4/5/2015

1

THUỐC CHỐNG LAO

THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG

TS.Trần Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý

Đại học Y Hà Nội1

I. THUỐC CHỐNG LAO

1. Đại cương

2. Các thuốc chống lao

3. Lao kháng thuốc

4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao

5. Một số phác đồ điều trị lao

Nội dung trình bày

2

Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác

dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc

chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin,

ethambutol, streptomycin, pyrazinamid.

2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc

chống lao.

3

� Lịch sử bệnh lao:

- Robert Koch (1882)

- Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc

- 24/3/1992: 100 năm tìm ravk lao – “Bệnh lao khôngnhững không bị khống chếmà trái lại còn có nguy cơbùng nổ trở lại” (WHO)

I. ĐẠI CƯƠNG

4/5/2015

2

- BÖnh Lao do khuÈn trùc khuÈn lao (TB, BK) g©y nªn,

cã thÓ ch÷a khái hoµn toµn

- Tæn th−ư¬ng lao lµ æ b· ®Ëu

- Lao lµ vi khuÈn kh¸ng cån, kh¸ng acid, sèng trong m«i

trư-êng −ưa khÝ, ph¸t triÓn chËm

1. ĐẠI CƯƠNG

5

T×nh tr¹ng nhiÔm lao:

- ThÕ giíi: n¨m 2015 WHO th«ng b¸o

cã 1/3 d©n sè bÞ nhiÔm, trong ®ã 1/10

biÓu hiÖn bÖnh. Lµ vÊn ®Ò thêi sù cña

nhiÒu nưíc.

- ViÖt nam: ®øng thø 12 trong số các

nước cã tû lÖ m¾c lao cao nhÊt thÕ

giíi, TP HCM cã tû lÖ lao kh¸ng

thuèc cao nhÊt c¶ n−ưíc.

XDR - TB = Extreme Drug Resistance

I. ĐẠI CƯƠNG

Cấu trúc vách vi khuẩn lao

Khung của vách

Màng

Vách vi khuẩn lao = Khung của vách + Màng7

+ Nhãm I: lµ c¸c thuèc

thuéc chư−¬ng tr×nh

Quèc gia (DOTS), bao

gåm: isoniazid,

rifampicin, ethambutol,

pyrazinamid vµ

streptomycin

2. THUỐC CHỐNG LAOGåm 2 nhãm

+ Nhóm II: dùng dự phòng

lao kháng thuốc như-:

ethionamid,

para-aminosalicylic (PAS),

cycloserin, amikacin,

kanamycin, capreomycin,

thiacetazon, fluorquinolon.

8

4/5/2015

3

2.1. THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG

Isoniazid

Rifampicin

Ethambutol

Pyrazinamid

Streptomycin

9

DOTS = Directly Observed Treatment Short Course

(Ho¸ trÞ ng¾n ngµy cã kiÓm so¸t)

Uống thuốc điều trị lao dưới sự kiểm tra của nhân viên y tế10

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

* §Æc ®iÓm tác dụng

� Lµ dÉn xuÊt cña acid isonicotinic, võa cã t¸c

dông k×m khuÈn, võa cã t¸c dông diÖt khuÈn.

� Thuèc cã t¸c dông trªn vi khuÈn ®ang nh©n lªn

c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo, kÓ c¶ trong m«i tr−ưêng

nu«i cÊy.

� Lµ thuèc sè mét trong ®iÒu trÞ tÊt c¶ c¸c thÓ lao

� T¸c dông ®Æc hiÖu víi VK lao.

11

* C¬ chÕ t¸c dông

� Acid mycolic thµnh phÇn quan träng

trong cÊu tróc vách cña trùc khuÈn lao.

� INH øc chÕ desaturase→ ng¨n c¶n sù

kÐo dµi chuçi acid mycolic.

� Ngoµi ra:

+ INH t¹o chelat víi Cu2+

+ øc chÕ c¹nh tranh víi nicotinamid vµ

pyridoxin lµm rèi lo¹n chuyÓn hãa cña

trùc khuÈn lao.

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

12

4/5/2015

4

* Dược động học

� Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.

� Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu.

� Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di

truyền

+ Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ 1 giờ

+ Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ 3 giờ

INH → acetyl hydrazin → Gốc tự do (Độc với tế bào gan)

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

13

* ChØ ®Þnh:

� Dù phßng lao:

- Ngư−êi trong gia ®×nh bÞ lao hoÆc ng−ưêi thư−êng xuyªn tiÕp

xóc víi lao (nh©n viªn y tÕ, �) mµ cã test Mantoux(+) hoÆc

chư−a tiªm BCG

- Ng−ưêi cã test Mantoux(+) ®ang ®iÒu trÞ glucocorticoid hoÆc

thuèc øc chÕ miÔn dÞch, ®iÒu trÞ b»ng tia x¹

- Ng−ưêi bÞ nhiÔm HIV cã test Mantoux(+)

2.1.1. Isoniazid (INH, H)

14

* ChØ ®Þnh:

� §iÒu trÞ lao:

- INH lµ thuèc lao c¬ b¶n, Ýt ®éc,

hiÖu qu¶. Thµnh phÇn cña hÇu

hÕt c¸c giai ®o¹n c¸c ph¸c ®å

®iÒu trÞ lao.

- Ph¶i phèi hîp chèng lao kh¸c

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)* C¸ch dïng vµ liÒu l−ưîng:

� §iÒu trÞ phèi hîp víi thuèc kh¸c:

+ LiÒu hµng ngµy: 5mg/kg/24h,

tèi ®a 300mg/24h

+ LiÒu c¸ch ngµy: 15mg/kg/24h

� Dù phßng:

+ Ngư−êi lín: 300mg/24h

+ TrÎ em: 10mg/kg/24h

Uèng liªn tôc trong 6-12 th¸ng15

* Ph¶n øng cã h¹i:

� BÊt th−ưêng vÒ TKTW

� Viªm d©y thÇn kinh ngo¹i vi: uèng kÌm vitamin B6 15-

50mg/ngµy.

� Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng. §éc t¨ng lªn khi dïng

cïng rifampicin, pyrazinamid

� DÞ øng

� ThiÕu m¸u, gi¶m b¹ch cÇu, tiÓu cÇu

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

16

4/5/2015

5

* Chèng chØ ®Þnh:

� Suy gan hoÆc viªm gan nÆng

� DÞ øng víi INH

� Viªm ®a d©y thÇn kinh

� Ng−ưêi bÞ ®éng kinh

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

Dạng viên phối hợp

Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg17

* §Æc ®iÓm tác dụng:

- Kháng sinh phæ réng.

- §Æc trÞ víi bÖnh lao vµ phong. T¸c dông víi mét sè vi khuÈn

kh¸c, Ýt dïng v× ®éc tÝnh cao.

- DiÖt vi khuÈn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo. M«i trư−êng acid t¸c

dông cña thuèc m¹nh gÊp 5 lÇn.

- Cã mµu da cam, khi dïng rifampicin th× ph©n, nư−íc tiÓu, n−ưíc

bät cã mµu ®á

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

18

* C¬ chÕ t¸c dông:

- G¾n víi chuçi beta cña

ARN polymerase phô thuéc ADN

cña vi khuÈn nªn ng¨n c¶n t¹o thµnh

chuçi ban ®Çu trong qu¸ tr×nh tæng

hîp ARN.

- Không ức chế ARN - polymerase

của người và động vật ở liều điều trị.

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

(DNA-dependent RNA polymerase) 19

* Dược động học:

� Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

�Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc ở gan

�Thuốc có chu kỳ ở gan - ruột.

�Làm tăng chuyển hóa một số thuốc do gây cảm ứng

cytocrom - P450

: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa β-

adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin,

digitoxin, prednisolon...

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

20

4/5/2015

6

* ChØ ®Þnh:

� §iÒu trÞ lao c¸c thÓ:

Lµ thuèc chÝnh, diÖt vi khuÈn lao ë c¸c vÞ trÝ

(hang lao, æ b· ®Ëu, trong ®¹i thùc bµo)

* Chèng chØ ®Þnh:

� MÉn c¶m víi rifampicin

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

� Viªm gan nÆng

21

* C¸ch dïng vµ liÒu l−ưîng:

- §iÒu trÞ lao:

Ng−ưêi lín vµ TE 10mg/kg/24h, tèi ®a 600mg/24h

- §iÒu trÞ phong:

+ TE: 150-300mg/lÇn x 1 lÇn/th¸ng x 6-24 th¸ng

+ Ngư−êi lín: 600mg/lÇn x 1 lÇn/th¸ng

- C¸ch dïng:

+ uèng vµo lóc ®ãi: thư-êng vµo buæi s¸ng 1h trư−íc ¨n hoÆc 2h sau ¨n

+ Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

22

* Ph¶n øng cã h¹i:

� Rèi lo¹n tiªu ho¸

� Trªn da: ban, ngøa

� Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng

(tăng lên khi dùng cùng INH)

� Néi tiÕt: rèi lo¹n kinh nguyÖt

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

23

* §Æc ®iÓm tác dụng:

Lµ thuèc k×m lao m¹nh nhÊt khi ®ang kú nh©n lªn, kh«ng cã t¸c

dông trªn vi khuÈn kh¸c

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

* C¬ chÕ t¸c dông:

- øc chÕ sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n

sù t¹o vách trùc khuÈn lao

- Ngoµi ra:

+ Rèi lo¹n tæng hîp acid nh©n th«ng qua c¹nh tranh víi polyamin

+ T¹o chelat víi Zn2+, vµ Cu2+. 24

4/5/2015

7

* Dược động học:

� Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

� Tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt là

thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy

� Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài

qua thận, 15% dưới dạng chuyển hóa.

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

25

* Ph¶n øng cã h¹i:

� Rèi lo¹n tiªu ho¸

* C¸ch dïng vµ liÒu l−ưîng:

- Ng−ưêi lín: uèng liÒu khëi ®Çu 25mg/kg/24h trong 2 th¸ng, sau ®ã

gi¶m xuèng 15mg/kg/ngµy

- TE: 15mg/kg/24h

� Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c (nÆng)

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

26

* ChØ ®Þnh:

- Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ c¸c thÓ lao

- Ngộ độc chì

* Chèng chØ ®Þnh:

� MÉn c¶m víi ethambutol

� Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c

� Ngư−êi cã thai, cho con bó,

TE < 5 tuæi

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

27

* §Æc ®iÓm tác dụng:

- Lµ thuèc k×m h·m vi khuÈn lao, diÖt vi khuÈn lao trong

®¹i thùc bµo do thuèc cã t¸c dông m¹nh trong m«i

tr−êng acid

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

* C¬ chÕ t¸c dông:

Chưa râ, dï cÊu tróc gÇn gièng acid nicotinic vµ INH

28

4/5/2015

8

* Dược động học

� Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Đạt được

nồng độ tối đa trong máu sau 2h

� Khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể.

� Đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị

cao trong lao màng não.

� t/2 của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ.

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

29

* ChØ ®Þnh:

Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ lao

trong 6 th¸ng ®Çu, sau ®ã ®iÒu trÞ c¸c thuèc kh¸c

* Chèng chØ ®Þnh:

� BÖnh gút

� Suy gan nÆng

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

30

* Ph¶n øng cã h¹i:� Rèi lo¹n tiªu ho¸

� Viªm gan, vµng da gÆp ë 15%

� T¨ng acid uric m¸u, cã thÓ g©y ra c¬n gút cÊp

� Làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C.

Làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các sulfonamid chống đái

tháo đường.

* C¸ch dïng vµ liÒu l−îng:

Uèng liÒu trung b×nh 20-30mg/24h

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

2.1.5. StreptomycinKh¸ng sinh thuéc nhãm aminoglycosid (phÇn kh¸ng sinh) 31

2.2. THUỐC CHỐNG LAO KHÁC

- Là các thuốc chống lao nhóm II

- Ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc

có phạm vi điều trị hẹp

- Có nhiều tác dụng không mong muốn

- Các thuốc:

Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin,

amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon,

ciprofloxacin, ofloxacin.32

4/5/2015

9

� Theo “Báo cáo kiểm soát lao toàn cầu năm 2010” của Tổ

chức Y tế Thế giới (WHO)

+ Lao đa kháng thuốc hiện nay ở mức cao chưa từng có.

+ Tình hình lao siêu kháng thuốc, một dạng lao gần như 4

không chữa lành được.

+ Lao siêu kháng thuốc là nguy cơ cho sức khỏe cộng đồng

có thể trầm trọng hơn cả nhiễm HIV/AIDS.

3. LAO KHÁNG THUỐC

33

� Lao đa kháng thuốc (MDR-TB)

Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm

I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.

� Lao kh¸ng thuèc cùc m¹nh (XDR - TB) kh¸ng l¹i

INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin,

Ethionamid, quinolon, PAS�

� MDR – TB = Multi Drug Resistance

� XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance

Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý

3. LAO KHÁNG THUỐC

34

4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO

� Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp

4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì.

� Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích

hợp.

� Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng

không mong muốn.

� Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng.

35

� Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)

� Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người

tiếp xúc với bệnh nhân

� Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc

� Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng

không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được.

4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO

36

4/5/2015

10

* Người bệnh chưa chữa lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao

nhưng dưới 1 tháng

2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH

* Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị:

2SHRZE/1HRZE/5H3

R3

E3

* Cho tất cả các thể lao trẻ em

2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR

Lưu ý: Trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể dùng phối hợp với S.

5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM

37

2SHRZE/1HRZE/5H3

R3

E3

Tháng Lần trong tuần

H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin

R: Rifampicin E: Ethambutol

5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM

38

II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG

1. Đại cương

2. Thuốc điều trị phong

3. Nguyên tác dùng thuốc điều trị phong

4. Một số phác đồ điều trị phong

Nội dung trình bày

39

Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này sinh viên phải

1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác

dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc

điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin.

2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị

phong.

40

4/5/2015

11

� Phong lµ bÖnh nhiÔm khuÈn do

Mycobacterium leprae g©y ra

� NÕu ®−ưîc ph¸t hiÖn sím vµ

®iÒu trÞ ®óng cã thÓ khái vµ

kh«ng ®Ó l¹i di chøng

1. ĐẠI CƯƠNG

41

2.1. C¸c thuèc ®iÒu trÞ phong

Rifampicin

Dapson

Clofazimin

42

2.1.Clofazimin (Lampren)

* §Æc ®iÓm tác dụng

� Thuèc k×m khuÈn phong

� Thuèc cßn cã t¸c dông chèng viªm, ng¨n

chÆn sù ph¸t triÓn nèt sÇn trong bÖnh phong.

* ChØ ®Þnh:� Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh

* Chèng chØ ®Þnh:� Cã thai

� Suy gan, suy thËn nÆng 43

* Ph¶n øng cã h¹i:� Da: mÊt mµu da, kh« da, næi

ban ngøa

� Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, Øa ch¶y, viªm ruét (nÆng).

� Ph©n, n−ưíc tiÓu ®æi mµu

� DÞ øng thuèc

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

+ LiÒu uèng: 50mg/24h hoÆc 100-

300mg/24h/tuÇn (mçi tuÇn uèng

1 lÇn trong ngµy).

Uèng tèi thiÓu trong 2 n¨m

2.1. Clofazimin (Lampren)

44

4/5/2015

12

2.2. Dapson (DDS)

(DDS=Diamino diphenyl sulfon)

* §Æc ®iÓm

� Lµ thuèc thuéc hä sulfamid

� Thuèc cã t¸c dông k×m khuÈn phong

� §−ưîc t×m ra tõ 1940 nh−ưng ®Õn

nay DDS vÉn lµ thuèc quan trong

nhÊt trong ®iÒu trÞ bÖnh phong

45

2.2. Dapson (DDS)

(DDS=Diamino diphenyl sulfon)

* Dược động học

�Hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hóa.

�Chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành

monoacetyl-DDS không có tác dụng kìm khuẩn.

�Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn tại rất lâu trong cơ thể,

t/2 ~ khoảng 28 giờ.

46

2.2. Dapson (DDS)

(DDS=Diamino diphenyl sulfon)

* ChØ ®Þnh:

� Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh

* Chèng chØ ®Þnh:

� DÞ øng víi DDS hoÆc sulfamid

� Suy gan

� Cã thai, cho con bó

� ThiÕu m¸u nÆng

47

* Ph¶n øng cã h¹i:

� Da: ph¸t ban toµn th©n

� Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, ch¸n ¨n

� ThiÕu m¸u do tan m¸u

� Héi chøng Sulfon: vµng da, sèt,

viªm da, ho¹i tö gan, thiÕu m¸u,

xuÊt hiÖn sau dïng DDS 5-6 tuÇn.

* C¸ch dïng vµ liÒu

l−ưîng:

+ §iÒu trÞ: uèng100mg/24h

+ Dù phßng: 50-100mg/24h cho

nh÷ng ng−ưêi gÇn gòi víi bÖnh

nh©n phong

Thêi gian dïng thuèc kÐo dµi

Ýt nhÊt 3 n¨m, thËm chÝ suèt ®êi

2.2. Dapson (DDS)

(DDS=Diamino diphenyl sulfon)

48

4/5/2015

13

* C¸ch dïng vµ liÒu l−ưîng:

- §iÒu trÞ phong:

+ TE: 150-300mg/lÇn x 1 lÇn/th¸ng x 6-24 th¸ng

+ Ngư−êi lín: 600mg/lÇn x 1 lÇn/th¸ng

- C¸ch dïng:

+ uèng vµo lóc ®ãi: thư-êng vµo buæi s¸ng 1h trư−íc ¨n hoÆc 2h sau

¨n

+ Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch

2.3. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

49

3. Nguyªn t¾c dïng thuèc ®iÒu trÞ phong

N¨m 1982 WHO ®−ưa ra:

� §a ho¸ trÞ liÖu, th−ưêng dïng 3 thuèc

� §Ó tr¸nh tµn phÕ: phèi hîp ho¸ trÞ liÖu + vËt lý liÖu ph¸p +

thÓ dôc liÖu ph¸p

� Uèng thuèc ®óng liÒu lưîng, ph¸c ®å, thêi gian. §Þnh kú

theo dâi t¸c dông l©m sµng, xÐt nghiÖm vk, t¸c dông

kh«ng mong muèn.

� Thêi gian ®iÒu trÞ phô thuéc vµo møc ®é nhiÔm vi khuÈn50

51