimod der fandtes en højere incidens af gastrointestinale blødninger. Da stof-fet har fået generelt tilskud i Danmark vil det kunne an-vendes til atrieflimren patienter efter den enkelte læges vurdering. I Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) og DSTH vil man til efteråret gennemgå dokumentationsmaterialet for dette stof og evt. andre nye markedsførte antikoagu-lantia og give anbefalinger for deres anvendelse bl.a. til patienter med atrieflimren. Ved symposiet gennemgik Jørn Dalsgaard Nielsen (København) anvendelsen af bridging behandling i forbindelse med procedurer og operationer med øget blødningsrisiko, herunder behandling med nye antikoagulantia. Emnet er detaljeret beskrevet i PRAB-rap-porten "Perioperativ regulering af antitrombotisk behand-ling", der for kort tid siden er blevet offentliggjort efter hø-ring i alle relevante videnskabelige selskaber. Rapporten kan læses på: www.dsth.dk.

Benny Sørensen (London) gennemgik monitorering og behandling af blødning hos patienter i behandling med de nye antikoagulerende stoffer, der som bekendt ikke har en specifik antidot. I sit indlæg gennemgik Benny Sørensen, hvorledes en kalibreret automatiseret trombin generati-onstest eller tromboelastometri kan anvendes til at vurde-re koagulationspåvirkningen med disse stoffer og muligvis også til monitorering af behandling af blødningskomplika-

Til tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik er introduceret dabigatran etexilat (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®), som henholdsvis hæmmer koagulationssyste-met via en direkte hæmning af trombin og faktor Xa. De samme to stoffer samt yderligere en faktor Xa hæmmer apixaban har gennemgået et ekstensivt klinisk undersø-gelsesprogram, som nærmer sig sin afslutning med hensyn til behandling af patienter med atrieflimren og venøs trom-boemboli (VTE). Også tromboseprofylakse til medicinske patienter samt behandling af patienter med akut koronart syndrom (AKS) undersøges i øjeblikket, hvor de foreløbige resultater i modsætning til patienter med atrieflimren eller VTE har været mindre overbevisende (se lederen til dette nummer af DSTHforum og DSTHforum 2. udgave 2011).

Dabigatran etexilat har opnået myndighedernes godken-delse til brug som forebyggelse mod embolier ved atriflim-ren i både USA (FDA), Canada og Europa (EMA) og flere an-dre steder i verden. Det indgår nu i flere nationale guidelines og er blevet meget positivt modtaget af patienter og læger.

side 24

tioner med rekombinant faktor VIIa, protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller aktiveret PCC. Forskning på dette område pågår. I dette nummer af DSTHforum beskrives i artikel af Anna-Marie Münster andre kommercielt tilgæn-gelige metoder til vurdering af koagulationshæmningen under behandling med dabigatran etexilat.

Endelig gennemgik Steen Husted (Aarhus) farmakologi og klinisk dokumentation for to nye trombocythæmmere, som begge er markedsført i Danmark og har opnået gene-relt tilskud til anvendelse hos patienter med AKS.

Prasugrel (Efient®) og ticagelor (Brilique®) hæmmer lige-som clopidogrel trombocyttens P2Y12 receptor, som er en del af ADP receptoren. Clopidogrel og prasugrel er begge thienopyridiner og aktiveres i leveren til den aktive metabo-lit, som irreversibelt hæmmer receptoren. Prasugrel er dog clopidogrel overlegen i effekt på iskæmiske tilfælde hos AKS patienten, men øger samtidig risikoen for blødning. Stoffet kan anvendes til patienter med planlagt perkutan koronar intervention (PCI) og har vist en særlig positiv ef-fekt og mindre blødningsrisiko hos patienter med diabetes mellitus og ST-elevations myokardieinfarkt (STEMI).

Ticagrelor kan anvendes bredt til AKS patienter uden hensyn til type og behandlingsstrategi (med eller uden intervention). Stoffet virker reversibelt og direkte hæm-mende på trombocytreceptoren og reducerer i forhold til clopidogrel både risikoen for nye iskæmiske tilfælde og risikoen for at dø. Blødningsrisikoen er samlet set ikke signifikant øget for ticagrelor i forhold til clopidogrel, men risikoen for spontane blødninger er øget.

Begge stoffer er omtalt i den nyeste nationale behand-lingsvejledning for AKS patienter (www.cardio.dk) og i PRAB-rapporten (www.dsth.dk).

Samlet set har udviklingen indenfor antitrombotika om-rådet været imponerende indenfor de seneste år, og med fremkomst af de mange nye stoffer øges behovet for viden hos læger og sundhedspersonale generelt. Det forsøger DSTH og DCS at råde bod på ved udarbejdelsen af retnings-liner og nationale behandlingsvejledninger og ved omtale af de nyeste studier i de respektive medlemsblade. Den store interesse for området afspejler sig også i, at Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) har valgt at nedsætte et fagudvalg til at udarbejde en national behand-lingsvejledning på området.

Samlet set har udviklingen inden-for antitrombotika området været imponerende indenfor de seneste år, og med fremkomst af de mange nye stoffer øges behovet for viden hos læger og sundhedspersonale generelt. Det forsøger DSTH og DCS at råde bod på ved udarbejdelsen af retningsliner og nationale behand-lingsvejledninger og ved omtale af de nyeste studier i de respektive medlemsblade ...

Ved Nordisk Koagulationskongres (Nord-Coag) i Aalborg i maj måned var der flere meget spændende symposier ...

side 25

BestyrelseFormand:Anna-Marie Bloch MünsterKlinisk Biokemisk AfdelingAalborg SygehusHobrovej 18-229100 AalborgTlf.: 99323168E-mail: a.munster@rn.dk

Næstformand:Jakob StensballeTransfusionsmedicinsk Enhed, Blodbanken & Anæstesi og Operationsklinik, HOCRigshospitaletBlegdamsvej 92100 København ØTlf.: 27538687E-mail: jakob.stensballe@rh.regionh.dk

Sekretær:Anita Sylvest AndersenGynækologisk Obstetrisk, Enhed G0111Hillerød HospitalHelsevej 23400 HillerødTlf.: 48296828E-mail: asan@noh.regionh.dk

Kasserer:Birgitte KlindtGudrunsvej 158680 RyTlf.: 89421700E-mail: bkz@farm.au.dk

Øvrige:Ole Thorlacius-UssingKirurgisk Gastroenterologisk AfdelingAalborg SygehusHobrovej 18-229100 AalborgTlf.: 99322525E-mail: otu@rn.dk

Thomas Decker ChristensenHjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, SkejbyBrendstrupgaardsvej 1008200 Århus NTlf.: 89495479 eller 89495566 - kode 5409E-mail: tdc@ki.au.dk

Nikolaj EldrupHjerte-Lunge-Karkirurgisk Afdeling T Århus Universitetshospital, SkejbyBrendstrupgaardsvej 1008200 Århus NTlf.: 89495566Fax: 89496979E-mail: eldrup@ki.au.dk

Suppleant:Niels-Aage Tøffner-ClausenHæmatologisk Afdeling L Herlev SygehusHerlev Ringvej 752730 HerlevE-mail: nitocl01@regionh.heh.dk

UdvalgPR/SponsorudvalgBirgitte Klindt PoulsenAnita Sylvest AndersenThomas Decker Kristensen

Juridisk udvalg Birgitte Klindt PoulsenOle Thorlacius-Ussing

Møde- og kursusudvalgThomas Decker KristensenOle Thorlacius-UssingNikolaj Eldrup

Redaktionen for DSTHForumSteen E. HustedAnna-Marie Bloch MünsterThomas Decker ChristensenOle Halfdan Larsen

Hjemmeside og nyhedsbreveNikolaj Eldrup

Indlæg til bladet Alle indlæg fremsendes til:

Steen Elkjær HustedLedende overlæge, dr. med.Medicinsk AfdelingHospitalsenhed VestGl. Landevej 61, 7400 Herning/Lægårdsvej 12, 7500 HolstebroMobil: 24299963E-mail: steehust@rm.dk Læs mere herom på side 3 ...

Bestyrelse, udvalg ...

side 26side 263. udgave | 2011

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium)Injektionsvæske, opløsning 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas med konserveringsmiddel)Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/mlInjektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas og ampul) ∆Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplika-tioner. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. ∆ Forebyggelse og behandling af koagulation i vene-kanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af dyb venetrombose. Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbage-fald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangs-sprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med mode-rat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks. total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behand-lingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ≥ 80 kg og mænd ≥ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyrein-sufficiens uden blødningsrisiko, langtidshæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kort-tidshæmodialyse (< 4 timer): Som langtidshæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparin-natrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulations-forstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni. Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraksial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til admi-nistration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsuf-ficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overføl-somhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres om-hyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskel-lige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hæt-teglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreak-tioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin K-antagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fo-sterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom og smerter på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatale) og anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Dalte-parinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde.

Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 24. januar 2011:Vnr. 001004, Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 720,00.Vnr. 399733, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,3 ml, Kr. 877,40.Vnr. 447110, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,4 ml, Kr. 590,75.Vnr. 447136, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,5 ml, Kr. 734,05.Vnr. 447151, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,6 ml, Kr. 877,40.Vnr. 447052, Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 5 x 0,72 ml, Kr. 1.049,52.Vnr. 085423, Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml, 1 x 4 ml, Kr. 1.141,50.Vnr. 420117, Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 1 ml, Kr. 1.163,95.Vnr. 051083, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 355,35.Vnr. 051096, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 861,60.Vnr. 051118, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 25 x 0,2 ml, Kr. 1.705,60.Vnr. 051107, (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml, 10 x 0,2 ml, Kr. 692,75. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja.

De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i for-hold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 7. juli 2008 og 19. marts 2009. Produktresumé-erne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

Frag

-11-0

1-0

3. Ja

n. 2

011

Referencer og produktresumé (annonce side 16)

side 27

Forkortede produktresuméer, de fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007 og 20.000 anti-Xa IE/ml 25. januar 2010) kan rekvireres hos LEO Pharma Nordic.innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske kom plikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodia­lyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti­Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hofteallo plas tik): På operationsdagen 4.500 anti­Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti­Xa IE én gang daglig i 7­10 dage. hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000­2.500 anti­Xa IE ved dialysens start. Hæmodia lyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti­Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti­Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestem melse af plasma anti­Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti­Xa bør ligge omkring 0,5 anti­Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti­Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil til strækkelig per oral antikoagulation er igangsat. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft­Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance­niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyre insufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindikationer: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombo cytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens. Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endo karditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bug spytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne­, rygmarvs­ eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal­ eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cere bral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort. Uræmi med und tagelse af patienter i hæmodialyse. innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Sær li ge advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever­ og nyreinsufficiens, ukon trolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødnings tendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre­ og/eller urinledersten, samtidig brug af læge midler, der øger serumkalium­niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti­ Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium­koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning. Gravi ditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW­heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kon traindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bivirkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma­Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium­kon centration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser /tromboembolismer, trombocyt­forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance. Ved heparintolerance og antistof­fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder hepa rin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retro peritoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens­Johnsons syndrom og priapisme er rap porteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af ind holdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Pakninger og priser pr. 20. maj 2011: 10.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1.985,90 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 297,40 kr.; 10 x 0,35 ml: 415,60 kr.; 10 x 0,45 ml: 611,80 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4.182,80 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 777,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3.754,40 kr., 6 x 0,7 ml: 1.085,30 kr., 30 x 0,7 ml: 5.182,30 kr., 6 x 0,9 ml: 1.392,80 kr., 30 x 0,9 ml: 6.668,60 kr. Tilskudsbe rettiget - Udl. B.Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk

Ref. 1. Launay­Vacher V et al med Sci monit 2004;10(5) Cr 209­12

101156.indd 2 27/06/11 16.28

Produktinformationer (annonce side 4)

Pradaxa® (dabigatran-etexilat) · Forkortet produktresuméIndikationer: Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Organskade med risiko for blødning. Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med kinidin. Bivirkninger*: Almindelig (1-10%): Anæmi, nedsat hæmoglobin, næseblod, gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi, kvalme. Ikke almindelig (0,1-1%): Thrombocytopeni, nedsat hæmatokrit, lægemiddeloverfølsomhed, pruritus, udslæt, intrakraniel blødning, hæmatom, blødning, sårblødning, rektal blødning, blødning fra hæmorider, mavesår, gastrooesophagitis, gastrooesophageal reflukssygdom, opkastning, dysfagi, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aminotransferase, abnorm leverfunktion/unormal leverfunktionstest, forhøjede leverenzymer, hyperbilirubinæmi, blødning i huden, hæmartrose, hæmaturi, blodigt sekret, traumatisk blødning, hæmatom efter procedure, blødning efter procedure, postoperativ anæmi, sekretion efter procedure, sårsekret, sårdrænage. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Nedsat leverfunktion: Pradaxa anbefales ikke til patienter med levertal >2 gange øvre normalgrænse. Blødningsrisiko: Patienter, der i forvejen har en øget risiko for blødning f.eks. pga. ledsagende sygdomme, nedsat nyrefunktion eller i behandling med lægemidler, der kan forårsage blødning, bør i behandlingsperioden følges med henblik på evaluering af blødninger. Spinal-, epiduralanæstesi og lumbalpunktur: Den første dosis Pradaxa bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Interaktioner*: Ved samtidig behandling med Pradaxa og acetylsalicylsyre eller dipyridamol, bør der udvises særlig opmærksomhed. Grundet øget risiko for blødning anbefales det ikke at behandle med de øvrige trombocythæmmere og antikoagulater samtidig med Pradaxa. Der er ikke påvist farmakokinetisk interaktion mellem Pradaxa og NSAID (diclofenac) eller digoxin. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID med T½>12 timer samt P-glycoprotein hæmmere og -induktorer. Ved samtidig behandling med Amiodaron eller verapamil bør dosis for Pradaxa reduceres til 150mg dagligt. For yderligere information henvises til det fulde produktresume. Overdosering*: Doser ud over det anbefalede medfører forøget blødningsrisiko. Der er ingen antidot. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. Dosering*: 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 110 mg. Der gives én enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt for knæalloplastikker i 10 dage i alt og hoftealloplastikker 28-35 dage i alt. Behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Påbegyndes behandlingen senere end operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. For information vedrørende dosering i specielle patientpopulationer, overdosering samt skift til og fra parenteral antikoa-gulation henvises til det fulde produktresumé. Anbefales ikke til patienter under 18 år. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hårde kapsler. Pakninger og priser (uge 2/2011): 75 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75; 110 mg, hårde kapsler, 10 stk., kr. 256,15; 60 stk., kr. 1448,75. (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskudsberettiget. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Boehringer Ingelheim International GmbH.De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Produktresumeet af 25. oktober 2010 kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info@cop.boehringer-ingelheim.com

www.boehringer-ingelheim.dk www.touchtoconnect.dk

DIREKTE TROMBINHÆMNING– et gennembrud i antikoagulationsbehandling

18011112_Pradaxa_DK_210x297.indd 1 24/01/11 14.06