dược lý

DƯỢC LÝ 2

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM ..................................................... 1

CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS ................................ 8

CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT ........................... 15

CHƯƠNG 4: HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI ........................................ 24

CHƯƠNG 5: THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN SÁN .................................................................... 26

CHƯƠNG 6: NGUYÊN TẮC SỬ DUNGK HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG

THƯ ......................................................................................................................................... 28

CHƯƠNG 7: KHÁNG SINH ............................................................................................... 35

CHƯƠNG 8: THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU . ........................... 90

CHƯƠNG 9: THUỐC HẠ ĐAU, GIẢM SỐT, CHỐNG VIÊM ...................................... 101

CHƯƠNG 10: LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG ..................................................................... 108

CHƯƠNG 11: THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU ........................ 115

CHƯƠNG 12: THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM ................................................................... 122

CHƯƠNG 13: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP ................................................... 127

CHƯƠNG 14: THUỐC LỢI TIỂU ..................................................................................... 132

CHƯƠNG 15: THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC .................................................. 137

CHƯƠNG 16: THUỐC KHÁNG HISTAMIN .................................................................. 142

CHƯƠNG 17: HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT........... 150

CHƯƠNG 18 : VITAMIN ................................................................................................ 170

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!

1

CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM

Mục tiêu:

1. Phân loại thuốc kháng nấm theo cơ chế tác dụng

2. Cơ chế tác dụng, CĐ, TDKMM, tương tác thuốc của 2 nhóm chính:

Amphotericin B và dẫn chất Azol chống nấm.

3. Phân tích điểm khác biệt về hoạt tính, DĐH và tương tác thuốc giữa các Azol

chống nấm ứng dụng trong điều trị

I. ĐẠI CƯƠNG

- Thông tin cần biết:

o Nấm là các vi sinh vật ngoài da gây bệnh.

o Tùy vào mức độ tổn thương cơ học và vị trí của nó => các loại bệnh:

Nấm bề mặt (nhẹ nhàng nhất): lang ben, hắc lào, nấm tóc...

Nấm ngoài da: đã ăn vào lớp biểu bì, do Trichophyton gây ra.

Nấm dưới da: ăn sâu đến lớp dưới hạ bì, tổn thương rõ ràng, do

nấm Fusarium gây ra.

Nấm nội tạng: phải dùng các thuốc kháng nấm mạnh, toàn thân,

do các loại nấm sợi gây ra. VD: Aspergillus phổi.

o Các đối tượng dễ bị nhiễm nấm: người suy giảm miễn dịch bao gồm:

BN nhiễm HIV/AIDS, người già nằm lâu, BN điều trị bằng Corticoid,

thuốc chống ung thư.

- Thông tin cần nắm rõ: Mục tiêu 1

o Nguyên tắc để sử dụng thuốc kháng nấm là lựa chọn các thuốc có tác

dụng diệt nấm hoặc (ít nhất là) kìm nấm. Câu hỏi đặt ra: cấu tạo tế bào

nấm có những đích gì mà các thuốc hiện nay có thể tác động lên??


2

NHÓM THUỐC CỤ THỂ

a. Thuốc kháng nấm dẫn chất Polyen (Nystatin, Amphotericin B)

- Đặc điểm: dược chất vừa thân nước vừa thân lipid nhưng kích thước phân tử

lớn => khó qua màng => kém hấp thu.

- Cơ chế: (cả Ampho và Nys)

o Amphotericin B- Ergosterol (trên màng TB) => thay đổi tính thấm

màng với ion(đặc biệt là K+, Mg2+) => thoát ion => ly giải tế bào =>

tác dụng diệt nấm.

o Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc số lượng nấm và nồng độ thuốc

=> kháng thuốc: khi giảm số lượng or thay đổi cấu trúc Ergosterol của

màng.

- Đặc tính dược lý của Nystatin và Amphotericin B:

o Giống nhau:

Ưu điểm: diệt nấm, phổ kháng nấm rộng, ít đề kháng.

Nhược điểm:

Tế

bào nấm

Thành

TB

ức chế tổng hợp β-

glucan của thành TB

Echinocandins:

caspofungin..

Màng

bào tương

Rối loạn màng TB (tạo

kênh => thay đổi tính thấm màng với ion)

Amphotericin

B

ức chế tổng hợp

Ergosterol (thành phần màng BT)

Các Azol chống

nấm: fluconazol, itraconazol...

Nhânức chế tổng hợp

a.nucleic (độc)

Flucytosin: 5-

fluorocytosin


3

Hấp thu kém hoặc không hấp thu (Nystatin) (do vừa thân

nước và thân dầu, KTPT lớn), không vào dịch não tủy =>

không khả thi trong trường hợp viêm màng não do nấm

Đối kháng tác dụng với các Azol chống nấm( =>không

dùng phối hợp: do các Azol ức chế Ergosterol còn các

polyen (amphotericin B) lại cần Ergosterol để gắn.

Tính chọn lọc kém (chọn lọc với tế bào nấm và tb của

người) => độc tính cao. Tác dụng không mong muốn khi

truyền:

o Tức thì: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp,

loạn nhịp.

o Ngắn hạn (sau vài ngày): gây độc với thận

o Dài hạn: ức chế tủy xương => thiếu máu

o Khác nhau về chỉ định

Nystatin: dùng ngoài, tại chỗ => nấm Candida miệng, lưỡi, ruột,

nấm móng, viêm âm đạo do nấm.

Amphotericin B: truyền tĩnh mạch =>nhiễm nấm nội tạng,

nhiễm nấm đe dọa tính mạng, nhiễm nấm ở BN suy giảm miễn

dịch (là lựa chọn đầu tay).

Thông tin thêm:

=> nhược điểm của các thuốc này là độc tính và kém hấp thu. Vậy làm thế nào để

khắc phục nhược điểm này? => dạng LYPOSOM của Amphotericin B

Hiện nay có 3 loại lyposom của AMB: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính trên

thận, giảm hạ K+ máu.

- AmBisom AMB: túi liposom có 2 lớp AMB gắn xen kẽ trên màng.

- Amphotec: AMB deoxycholat ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp

keo dạng đĩa.

- Ablecet: AMB gắn với 2 lớp lipid hình dài


4

Khuyến cáo: sử dụng /TH nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng ở BN ko đáp ứng với

AMB dạng bào chế quy ước/ có suy thận tiến triển(Ablecet)/ CCĐ với AMB

do tổn thương thận (AmBisom).

b. Nhóm Azol kháng nấm

- Phổ kháng nấm rộng: nấm men, nấm cơ hội, nấm lưỡng hình gây bệnh phủ

tạng, nấm kháng AMB và vi nấm ngoài da.

- Cơ chế tác dụng: ức chế Enzym xúc tác cho Pư chuyển cuối cùng chuyển từ

Lanosterol => Ergosterol( Enzym này có tên là: 14α- demthylase (ERG11-

CYP450) thuộc hệ enzyme CYP450 của gan để chuyển hóa thuốc ) =>ngăn

cản tổng hợp ergosterol => màng bào tương không được hình thành => chỉ có

tác dụng kìm khuẩn.

o Kháng thuốc: theo 2 cơ chế

Thay đổi cấu trúc enzyme =>không gắn được

Thay đổi con đường tổng hợp Ergosterol => bỏ qua tác dụng của

thuốc

Bơm tống thuốc (là các bơm xuyên màng đóng vai trò đẩy thuốc

bên trong ra bên ngoài TB) => nồng độ thuốc trong Tb giảm.

Nhóm Azol

Dẫn chất IMIDAZOL

Miconazol, Ketoconazol:

không đặc hiệu=>độc tính cao

Dẫn chất TRIAZOL

Fluoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol: đặc hiệu hơn=>ít độc tính


5

o Enzym người ít chịu tác dụng: triazol đặc hiệu hơn Imidazol (không

chọn lọc hay không phân biệt được enzyme của người với nấm) => độc

tính nhóm triazol ít hơn nhóm imidazol.

o TDKMM:

Enzyme này còn tham gia tổng hợp cholesterol =>tổng hợp các

hormone sinh dục =>ức chế enzyme này sẽ ức chế tổng hợp các

steroid của tuyến thượng thận:

Nam giới: dùng ketoconazol gây vú to, giảm ham muốn

tình dục.

Nữ giới: làm chảy sữa, rối loạn KN.

Xảy ra tương tác thuốc do ức chế enzyme CYP450.

- Mục tiêu 3: Dược lý so sánh các Azol chống nấm:

ketoconazol fluconazol Iraconazol Voriconazol posoconazol

Phổ

kháng

nấm

Hẹp Rộng Rộng Rộng Rộng

Đường

dùng Uống Uống/ IV Uống/ IV Uống/ IV Uống

Tan

trong

nước

Ít Nhiều Ít Nhiều Ít

SKD

uống Thay đổi >90% Thay đổi 96% Thay đổi

Vào dịch

não tủy không có không có có

Thải trừ Gan Thân Gan Gan Gan

T1/2(h) 7-10 22-31 24-42 6 25


6

Tương

tác thuốc +++ + ++ ++ ++

(-)tổng

hợp

sterol ở

ĐV có vú

Phụ thuộc

liều không không không không

o Về phổ kháng nấm:

Ketoconazol: rộng nhưng dễ bị đề kháng =>phổ hẹp

Các thuốc khác: dùng được trong TH nấm kháng Keto

o Về đường dùng:

Keto: uống

Thuốc khác: uống/ IV

o Về tính tan:

Tan ít =>khả năng hấp thu kém

Tan nhiều =>con đường thải chủ yếu là thận

Vd: fluconazol thải chủ yếu qua thận => bệnh nhân suy thận phải

chỉnh liều, còn các BN khác không cần và chỉ cần trong trường

hợp suy gan nặng.

o Vào dịch não tủy =>điều trị nhiễm nấm, viêm màng não do nấm =>

ketoconazol, itraconazol không dùng trong trường hợp viêm màng não

do nấm và ngược lại.

o Thời gian bán thải: Keto và Vori ngắn, đa phần các thuốc đều có t1/2

dài.

o Về tương tác thuốc: tất cả đều có tương tác nhưng Keto là mạnh nhất.

o ức chế tổng hợp sterol ở ĐV có vú: chỉ mình Keto gây ảnh hưởng đặc

biệt là liều cao.

- Tương tác thuốc:


7

o Giai đoạn hấp thu:

Dược chất (Keto) khó tan =>khó hấp thu => để tăng hấp thu thuốc phải tăng

hòa tan =tương tác acid.

BN bị viêm loét DD-TT đang điều trị bằng các thuốc như ức chế bơm proton

(vd như omeprazol) =>pH DD được nâng lên =>keto gần như không được hấp thu

khi uống.

=>nếu bệnh nhân đang được điều trị bằng các thuốc làm tăng pH DD thì cần

giải pháp gì cho bệnh nhân?? =>chọn thuốc cùng nhóm mà không bị ảnh hưởng bởi

pH DD, ví dụ như: Voriconazol và Fluconazol (không bị ảnh hưởng bởi pH).

Câu hỏi thường gặp: phân tích tương tác của các azol kháng nấm với các thuốc

ức chế bơm proton, giải pháp và giải thích??

o Giai đoạn chuyển hóa: do ức chế CytP450 =>các thuốc dùng cùng

không được chuyển hóa =>nồng độ trong máu tăng => tác dụng phụ và

độc tính tăng.

Ca bệnh: BN dùng thuốc hạ lipid máu (simvastatin), bị nhiễm nấm thực quản bác sĩ

kê Itraconazol =>2 thuốc có phối hợp được với nhau không?nguy cơ?

TL: không phối hợp được, vì Itraconazol ức chế chuyển hóa simvastatin =>tăng tác

dụng phụ của Sim đặc biệt là hội chứng tiêu cơ vân cấp (tb cơ bị hủy hoại ồ ạt =>giải

phóng ra nhiều myoglobin, chất được đào thải qua nước tiểu =>gp nhiều thận ko tải

nổi =>BN có biểu hiện mệt mỏi đau cơ, sỉu dần, đái ra myoglobin tiến triển suy thận

nhanh.

Lưu ý khi dùng thuốc kéo dài có ảnh hưởng như thế nào

đến các thuốc dùng cùng hay không??


8

CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS

Mục tiêu:

1. Phân loại thuốc kháng virus theo cơ chế tác dụng

2. Cơ chế TD, DĐH, CĐ, TDKMM của Aciclovir

3. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS theo cơ chế tác dụng

4. TDKMM, độc tính các thuốc trong phác đồ bậc 1 điều trị HIV/AIDS của bộ

Y tế: tenofovir(TDF), lamivudin (3TC), efavirenz (EVF), nevirapin (NVP),

zidovudin (AZT).

I. Mục tiêu 1

- Kiến thức cần biết:

o Cấu tạo virus gây bệnh:

Vỏ capsid cấu tạo từ các protein chức năng (Một số còn có vỏ

lipoprotein ngoài cùng như HIV) =>nhận diện kháng nguyên tế

bào vật chủ.

Các Acid nucleic.

o Sự nhân lên của virus phụ thuộc vào quá trình sinh tổng hợp của tế bào

chủ => đích tác dụng của các thuốc kháng virus => phân loại:


9

Phân loại

Bám dính ức chế bám dínhEnfurvitid=>nhiễm

HIV

Xâm nhậpức chế xâm nhập vào tế bào chủ(chất điều biến

sinh học và MD)

Interpheron-α=>HBV, HCV

Thoát vỏ ức chế thoát vỏ

Amantadin, rimantadin=>cúm A or

B

Tổng hợp acid nucleic

ức chế tổng hợp acid nucleic

ức chế en zym NRTI: abacavir, adefovir...

ức chế NNRTI: efavirenz, nevirapin..

Tổng hợp protein muộn

ức chế enzym protease indinavir, amprenavir..

Phóng thíchức chế phóng thích(ức

chế Enzym neuraminidase)

Oseltamivir..


10

II. Mục tiêu 2: acyclovir

- Kiến thức cần nắm: tất cả các thuốc trong nhóm kháng herpes đều là tiền thuốc

=>muốn có tác dụng thì chúng phải được chuyển hóa (gắn 3 nhóm phosphate

vào =>triphosphat) =>dạng có hoạt tính.

VD: acyclovir =>monophosphat =>diphosphat =>triphosphat =>có tác

dụng(qua 3 giai đoạn). một số thuốc khác như Cidofovir, Foscarnet chỉ

cần qua 2 giai đoạn

Chú ý: giai đoạn đầu cần enzyme của virus để gắn 1 nhóm phosphate vào =>thuốc

tác động ở gđ này dễ bị đề kháng. Vd : acyclovir.

ở 2 giai đoạn sau việc gắn nhóm phosphate là do enzyme của người =>thuốc

tác dụng lên 2 gđ này ít bị đề kháng hơn. Vd: cidofovir, foscarnet.

a. Cơ chế tác dụng của Acyclovir: ức chế tổng hợp AND của virus, do ức

chế cạnh tranh với enzyme AND polymerase.

i. Đề kháng thuốc: virus thiếu hụt enzyme Herpes thymidin kinase-

là enzyme cần cho quá trình gắn nhóm phosphate =>

monophosphat.

b. Dược động học:

i. Hấp thu đường uống kém do tan trong nước =>sinh khả dụng

đường uống kém (15-20%) =>Khắc phục:

1. chuyển tiền thuốc acyclovir =>valaciclovir (có thêm

chức ester =>thân lipid =>tăng sinh khả dụng).

2. Tại chỗ(da, âm đạo) và truyền tĩnh mạch.

ii. Phân bố tốt trong cơ thể bao gồm dịch não tủy =>dùng/ TH viêm

màng não do herpes =>tiêm, truyền tĩnh mạch để tăng sinh khả

dụng (uống thì SKD thấp).

iii. Thải trừ nhiều qua thận => hiệu chỉnh liều đối với BN suy thận.

dễ lắng đọng ở thận gây viêm thận =>trước khi truyền phải


11

truyền bổ sung muối trước nhằm lợi tiểu để tránh lắng đọng tinh

thể acyclovir (truyền ≥1h).

iv. T1/2 ngắn(2h) =>dùng nhiều lần trong ngày => gây bất tiện khi

sử dụng.

c. Chỉ định:

i. Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm HSV1, HSV2 ở da, niêm

mạc, thần kinh, sinh dục.

ii. Điều trị Zona cấp do VZN (zona mắt, phổi, TK)

iii. Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch,

cấy ghép cơ quan, thủy đậu.

d. TDKMM:

i. Đường uống: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn/ nôn).

ii. Kích thích tại chỗ, viêm tĩnh mạch tại vị trí truyền.

iii. Độc tính trên TKTW: đau đầu, co giật, ảo giác.

iv. Suy thận có hồi phục.

III. Mục tiêu 3:

- Kiến thức liên quan cần biết:

o Cấu tạo virus HIV

Cấu tạo virus HIV

Vỏ ngoài: glycoprotein

Gắn gp41, gp120=>bản chất là KN giúp TB TCD4

nhận diện ra nó.

Vỏ capsip

Lõi

2 sợi ARN

3 enzym quan trọng: sao chép

ngược(RT), protease, integrase


12

o Mục tiêu điều trị:

Giảm tải lượng / không thể phát hiện được virus (không có nghĩa

là không còn virus trong cơ thể).

Tăng số lượng TCD4 =>phục hồi miễn dịch cho BN.

o Chu kỳ sao chép của virus HIV:

=>Các nhóm thuốc kháng virus HIV:

Nhận diện và

bám dính

Hòa màng

Thoát vỏ=>bộc lộ 2 sợi ARN

Tổng hợp ADN nhờ

enzym sao chép

ngược

Lồng ADN(vừ

a sao chép) vào

bộ gen của

TCD4

Tổng hợp chuỗi

proteinĐóng bọc Thoát vỏ

Phân loại

ức chế bám dính vào tế bào TCD4(do ức chế Receptor Chemokin)

Maraviroc

ức chế hòa màng enfuvirtid

ức chế enzym sao chép ngược loại

nucleotid(NRTI)

zidovudin. Abacavir,

didanosin...

ức chế enzym sao chépngược loại không nucleotid(NNRTI)

delavirdin, nevirapin, efaviren...

ức chế protesaeIndinavir,

amprenavir, ritonavir...


13

IV. Mục tiêu 4

Phác đồ điều trị HIV/AIDS bậc 1:

TDF +3TC + NVP/EFV

thay thế

AZT + 3TC + NVP/EFV

Trong phác đồ này sử dụng phối hợp thuốc ức men sao chép ngược nucleotide

(NRTI) và không nucleotide (NNRTI) =>giải thích tại sao?

- Nhóm NRTI:

o Cơ chế tác dụng: ức chế cạnh tranh do tạo cơ chất giả (các NRTI giống

cấu trúc nucleotide =>cơ chất giả =>enzyme nhận nhầm => SP giả nên

sợi AND không kéo dài ra được).

o Tác dụng phụ và độc tính

Chung cả nhóm (độc tính lớn):

Làm tăng acid lactic máu => nhiễm acid chuyển hóa.

ức chế enzyme AND polymerase- có ở người đặc biệt là

ty thể =>

o thoái hóa mỡ gan => gan nhiễm mỡ

o rối loạn phân bố mỡ(điển hình) với biểu hiện: lấy

mỡ ở mặt đắp ra sau lưng => phù lưng trâu, lấy mỡ

ở tay chân đắp trước bụng => bụng to(tương tự kiểu

corticoid, chỉ khác corticoid lấy mỡ đắp lên mặt).

độc tính riêng từng thuốc:

Zidovudin (AZT): gây thiếu máu nặng (huyết sắc tố có thể

giảm còn 3-4g/lít).

Stavudin (d4T): nặng nhất là RL phân bố mỡ (tỷ lệ có thể

đến 60-70%), viêm dây TK ngoại biên (tê bì chân tay).

Abacavir (ABC): hay dùng cho trẻ em(bị nhiễm từ mẹ) =>

dễ bị sốc phản vệ.


14

Tenofovir (TDF- thuốc đầu tay): ít độc tính hơn nhưng độc

tính trên thận khi dùng lâu dài => nguy cơ suy thận.

- Nhóm NNRTI:

o Cơ chế tác dụng: gắn vào trung tâm điều hòa của enzyme => thay đổi

cấu trúc TT hoạt động của E => gián đoạn tổng hợp AND.

o Tác dụng phụ và độc tính:

Efavirenz (EFV):

Độc tính trên TKTW: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, ác

mộng… =>giảm tuân thủ điều trị =>khả năng bỏ thuốc

cao- gia tăng nguy cơ kháng thuốc.

Gây quái thai (trên người chưa rõ, ĐV đã rõ) => cản trở

đối với PNMT đặc biệt là SD dự phòng lây truyền từ mẹ

sang con.

Nevirapin (NVP):

Tổn thương gan nặng =>viêm gan.

Dị ứng thuốc: ngoài da (sưng môi), nổi ban đỏ mụn nước,

loét các hốc tự nhiên (hội chứng Steven- Johnson)

Lưu ý: EFV, NVP đều gây cảm ứng enzyme CYP3A4 =>giảm

tác dụng của các thuốc khác. Vd : giảm nồng độ thuốc kháng lao

(rifampicin), thuốc ức chế protease (PI), thuốc kháng nấm…

- Trả lời câu hỏi kết hợp NRTI và NNRTI: do đích tác dụng giống nhau nhưng

cơ chế hoàn toàn khác nhau:

o NRTI: tạo sản phẩm giả

o NNRTI: không tạo ra sản phẩm

=>phối hợp để tăng tác dụng.


15

CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT

RÉT

Bệnh sốt rét

4 loại Plasmodium gây bệnh: P.falcifarum, P.vivax, P.ovale, P.malariae

Thường gặp P.vivax và P.ovale

Lưu ý P.falcifarum: sốt rét ác tính, biến chứng, kháng thuốc.

P.falcifarum:

- Giải phóng từ tế bào gan: khoảng 30k (các loài khác khoảng 10-30)

- Tấn công hồng cầu non (các loài khác thì không)

- Tấn công tất cả các giai đoạn mật độ hồng cầu nhiễm KST luôn cao hơn

rất nhiều

- Làm thay đổi cấu trúc kháng thể trên bề mặt hồng cầu tắc mạch, HC trung

tâm tránh được đáp ứng miễn dịch di chuyển đến cơ quan quan trọng

Chu kỳ phát triển của KST sốt rét:

- Giai đoạn ở gan:

o Giai đoạn tiền HC: Sau khi muỗi đốt người, thoa trùng vào mạch máu,

lưu thông trong máu. Sau 30’, thoa trùng vào gan và phát triển trong tế

bào gan thành thể phân liệt (10-14 ngày). Sau đó chúng phá vỡ tế bào

gan và giải phóng ra các mảnh trùng.

Với P.falciparum, tất cả các mảnh trùng đều vào máu và phát

triển ở đó

Với P.ovale và P.vivax thì chúng còn phát triển thành thể ngủ.

Các thể ngủ phát triển từng đợt thành thể phân liệt, vỡ ra và giải

phóng các mảnh trùng vào máu và tạo ra những cơn tái phát xa.

- Giai đoạn ở máu:

o Các mảnh trùng ở gan xâm nhập vào các hồng cầu, lúc đầu là thể tư

dưỡng, rồi phát triển thành phân liệt non, phân liệt già. Thể phân liệt


16

già sẽ phá vỡ HC và giải phóng ra những mảnh trùng. Lúc này tương

ứng với cơn sốt trên lâm sàng.

o Hầu hết các mảnh trùng quay trở lại ký sinh trong các HC mới, một số

biệt hóa thành thể hữu giới là thể giao tử đực và giao tử cái.

Đích tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét

- Tác dụng lên thể ngoài HC (5-16 ngày ở gan): để dự phòng, tránh tái phát.

- Tác dụng lên thể trong HC: để điều trị triệu chứng, dự phòng (dùng 4 tuần sau

khi ra khỏi vùng dịch tễ).

- Tác dụng lên thể giao tử: để tránh lây nhiễm.

BẢNG 1: Tác động của thuốc phòng và điều trị sốt rét theo từng giai đoạn phát triển

của KST sốt rét

NHÓM THUỐC

TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Thời kỳ/ gan Thời kỳ/ HC

Thoa

trùng

Tiền

HC Thể ngủ

Thể vô

tính (thể

phân liệt)

Thể giao

tử

1

Artemisinin - - - + +

Chloroquin - - - + +/-

Quinin/ Quinidin - - - + +/-

3 Primaquin - + + - +


17

PHÂN LOẠI

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Mục tiêu 1: Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và điều trị sốt rét

và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát triển của KST.

Xem bảng trên

Mục tiêu 2: Trình bày TD, CCTD, CĐ, TDKMM của các thuốc: chloroquin,

quinin, artemisinin và dẫn chất, primaquin.

Các thuốc chống sốt rét cấu trúc Quinolin CCTD tương tự nhau: Chloroquin và

Quinin

Chloroquin

- CCTD:

o KST tiêu hóa hemoglobin của tế bào chủ để lấy acid amin thiết yếu

giải phóng ra lượng lớn hem, gây độc cho KST để tự bảo vệ, KST

trùng hợp hem thành hemozoin không độc.


18

o Chloroquin khuếch tán vào HC nhiễm KST cao gấp khoảng 100 lần HC

bình thường.

o Chloroquin ngăn cản trùng hợp hem thành hemozoin tích lũy hem

gây độc cho cả KST và HC.

o Ngoài ra, Chloroquin có tính base yếu nên dễ xâm nhập vào nội bào

(tính acid).

o Chloroquin còn tạo phức hợp chloroquin – FP IX tiêu hủy màng tế

bào diệt KST

- TD:

o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falcifarum kháng thuốc) cắt cơn

sốt

o Diệt thể giao tử (trừ P.falcifarum) chống lây truyền

o Không tác dụng trên thể ngủ kết hợp với Primaquin

- CĐ:

o Điều trị và dự phòng sốt rét: với P.vivax và P.ovale (kết hợp với

Primaquin).

o Điều trị amip và sán lá gan

o Điều trị các bệnh tự miễn (do tập trung vào các lysozom tính kháng

viêm)

- TDKMM

o Rối loạn tiêu hóa

o Phát ban da

o Chóng mặt, đau đầu

o Rối loạn thị giác

Quinin

- CCTD:

o Chưa rõ

o Tương tự Chloroquin (ức chế chuyển hem hemozoin)


19

o Nhân quinolein trong phân tử quinin gắn vào chuỗi AND của KST

mất khả năng tách đôi và sao chép mã di truyền

- TD:

o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falci kháng thuốc) cắt sốt nhanh,

hiệu quả. Có tác dụng trên cả chủng kháng Chloroquin

o Diệt thể giao tử chống lây truyền

o Không tác dụng trên thể ngủ

o Trên TKTW: giảm đau, hạ sốt

o Trên tim mạch: ƯC tim, giãn mạch, hạ HA (liều cao), chống loạn nhịp

o Trên cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn tử cung

o Trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, liều cao gây tiêu chảy

- CĐ

o Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc do P.falcifarum:

dùng kết hợp (với doxycyclin hoặc clindamycin) giảm kháng thuốc,

giảm thời gian dùng (7 ngày 3 ngày) giảm nguy cơ xuất hiện độc

tính

o Tiêm tĩnh mạch, theo dõi ECG (điện tâm đồ), HA

o BN có nguy cơ hạ đường huyết khi bị nhiễm sốt rét (tăng sử dụng

glucose: cả BN và KST), quinin có tác dụng làm tăng tiết insulin cần

truyền đường

o Không dùng cho các thể Plasmodium khác

o Không dùng để dự phòng

- TDMM

o Hội chứng nhiễm độc quinin

o Phản ứng quá mẫn

o Hạ đường huyết (tham khảo phần CĐ), thận trọng cho BN nặng (hạ

đường huyết do KST, khó phân biệt với triệu chứng hạ đường huyết do

thuốc), phụ nữ có thai (đường huyết có thể thấp hơn người bình thường)


20

o Rối loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (dùng lâu ngày)

Artemisinin và dẫn chất

Các dẫn chất dần thay thế artemisinin: hiệu lực, SKD tốt hơn

- CCTD: vai trò của cầu nối endoperoxid

o Kết hợp với Fe++ trong hem (xem thêm phần CCTD của chloroquin)

sản phẩm độc

o Tạo các gốc oxy hóa (t k ghi được bài giảng chỗ này, nhưng tra trên

mạng thấy là gốc endoperoxid kết hợp với Fe tạo ra gốc tự do, có tác

dụng oxy hóa mạnh, phá hủy protid và lipid của KST, có vẻ giống phần

trên, ai bổ sung/sửa giúp t nhé)

- TD:

o Diệt thể phân liệt trong HC: tác động nhanh, mạnh giảm số lượng

lớn KST giảm kháng thuốc, giảm thời gian làm sạch KST trong máu

Tác dụng trên cả P.falcifarum kháng thuốc

Ít kháng chéo với thuốc khác

o Độc tính thấp, dung nạp tốt

o Nhược: t1/2 ngắn không dùng để dự phòng, tỷ lệ tái phát cao phối

hợp thuốc

- CĐ: Liệu pháp kết hợp ACTs

o Kết hợp với thuốc có t1/2 dài (piperaquin: 5 tuần, dài nhất trong các

thuốc dùng phối hợp /ACTs hiệu quả ngừa tái phát do artemisinin

làm giảm nhanh số lượng KST, còn lại số ít bị diệt dần do thuốc phối

hợp tác dụng kéo dài) Ưu điểm:

Giảm nhanh triệu chứng (nhờ artemisinin)

Tỷ lệ khỏi cao

Giảm kháng thuốc

Dung nạp tốt, tỷ lệ xuất hiện TDKMM ít

- TDKMM


21

o Nhẹ, thoáng qua như rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, ù tai, chóng mặt …

o CCĐ với PN có thai 3 tháng đầu (do gây dị tật thai nhi?)

Primaquin

- CCTD:

o Tạo ra sản phẩm trung gian có hoạt tính oxy hóa khử

- TD:

o Diệt thể ngủ P.vivax và P.ovale chống tái phát


- CĐ

o Phối hợp với các thuốc khác để diệt thể ngủ (chống tái phát) và diệt thể

giao tử (chống lây truyền). (dùng cho BN trên 3 tuổi nhiễm 4 loại SR

thường gặp)

- TDKMM:

o Bệnh nhân thiếu hụt G6PD gây giảm tổng hợp NADPH và GSH (gốc

glutathion –SH để khử độc) nhạy cảm hơn với các chất oxy hóa

o Primaquin oxy hóa GHS thành GSSG làm thiếu hụt thêm GHS

tan máu (vỡ HC) CCĐ

- CCĐ:

o Bệnh nhân thiếu G6PD

o Phụ nữ có thai (vì nếu đứa trẻ thiếu G6PD thai chết lưu) với

PNCT thì điều trị triệu chứng đến khi sinh xong

Mục tiêu 3: Vai trò các nhóm thuốc trong phác đồ hóa trị liệu?


22

Bảng 2: Thuốc sốt rét áp dụng điều trị theo nhóm người bệnh và KST sốt rét

Nhóm

người

bệnh

Sốt rét lâm

sàng

Sốt rét do

P.falcifarum

Sốt rét do

P.vivax/

P.ovale

Sốt rét do

P.malariae/

P.knowlest

Sốt rét

nhiễm phối

hợp có

P.falcifarum

Dưới 3

tuổi DHA-PPQ DHA-PPQ Chloroquin Chloroquin DHA-PPQ

Từ 3

tuổi

trở lên

DHA-PPQ DHA-PPQ

+Primaquin

Chloroquin

+Primaquin Chloroquin

DHA-PPQ

+Primaquin

PNCT

trong 3

tháng

Quinin +

Clindamycin

Quinin +

Clindamycin Chloroquin Chloroquin

Quinin +

Clindamycin

PNCT

trên 3

tháng

DHA-PPQ DHA-PPQ Chloroquin Chloroquin DHA-PPQ

DHA: dihydroartemisinin

PPQ: piperaquin

Vai trò: tham khảo thêm phần TD của các thuốc

- Quinin, chloroquin:

o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falcifarum kháng thuốc) cắt cơn

sốt

o Diệt thể giao tử chống lây nhiễm

- Artemisinin:

o Diệt thể phân liệt trong HC (cả P.falcifarum kháng thuốc), tác dụng

nhanh, mạnh cắt cơn sốt nhanh

- Primaquin:


23

o Diệt thể ngủ chống tái phát (SR do P.vivax/P.ovale)


- Piperaquin:

o Phối hợp với dẫn chất artemisinin (DHA) trong điều trị sốt rét do

P.falcifarum/sốt rét ác tính do có tác dụng kéo dài (t1/2=5 tuần) giảm

nhanh triệu chứng, tỷ lệ khỏi cao, giảm kháng thuốc, dung nạp thuốc

tốt, ít xuất hiện tác dụng không mong muốn.

Mục tiêu 4: Phân tích được ưu điểm của ACTs trong điều trị sốt rét

Tham khảo phần CĐ của artemisinin và dẫn chất


24

CHƯƠNG 4: HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI

Mục tiêu: Trình bày được CCTD, TD, CĐ, TDKMM của các 5 nitro-imidazol

5 nitro-imidazol(s):

- CCTD:

o Nhóm nitro của 5-nitroimidazol bị khử bởi protein vận chuyển electron

hoặc ferredoxin

o Dạng khử phá vỡ cấu trúc xoắn của AND

TD: tiêu diệt vi khuẩn và sinh vật đơn bào

- CĐ:

o Nhiễm amip lòng ruột và mô, tác động cả trên thể cấp và mạn

o Nhiễm trùng roi âm đạo: dùng liều 2g duy nhất

o Nhiễm Giardia lambia

o Nhiễm HP: kết hợp với amoxicillin hoặc clarithromycin (tránh kháng

thuốc)

o Nhiễm khuẩn kỵ khí: Clostridium difficile, Bacteroides fragilis

Răng miệng: Rodogyl = Spiramicin + metronidazol

Ổ bụng, hố chậu

Phụ khoa

Nhiễm khuẩn máu

Các dẫn chất mới: dung nạp tốt hơn, t1/2 dài rút ngắn thời gian điều trị

- TDKMM:

o Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, vị kim loại

o TKTW (nặng-hiếm gặp): co giật, mất điều hòa, bệnh não

o Phản ứng cai rượu(do ƯC acetaldehydehydrogenase (có tác dụng

chuyển hóa rượu) tăng [acetaldehyd]độc): đỏ bừng, nhức đầu, nôn,

buồn nôn, đau bụng, và ra mồ hôi không uống rượu trong vòng 3


25

ngày khi điều trị với metronidazol (tránh nhầm với TDKMM của thuốc,

nếu say )

Metronidazol:

- TD:

o Có tác dụng tốt trên vk kỵ khí, vsv kỵ khí, vsv đơn bào

o Không có tác dụng trên vk, vsv hiếu khí

- CĐ:

o Chỉ định đầu tay cho: Clostridium difficile (viêm đại tràng kết mạc giả

do dùng nhiều kháng sinh làm giảm vk chí/ruột vk kỵ khí phát triển)


26

CHƯƠNG 5: THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN SÁN

Mục tiêu: Trình bày TD, CCTD, CĐ, TDKMM của thuốc điều trị giun sán chính:

mebendazol (điều trị giun), praziquantel (điều trị sán dây).

Mebendazol:

- DĐH: dùng đường uống, SKD thấp (20%), chất béo làm tăng hấp thu. Nhai

nát khi dùng.

- CCTD:

o ƯC tổng hợp vi ống ƯC sinh sản của giun

o ƯC hấp thu glucose thiếu năng lượng cho hoạt động của giun

o Kháng BZAs đã xuất hiện ngoài tự nhiên

o TD chủ yếu trên giun ký sinh trong đường tiêu hóa cần hạn chế hấp

thu

TD: diệt giun ký sinh: đũa, tóc, móc, kim CĐ: nhiễm giun đũa, tóc,

móc, kim. Thêm CĐ: trị nang sán

- TDKMM: Thuốc dung nạp tốt ít TDKMM, có thể như: rối loạn tiêu hóa,

phát ban, ngứa… (chủ yếu do độc tố do giun giải phóng ra khi bị phân hủy)

- CCĐ:

o PNCT (có độc tính trên bào thai và khả năng gây quái thai trên ĐVTN,

chưa có ghi nhận dữ liệu lâm sàng, chưa được nghiên cứu đầy đủ trên

TE < 2 tuổi)

Lựa chọn thuốc:

PNCT:

CCĐ trong 3 tháng đầu của thai kỳ

Có thể sử dụng trong 4 tháng giữa và 3 tháng cuối: cân

nhắc lợi ích/nguy cơ

Trẻ em 1-2 tuổi: tư vấn không chính thức của WHO (2003):

200mg liều duy nhất albedazol.


27

- So sánh với Albedazol:

o Albedazol hiệu quả hơn trên giun đũa và giun móc (tỷ lệ khỏi và tỷ lệ

sạch trứng giun).

o Phác đồ 3 ngày mebendazol hiệu quả hơn trên giun tóc.

Praziquantel:

- DĐH: hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn sau khi uống (SKD > 80%), vào

được dịch não tủy và sữa mẹ

- CCTD:

o Tăng tính thấm của màng tế bào với Ca++ co cơ liệt cơ tống ra

ngoài theo phân

o Tạo không bào trên da sán vỡ ra diệt sán

TD: diệt sán lá

CĐ: nhiễm sán lá, sán dây, sán máng; ngoài ra: với BN nhiễm nang sán

và ấu trùng sán

- TDKMM:

o Chủ yếu do độc tố do sán chết giải phóng ra: nhức đầu, kích thích thần

kinh, buồn nôn, nôn… (để giảm các TDKMM nên phối hợp với

dexamethadon hoặc prednisolon)

o Không nhai nát viên thuốc (mùi kim loại, kích ứng)

- CCĐ:

o PNCT và cho con bú

o Trẻ em dưới 4 tuổi


28

CHƯƠNG 6: NGUYÊN TẮC SỬ DUNGK HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU

TRỊ UNG THƯ

Mục tiêu:

1. Các nhóm thuốc chính dùng trong hóa trị liệu ung thư, phân loại theo tác động

lên chu kỳ tế bào và cơ chế tác dụng.

2. Từ đặc tính phát triển của TBUT giải thích một số nguyên tắc trong sử dụng

hóa trị liệu.

3. Độc tính quan trọng trong sử dụng hóa trị liệu và cách kiểm soát.

Đại cương về bệnh ung thư:

- Bệnh lý ác tính của tế bào

- Một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu

- Số ca bệnh có xu hướng tăng

- Điều trị đa mô thức: phẫu thuật – xạ trị - hóa trị liệu: cải thiện thời gian sống,

chất lượng cuộc sống

- Hóa trị liệu điều trị ung thư: hiệu quả và độc tính

Đặc tính của tế bào ung thư:

- Tăng sinh không kiểm soát được

- Mất sự biệt hóa và mất chức năng

- Xâm lấn

- Di căn

Mục tiêu 1: Chu kỳ tế bào và vị trí tác động của các thuốc hóa trị liệu

- Pha G1: tổng hợp ARN và protein cần cho tổng hợp ADN

- Pha S: tổng hợp ADN

- Pha G2: (tiền gián phân): tổng hợp ARN, topoisomerase I/II

- Pha M (gián phân): tách đôi thành 2 tế bào con


29

- Một số tế bào không phân chia được xếp vào Pha G0 (nghỉ): ít nhạy cảm với

hóa trị liệu, chờ cơ hội thuận lợi trở lại chu kỳ tế bào gây tái phát nguyên

nhân thất bại của hóa trị liệu

Các nhóm thuốc chính trong hóa trị liệu điều trị ung thư

- Kháng chuyển hóa

- Alkyl hóa

- Chống phân bào

- Kháng sinh kháng ung thư

- Hormon và kháng hormon

- Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch

- Khác

Phân loại thuốc theo vị trí tác động trong chu kỳ tế bào

- Thuốc tác động đặc hiệu theo 1 pha

o Pha G1: asparangin (nhóm thuốc khác)

o Pha S: các thuốc kháng chuyển hóa

o Pha G2: podophyllotoxin (nhóm thuốc chống phân bào), bleomycin

(kháng sinh trị ung thư)

o Pha M: alcaloid dừa cạn, các dẫn chất taxan (đều thuộc nhóm thuốc

chống phân bào)

- Thuốc tác động trên nhiều pha:

o Các nhóm alkyl hóa, nhóm kháng sinh.

- Thuốc tác động không đặc hiệu trên chu kỳ tế bào

o Không chỉ tác dụng trên các pha của chu kỳ tế bào mà còn tác dụng lên

pha G0. VD: cytarabin (kháng pyrimidin – nhóm thuốc kháng chuyển

hóa)

Đặc điểm các thuốc tác động trong chu kỳ tế bào

- Thuốc chuyên biệt theo pha


30

o Kháng chuyển hóa, tác động trên pha S tác dụng và độc tính phụ

thuộc lịch trình

o Liều cao, thời gian tiếp xúc ngắn (theo nhịp), khoảng cách 2 đợt dài.

Vd: liều cao 1 ngày, sau 7-10 ngày mới dùng tiếp

o Hiệu quả với ung thư máu, ung thư có hệ số phân chia lớn

o Độc tính chủ yếu trên tủy xương

- Thuốc không chuyên biệt theo pha:

o Tác động lên cả tế bào đang phân chia và không phân chia tác dụng

và độc tính phụ thuộc liều

o Độc tính quan trọng ngoài tủy xương

o Hiệu quả trên ung thư rắn có hệ số phân chia thấp

Phân loại thuốc trị ung thư theo CCTD:

- Nhóm kháng chuyển hóa: có cấu trúc tương tự các chất nội sinh ức chế

cạnh tranh hoặc ức chế tổng hợp purin, pyrimidin, acid folic (các chất quan

trọng để tổng hợp acid nucleic)

- Nhóm alkyl hóa: tạo ra gốc alkyl liên kết cộng hóa trị với guanin ở vị trí

N7 của cả 2 mạch phân tử ADN hoặc giữa 2 phân tử trên cùng một mạch

ngăn cản tách đôi, sao chép ức chế tổng hợp AND, ARN tế bào ung thư

không nhân lên được, không phát triển được. Ngoài ra, nhóm này còn có tác

dụng ức chế miễn dịch

- Nhóm chống phân bào: gắn chọn lọc vào các tubulin ngăn dime tubulin

tập hợp thành cấu trúc vi ống (là thành phần quan trọng của thoi gián phân)

tan rã thoi gián phân, ức chế sự tách đôi của các NST tế bào ung thư bị

tiêu diệt

- Nhóm kháng sinh: thường xen vào giữa phân tử AND hoặc tạo liên kết chéo

giữa 2 phân tử ARN, gây tổn thương AND ức chế phân chia tế bào

- Nhóm hormon và kháng hormon: ức chế bài tiết hoặc đối kháng tác dụng

hormon


31

- Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch: nhiều thuốc với các cơ chế khác nhau:

interferon kích thích tế bào NK của lympho bào và kích thích hoạt tính diệt

khối u của bạch cầu đơn nhân. Interleulin kích thích miễn dịch ức chế sự tăng

trưởng và lan truyền của khối u.

Mục tiêu 2: Vận dụng được đặc tính phát triển của tế bào ung thư để giải thích được

một số nguyên tắc chính trong sử dụng hóa trị liệu

Sự hình thành và phát triển khối u từ tế bào đột biến:

TB đột biến=> tăng sản=> dị sản =>khối u ác tính phát triển tại chỗ=> xâm

lấn (ăn qua thành mạch máu và xâm lấn vào hệ bạch huyết)=> di căn (theo dòng máu

đi đến các cơ quan khác).

Đặc tính phát triển của khối u

Đường cong tăng trưởng gồm 3 giai đoạn

- Pha lag: tế bào những mầm mống đầu tiên, TB chưa phân chia, chưa phát

triển=> gần như không phát hiện được (100- 103)

- Pha log: số TBUT phát triển theo cấp số nhân, số lượng 103 - 109 (109- giới

hạn phát hiện được TBUT/ lâm sàng)=> ở giai đoạn này TBUT đáp ứng tốt

với thuốc=>điều trị cho hiệu quả cao nhưng khó phát hiện.

- Pha bình nguyên: tế bào ung thư phát triển chậm lại, tỷ lệ tăng trưởng thấp và

dần về 0 (do thiếu O2, dinh dưỡng), dễ phát hiện/ LS nhưng TB ít đáp ứng với

hóa trị liệu.

Điều kiện quan trọng để một thuốc hóa trị liệu có tác dụng tốt nhất/ khối u:

- Khối u có tỷ lệ tăng trưởng cao, các TB lúc nào cũng đang trong giai đoạn

phân chia.

VD “u nhau thai” - u hiếm gặp nhưng dễ điều trị vì TB phát triển nhanh=>đáp

ứng tốt với thuốc=>gần như về sau người mẹ khỏi hoàn toàn.

Ngược lại, “u phổi” - phát triển thầm lặng (kích thước u không thay đổi

nhiều)=> khi phát hiện đã muộn, ít đáp ứng thuốc.


32

- Hóa trị liệu kém tác dụng nhất ở GĐ G0 trong CK phân bào (GĐ nghỉ)=>tác

dụng HTL tốt nhất nếu đi sau phẫu thuật or xạ trị (vì sau PT or XT thì TBUT

giảm=> kích thích TB đi từ pha nghỉ sang phân bào=>tăng t/d hóa trị liệu).

- Điều trị sớm (đặc biệt ở pha log)=> hiệu quả cao.

- Lưu ý: thuốc diệt TBUT theo kiểu tỷ lệ

Các thuốc trị ung thư tác dụng theo DĐH bậc 1 (diệt tế bào ung thư theo hàm

số logarid), nghĩa là ở một liều nhất định sẽ diệt một tỷ lệ nhất định của tế bào ung

thư.

VD: một thuốc với một liều nhất định diệt được 3 log tế bào (3 log kill) thì

với khối u có 1010 tế bào sẽ bị diệt còn 107 tế bào, còn với khối u có 106 tế bào sẽ bị

diệt còn 103 tế bào. cùng 1 liều, số lượng tế bào đang phân chia đông hơn bị diệt

nhiều hơn.

Diệt TBUT theo tỷ lệ=> hệ quả (nguyên tắc)

o Sử dụng thuốc phải ở liều tối đa dung nạp ( BN còn chịu đựng được ở

mức liều đó)=>tăng tỷ lệ diệt (tăng log kill)

o Dùng hóa chất tủy xương bị ức chế đến mức không thể ức chế hơn được

nữa=> nghỉ theo đợt và thời gian nghỉ đủ dài (các đợt cách nhau 21-28

ngày) để các tế bào lành đặc biệt là tủy xương hồi phục.

o Ngừng điều trị (VD có tất cả 5 đợt ĐT hóa chất mà đến đợt thứ 2 hay 3

dừng) dễ gây tái phát vì hiệu quả của hóa trị liệu phụ thuộc vào 2 yếu

tố:

Khả năng diệt TB ung thư

Khả năng phục hồi của TB UT và tủy xương

Mục tiêu 3: Kể tên được một số độc tính quan trọng của hóa trị liệu ung thư và cách

kiểm soát các tác dụng phụ này


33

Độc tính Kiểm soát

Tức thời Methotrexat: suy tủy, độc

da, rung tóc, niêm mạc dạ

dày, ruột, thiếu máu nguyên

hồng cầu khổng lồ

Dùng leucovorin: được vận chuyển vào

nội bào nhanh hơn ở tế bào lành, làm mất

tác dụng ức chế reductase của

methotrexat.

Dùng liều tối thiểu để không ảnh hưởng

đến hoạt tính kháng u của methotrexat

Doxorubicin tương tác với oxy tạo ra gốc tự do tấn

công AND, gây suy tim không hồi phục.

Độc tính tích lũy gây suy tim phụ thuộc vào liều

doxorubicin

Liều lựa chọn: 400 – 450 mg/m2 với nguy cơ < 5% gây suy tim

Buồn nôn, nôn - Dự phòng: corticoid, haloperidol - Chống nôn: metoclopramid, setron

Độc tính trên tiêu hóa - Dự phòng: corticoid, haloperidol

- Chống nôn: metoclopramid, setron

Độc tính trên vein truyền - Tráng rửa bằng dd sinh lý - Thận trọng với tĩnh mạch trung

tâm - Điều trị tức thì khi tiêm chệch

ngoài mạch máu(nguy cơ hoại tử)

Quá mẫn cảm: sốt, phát ban, phù

- Dự phòng kháng histamine và corticoid trước khi truyền

- Truyền chậm, ngưng truyền khi cần điều trị các triệu chứng

Thận – tiết niệu - Bù nước trước và sau khi truyền (cisplatin)

- Giám sát pH nước tiểu >7

(methotrexat) - Sử dụng Mesna khi dùng liều cao

cyclophosphamid.

Độc tính với gan Giám sát enzyme gan

Tủy xương: Giảm bạch cầu

- Giảm thời gian giảm BC bằng dự

phòng yếu tố kích thích khuẩn lạc:

GM-CSF, G-CSF


34

Giảm tiểu cầu

Thiếu máu

- Theo dõi công thức máu

- Tuân thủ khoảng cách giữa các đợt hóa chất (~3 tuần)

- Theo dõi LS (sốt), đảm bảo vô trùng

Kháng sinh dự phòng và điều trị

- Truyền khối TC nếu số lượng TC

quá thấp - Tránh dùng các thuốc chống đông,

chống kết tập - Theo dõi công thức máu

- Erythropoietin

Mệt mỏi, chán ăn Corticoid, liệu pháp dinh dưỡng

Viêm loét niêm mạc - Dùng yếu tố kích thích keratocyt (KGF) trước và sau hóa chất.

- Vệ sinh răng miệng nghiêm ngặt. - Súc miệng bằng dd sát khuẩn

- Giảm đau và gây tê tại chỗ (lidocain)

- Kháng nấm, kháng herpes / TH nghi nhiễm

Rụng tóc Thường hồi phục

Muộn Bệnh tim - Theo dõi lâm sàng, điện tim và siêu âm tim

- Tuân thủ liều tích lũy - Cân nhắc dạng bào chế liposom

Xơ phổi

Trên thần kinh - Theo dõi LS - Cân nhắc giảm liều or tạm ngừng

hóa chất

- Tuân thủ ko vượt quá liều tối đa

Vô sinh, đột biến gen, độc tính sinh UT thứ phát

- CCĐ với PNMT, cho con bú - Dự trữ tinh trùng và trứng trước

khi truyền HC ở BN còn trẻ.


35

CHƯƠNG 7: KHÁNG SINH

4 tác dụng không mong muốn chung của các loại kháng sinh: tiêu chảy, rối loạn

tiêu hóa, bội nhiễm và phản ứng dị ứng (shock phản vệ)

Học cụ thể phổ và một vài đại diện các phân nhóm của: Penicilin,

Cephalosphorin, quinolon

Nhóm beta-

lactam

(đặc trưng

phổ là Gr(+),

chuyển quan

Gr(-) với

nhóm cepha)

Pen tự nhiên Phổ hẹp, chủ yếu Gr (+)

Một ít Gram (-) (lậu cầu

và não mô cầu

Không bền với

penicillinase

Pen G, Pen V

Pen Chậm

Procain-,

benzathin-,

Benethamin-

penicilin

PenM Gr (+) tiết penicilinase

Methicilin,

oxacilin,

cloxacilin

PenA Gr (+), Gr (-), không bền

với penicillinase

Ampicilin,

amoxicilin

Pen kháng

Pseudomonas

TD mạnh trên Pseu

Không bền với

penicillinase

Carbenicillin,

ticarcillin,

azlocilin,

piperacilin

Pen Phối hợp Mở rộng phổ rất lớn, bền

với penicillinase

Amox+acid;

Ampi + sul;

Piper + Tazo.

Cepha I Gr(+) > Gr(-)

Phổ trung bình, như penA

Cephalexin,

cefadroxil, cefazolin,

cephapirin

Cepha II Gr(+) = Gr(-) Cefaclo, Cefuroxim,

cefoxitin, cefotetan


36

Phổ khá giống thế hệ I,

cũng không tác dụng được

trên pseudomonas và

enterococcus

Cepha III

Gr(+) < Gr(-)

Tác dụng tốt trên Gr(-)

hơn, vào được dịch não tủy

tốt, bền với betalactamase.

Tác dụng trên Gr (+) yếu

hơn TH I.

Tác dụng được trên cả

P.aeruginosa.

Cefotaxin,

ceftriaxon,

cefoperazon,

ceftazidim, cefixim

Cepha

IV

Gr(+) < Gr(-)

Mạnh hơn TH III, tác dụng

tốt với cả

enterobacteriaceae,

Haemophilus, Pseu, Strep,

lậu cầu, não mô cầu.

Bền với betalactamase, tác

dụng trên vả VK kháng TH

III. Tác dụng trên Gr(+)

yếu hơn TH I.

Cefepim

Aztronam, Imipenem, Meropenem

Clavulanate, Sulbactam, Tazobactam.

Nhóm

Aminosid

Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Neomycin,

Netilmicin, Kanamycin, Amikacin


37

(30S) (đặc

trưng phổ là

Gr(-) hiếu khí)

Nhóm

Macrolid

(50S) (đặc

trưng phổ là

VK nội bào)

Erythromycin, Josamycine, Spiramycin, Tylosin,

Azithromycin

Nhóm

Tetracyclin

(30S)

Chlotetracyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycillin,

Minocyclin, Iymecyclin

Nhóm

Phenicol Chloramphenicol, Thiamphenicol, Florfenicol

Nhóm

Polypeptid Polymycin, Colistin

Nhóm

Quinolon

(AND gyrase)

Nalidixic acid, Oxolinic acid, Flumequin, Norfloxacin,

Ofloxacin, Enrofloxacin, Ciprofloxacin


38

MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ CHÚ Ý:

- MIC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh đó có khả năng ức chế sự phát

triển của vi khuẩn sau 24h nuôi cấy. Xác định bằng cách quan sát đục/không

đục sau nuôi cấy vi khuẩn trong ống nghiệm 24h. Trong thực tế chỉ cần

nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn MIC là được. Vì vi khuẩn không

nhân lên được thì sẽ tự chết. Do đó MIC thể hiện độ nhạy cảm của kháng

sinh. (chia 3 loại, nhạy cảm, không nhạy cảm và nhạy cảm trung gian)

- MBC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh để tiêu diệt 99% vi khuẩn sau

24h nuôi cấy. Xác định bằng cách quan sát trên kính hvi xem vk chết hay

chưa.

Dựa vào tính nhạy cảm của VK với KS mà chia ra Kháng sinh kìm khuẩn

và kháng sinh diệt khuẩn.

Chú ý: Các tiêu chí cần quan tâm khi phối hợp kháng sinh:

o Một là, hai kháng sinh phối hợp nên cùng loại tác dụng, hoặc cùng

có tác dụng hãm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn

Diệt khuẩn Kìm khuẩn

β – lactam Tetracyclin

Aminosid Chloramphenicol

Cotrimoxazol Sulphamethoxazol

Trimethoprim

Polypeptid Lincomycin

Macrolid (liều cao) Macrolid (liều trung bình)

Quinolon Sulfamid

Ví dụ như β – lactam có tác dụng diệt khuẩn do ngăn chặn sự

tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn (khi vi khuẩn không có vỏ bọc,

nó sẽ vỡ tung và xem như bị tiêu diệt) và tác dụng diệt khuẩn này chỉ


39

phát huy khi vi khuẩn còn có sự phát triển tốt, tổng hợp được lớp vỏ.

Nếu phối hợp kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh có tác dụng

hãm khuẩn như: Tetracyclin, Chloramphenicol… xem như beta-lactam

bị đối kháng không còn có tác dụng. Bởi vì kháng sinh hãm khuẩn

thường tác động đến ribosom, làm ribosom không hoạt động, tức làm

cho vi khuẩn không còn phát triển, không tiếp tục tổng hợp lớp vỏ bọc

là đích tác dụng mà beta-lactam tác động vào.

Cần lưu ý một số trường hợp đặc biệt. Kháng sinh nhóm

aminosid (như Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin…) tuy tác động

vào ribosom nhưng lại có tác dụng diệt khuẩn (chứ không có tác dụng

hãm khuẩn như Tetracyclin). Vì vậy, có thể phối hợp thuốc nhóm beta-

lactam với nhóm aminosid.

Beta-lactam thường phối hợp với các chất như a.clavunalic với

mục đích là để tăng tác dụng (sẽ nói kỹ ở phần KS beta-lactam).

Kháng sinh Cotrim (còn gọi cotrimoxazol, biệt dược thông

dụng Bactrim) thực sự là thuốc phối hợp 2 kháng sinh: Sulfamethoxazol

với Trimethoprim – là 2 kháng sinh hãm khuẩn nhưng khi phối hợp thì

lại đạt được tác dụng hiệp đồng (synergism) là diệt khuẩn. Như vậy

khi phối hợp 2 thuốc hãm khuẩn thì có thể sẽ xuất hiện tác dụng diệt

khuẩn so với việc sử dụng đơn thuần từng thuốc.

Các thuốc thuộc nhóm macrolid khi sử dụng với liều cao thì

có tác dụng diệt khuẩn. Nên tùy vào dạng mà phối hợp khác nhau (có

thể phối hợp được với cả KS kìm khuẩn và diệt khuẩn).

o Hai là, hai kháng sinh phối hợp không cùng một cơ chế tác dụng hoặc

không gây độc trên cùng một cơ quan: Ví dụ như không phối hợp 2

beta-lactam, vì cùng một cơ chế nên sẽ cạnh tranh nhau cơ chất

giảm tác dụng của nhau, hoặc là không dùng 2 aminosid vì làm tăng

độc tính trên tai và thận rất rất cao.


40

o Ba là, hai kháng sinh phối hợp không kích thích sự đề kháng của

nhau: Ví dụ như không phối hợp thuốc nhóm cephalosporin với 1

thuốc penicillin vì chúng kích thích kháng chéo. (tiết enzym phân

hủy 1 cái là có thể phá cả 2).

o Bốn là, hạn chế sử dụng kháng sinh phổ rộng khi phối hợp.

- PAE: tác dụng hậu kháng sinh: là những thuốc sau khi dùng thuốc vẫn có

tác dụng kháng sinh (2-3h).

o Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là khả năng diệt khuẩn kéo dài của

một kháng sinh sau khi thuốc đã được loại ra khỏi môi trường in

vitro.

Tác dụng hậu kháng sinh kéo dài thường gặp ở các thuốc có

khả năng diệt khuẩn bằng cách ức chế ADN hoặc ức chế tổng

hợp protein như fluoroquinolon và clindamycin.

Một số kháng sinh phụ thuộc thời gian như β-lactam không có

hoặc có PAE rất ngắn, trong khi một số kháng sinh phụ thuộc

thời gian khác lại có PAE trung bình hoặc dài.

Với những kháng sinh có PAE dài, số lần đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần

được ước tính dựa trên thời gian bán thải. Tác dụng hậu kháng sinh dưới MIC xảy

ra khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC, vì vậy sẽ có ý nghĩa hơn trong việc

ước tính tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng.

- Khi sử dụng kháng sinh cần chú ý:

o Kháng sinh phụ thuộc vào liều: Cmax/MIC

o Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian: tmax/MIC

o Kháng sinh có tác dụng trung gian: AUC/MIC.

- Chú ý, kháng sinh AG là kháng sinh có PAE rất dài, do đó chỉ nên uống

một lần trong ngày, nên không phân liều. Ngược lại vs penicillin cần phân

liều


41


42

1. Trình bày 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, ví dụ minh họa?

Vi khuẩn muốn phát triển được thì phải phát triển theo pha log. Nhìn chung, ức

chế quá trình phát triển của vi khuẩn thì sẽ diệt được vi khuẩn. (khi này hệ thống

bảo vệ của cơ thể sẽ làm nhiệm vụ tiêu diệt)

5 CƠ CHẾ CHÍNH LÀ:

- Ức chế tổng hợp vách tế bào: penicillin, glycopeptid (vancomycin),

polypeptid (bacitracin), fosfomycin.

Vách tế bào vi khuẩn cấu tạo chủ yếu từ peptidoglycan, đảm bảo tính bền

vững của tế bào. Thuốc ức chế tổng hợp peptidoglycan ở các giai đoạn khác

nhau màng tế bào trong bị lộ và thoát chất ra ngoài Vi khuẩn chết.

Do đó, đây là loại kháng sinh diệt khuẩn. Tác dụng tốt trên VK Gram +

(Gram âm có lớp phospholipid bao ngoài nên tác dụng kém hơn).

o Các beta-lactam: acyl hóa các enzym D-analin transpeptidase, ức

chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào VK (giai đoạn

tạo liên kết đôi giữa các peptidoglycan).

o Vancomycin gắn vào D-ala-D-ala tận cùng của peptapeptid mới

hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng

transglycosylase, ngăn cản tạo lưới peptidoglycan. (vi khuẩn kháng

bằng cách thay D-ala-D-ala thành D-ala-D-lactat).

- Ức chế tổng hợp protein: AG, tetracyclines, macrolid, licosamid, phenicol

Tác động lên ribosom – là nơi tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn, ngăn

tổng hợp protein.

o Gắn lên tiểu thể 30S có tác dụng kìm khuẩn: Tetracyclin (ức chế tiếp

nhận aminoacyl - t-ARN, không cho gắn tiếp acid amin)

o Gắn lên tiểu thể 50S có tác dụng kìm khuẩn: Cloramphenicol (ức chế

hình thành liên kết peptid, acid amin không gắn được vào chuỗi),

macrolid, lincosamid (ngăn chuyển vị ngăn không cho gắn tiếp

acid amin vào mạch)


43

o Gắn lên 30S có tác dụng diệt khuẩn: AG, spectinomycin, không chỉ

ngừng sản xuất mà còn làm sai lệch tổng hợp protein protein độc

chết vi khuẩn (chú ý có khi đột biến còn tạo ra chủng kháng kháng

sinh).

- Ức chế tổng hợp acid nhân: Rifampicin, quinolon.

Có hai cách ức chế tổng hợp acid nhân thường thấy là:

o Ức chế tổng hợp ADN ginase: làm chuỗi ADN không mở xoắn /đóng

xoắn được không sao chép được. kháng sinh diệt khuẩn.

(Quinolon)

o Ức chế enzym ARN polymerase phụ thuộc ADN, không phiên mã

được kháng sinh diệt khuẩn. (rifampicin).

- Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol

Ức chế tổng hợp acid folic, là một acid cần thiết trong quá trình chuyển hóa

của vi khuẩn. Co-trimoxazol là hỗn hợp 2 chất: Sulfamethoxazol (ức chế

giai đoạn I), trimethoprim (ức chế giai đoạn II quá trình tồng hợp a.folic).

Nếu sử dụng đơn độc từng chất chỉ gây tác dụng kìm khuẩn nhưng khi

phối hợp, làm ngừng cả 2 giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp acid

folic thiếu hụt acid folic trầm trọng vi khuẩn chết tác dụng diệt

khuẩn.

- Thay đổi tính thấm của màng tế bào: polypeptid (amphotericin), polymycin,

kháng sinh chống nấm.

Làm thay đổi tính thấm của màng, khiến các ion thoát ra ngoài gây rối loạn

chức năng nghiêm trọng Tác dụng kìm khuẩn.


44

2. Trình bày 5 cơ chế đề kháng kháng sinh.

Thiếu kháng sinh ngày nay là do vi khuẩn đề kháng được với kháng sinh. Nguyên

nhân do:

o Phân chia nhanh

o Kháng chéo

o Không có cơ chế sử dụng kháng sinh mới

o Sử dụng không hợp lý kháng sinh

Tình trạng kháng kháng sinh đang ngày càng gia tăng.

Có 2 kiểu kháng là:

- Kháng thuốc giả, ví dụ

o Bệnh Lao, vi khuẩn tạo hốc sâu nên KS không tới được, gây ra kháng

thuốc giả

o Khi bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nên khi dùng kháng sinh kìm

khuẩn không còn ý nghĩa nữa

o Tuần hoàn ứ trệ, thuốc không vào đến đích

- Kháng thuốc thật: có thể chia ra làm:

o Kháng thuốc tự nhiên (vốn dĩ kháng sinh không có td, như khi

penicillin không có tác dụng với Gram âm)

o Kháng thuốc thu được (có thể do đột biến gen hoặc được nhận gen

kháng thuốc qua tiếp hợp, biến nạp, tải nạp và đột biến gen).

CÁC CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG THUỐC:

a. Thay đổi đích tác dụng:

i. Thay đổi cấu trúc đích: Ví dụ như thay đổi PBP penicillin

bị kháng theo cách này…

ii. Thay đổi số lượng đích hoặc tạo các đích giả (ví dụ: tăng lên

làm tăng MIC của thuốc Thuốc mất/giảm tác dụng (đặc

biệt vs các kháng sinh phụ thuộc nồng độ).

b. Tạo enzym phân hủy/biến đổi kháng sinh: Ví dụ tạo enzym penicillinase

phân hủy các penicillin kháng penicillin…


45

c. Thay đổi tính thấm của màng tế bào: Ví dụ: thay đổi lỗ poril, kháng sinh

cần kênh thân nước mới vào được thì nay không vào được nữa): AG bị

kháng theo cách này…

d. Thêm protein tống thuốc (bơm tống thuốc – cơ chế nguy hiểm nhất):

Tetracyclin bị kháng theo cách này…


46

3. Trình bày 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh?

Mục đích: Tăng hiệu quả sử dụng, giảm TDKMM, hạn chế kháng thuốc.

- Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn: kháng sinh thường chỉ có tác

dụng trên vi khuẩn, nên cần xác định xem cơ thể có nhiễm khuẩn hay không

mới dùng kháng sinh. Có thể xác định bằng 2 cách: xét nghiệm cận lâm

sàng (nuôi cấy bệnh phẩm) hoặc chuẩn đoán lâm sàng (sốt cao trên 39oC).

- Lựa chọn kháng sinh hợp lý: tam giác lựa chọn “người bệnh – virus – kháng

sinh”. Thời gian cân nhắc: 3t1/2, chú ý kháng sinh có PAE.

- Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng cách và đủ thời gian

o Lựa chọn liều tùy thuộc mức độ nhiễm bệnh, tuổi, thể trạng bệnh

nhân.

o Dùng liều điều trị ngay từ đầu, không được dùng kiểu tăng liều từ từ

o Dùng liên tục, không ngắt quãng, không giảm liều từ từ.

o Tùy từng bệnh mà thời gian điều trị phù hợp.

o Sau 2-3 ngày hết triệu chứng vẫn tiếp tục dùng thêm kháng sinh.

- Phối hợp kháng sinh hợp lý: Mục tiêu

Mở rộng phổ tác dụng, gia tăng hiệu quả điều trị.

Rút ngắn thời gian điều trị

Đề phòng kháng thuốc

Một số lưu ý (có thể sẽ nằm trong câu hỏi thi):

Các phối hợp làm tăng tác dụng: penicillin + chất ức chế beta

latamase; penicillin + aminosid; sulfamethoxazol +

trimethoprim.

Các phối hợp gây mất tác dụng: kháng sinh kìm khuẩn với

kháng sinh diệt khuẩn: penicillin + tetracyclin.

Các kháng sinh tương kỵ với nhau: gentamycin (base) +

penicillin (acid), không trộn lẫn vỡi nhau trong cùng 1 bơm

tiêm hay dịch truyền vì có thể làm mất tác dụng của nhau. Chú

ý vì gentamycin lại thuộc aminosid.


47

- Dự phòng kháng sinh hợp lý: nhằm tránh nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn tái

phát. Cần thận trọng vì nếu dự phòng bừa bãi sẽ tạo ra chủng kháng kháng

sinh.

VD: chống thấp tim do liên cầu, chống thải ghép cơ quan, dự phòng trước

can thiệp nha khoa. Dự phòng nhiễm HIV từ mẹ sang con.


48

4. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của penicillin?

a. Những điểm đáng chú ý:

- Penicillin là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng

sinh sử dụng thông số T>MIC để đánh giá.

Cách sử dụng là tăng liều dùng (để đưa Cmax>MIC thật cao), rút ngắn

khoảng đưa liều, dùng công thức giải phóng thuốc kéo dài hoặc truyền liên

tục. Vì thế nên penicillin thường được dùng nhiều lần trong ngày, chú ý

là phải đảm bảo Cmax>MIC.

- Cơ chế chung của nhóm penicillin (cũng là chung cho beta-lactam):

o Vách tế bào vi khuẩn cấu tạo chủ yếu từ peptidoglycan, đảm bảo tính

bền vững của tế bào. Thuốc ức chế tổng hợp peptidoglycan thông

qua acyl hóa các enzym D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn

cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào VK (giai đoạn tạo liên kết

đôi giữa các peptidoglycan), làm vi khuẩn không tổng hợp được vách

màng tế bào trong bị lộ và thoát chất ra ngoài Vi khuẩn chết.

Do đó, đây là loại kháng sinh diệt khuẩn.

o Cơ chế thứ 2 là hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase

làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn VK bị tiêu diệt.

o Đối với VK gram âm, do vách tế bào ít peptidoglycan ít nhạy

cảm hơn. Đồng thời có lớp phospholipid kép bao ngoài nên các pen

khó thấm vào phải đi qua 1 kênh gọi là kênh PORIN beta-

lactam nào càng thân nước thì càng dễ đi qua (ví dụ amoxicillin)

phổ được mở rộng.

- Phối hợp thuốc:

o Dùng cùng các thuốc kháng sinh kìm khuẩn sẽ làm giảm tác dụng

(như tetracyclin, erythromycin liều thấp,…)

o Dùng cùng probenecid (thuốc tăng thải trừ uric) sẽ làm giảm thải trừ

penicillin.

b. 5 nhóm penicillin: DĐH, phổ TD, TDKMM


49

Tóm tắt:

- Cơ chế kháng thuốc: 4 cơ chế (ngoại trừ bơm tống thuốc): thay đổi cấu trúc

đích tác dụng, thay đổi số lượng đích (đích giả), thay đổi tính thấm của tế

bào và tạo ra enzym phân hủy thuốc.

- Phân loại: có 5 loại: (4 loại đã nói + chống enzym)

i. Pen tự nhiên: PenG, PenV: tác dụng tốt trên Gram +, Gram –

chỉ tác dụng trên lậu cầu, não mô cầu,… Dễ bị kháng bởi VK

tiết penicillinase.

ii. Pen M: methicilin: là penicilin kháng được penicillinase =

loại 1 + kháng enzym. Tác dụng tốt hơn trên VK kháng thuốc.

iii. Pen A: Amoxicilin, Ampicilin: Tác dụng trên Gram + yếu hơn

loại 1, tác dụng tốt hơn trên gram dương, kỵ khí và

entercoccus…Bị mất tác dụng bởi penicillinase.

iv. Pen chống Pseumodonas (trực khuẩn mủ xanh): Bị mất tác

dụng bởi penicillinase.

v. Các chất kháng penicillinase: có tác dụng kháng lại

penicillinase. Không có tác dụng kháng sinh. Được sử dụng

kèm các nhóm 1,3,4. VD: acid clavulanic, sulbactam,…


50

Chi tiết: (không cần nhớ, chỉ cần hiểu nhé)

Pen tự nhiên

- PenG

- PenV

- Pen chậm

Dược

động

học

Benzylpenicillin

(PenG): Bị mất

hoạt tính bởi dịch

vị dùng đường

tiêm

Phenoxymethylpenicillin

(PenV): Bền với dịch vị dạ

dày dùng đường uống,

sinh khả dụng 60%. Thức

ăn, gôm, nhựa, neomycin là

giảm hấp thu uống cách

bữa ăn.

Penicillin chậm (benzathin penicillin, procain

penicillin,…) là khi penicillin gắn thêm 1 chất làm

tăng trọng lượng phân tử. Khi vào cơ thể, các chất

này sẽ thủy phân, giải phóng từ từ penicillin kéo

dài tác dụng. Mặt khác penicillin là KS phụ thuộc

thời gian, nên hoàn toàn phù hợp.

Ngoại trừ benzathin dùng được cả đường uống thì

các penicillin chậm đều dùng đường tiêm (thường

là tiêm bắp).

Đạt Cmax chậm khi cần tác dụng nhanh thì

phối hợp PenG (3:1).

Phân bố: không qua được hàng rào máu não. Nhưng khi màng não bị viêm thay đổi tính thấm

thuốc qua được điều trị được.

Qua được nhau thai và sữa mẹ.

Thải trừ: Qua thận (nước tiểu).

Thời gian bán thải tăng cao ở người suy thận, đặc biệt là suy gan + suy thận thì thời gian bán thải có

thể tăng tới 30 lần. Giảm liều ở người suy gan, thận, trên 60 tuổi.


51

Thời gian bán thải của pen chậm rất dài, dùng để dự phòng.

Ghi

chú Bị phân hủy bởi enzym penicillinase ngày nay gần như bị kháng hết

Phổ

tác

dụng

- Phổ hẹp

- Gram dương: cầu khuẩn (tụ cầu, liên cầu, phế cầu), trực khuẩn (uốn ván, than), xoắn khuẩn giang

mai,…

- Rất ít Gram âm: Lậu cầu, não mô cầu

Chỉ

định

- Nhiễm khuẩn thông thường và các nhiễm khuẩn khác (ngày nay không dùng nhiều nữa)

- Dự phòng (pen chậm): thấp khớp, viêm tim do liên cầu, lậu, giang mai

TDK

MM

Độc tính thấp

Giống phần chung kháng sinh: tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm và phản ứng dị ứng (shock

phản vệ)

Trong đó shock phản vệ là thường gặp nhất

Pen kháng

penicilinase

- PenM

Dược

động

học

- Bao gồm: methicilin, oxacilin, cloxacilin,…(nhớ 3 thuốc này nhé)

- Tính chất giống với penicillin tự nhiên

- Các điểm đặc biệt cần chú ý:


52

Ghi

chú

+) Kháng enzym penicillinase (do cầu khuẩn tiết ra) mở rộng phổ sang các VK đã kháng Pen

tự nhiên bằng enzym.

+) Bền vững với acid dạ dày, hấp thu tốt theo đường tiêu hóa dùng theo đường uống được (trừ

methicilin)

+) Thức ăn làm giảm hấp thu uống cách bữa ăn >1h (giống PenV)

+) Phổ: Giống hệt Pen tự nhiên, phần lớn là Gram dương (trên chủng không kháng thuốc thì yếu hơn

PenG)

+) Methicillin được tìm thấy đầu tiên nhưng cũng có độc nhiều nhất nên không dùng hiện nay.

Phổ

tác

dụng

Chỉ

định,

TDK

MM

Pen phổ rộng

- PenA

(amoxicilin,

ampicilin)

Dược

động

học

Amoxicilin

- Bền với acid dịch vị dùng đường uống được

- Hấp thu rất nhanh và hoàn toàn

vì vậy hay được chỉ định cho nhiễm khuẩn

toàn thân hơn ampi.

Ampicilin

- Bền với acid dịch vị dùng đường uống được

- Hấp thu chậm bằng ½ amox

- Phân bố và thải trừ tương tự Pen tự nhiên: qua được nhau thai, sữa mẹ, không qua hàng rào máu não

trừ khi màng não viêm, thải trừ chủ yếu qua thận hiệu chỉnh liều


53

Phổ

tác

dụng

- Tác dụng với cả Gram dương và Gram âm (đã mở rộng sang Gram âm nhờ tính thân nước tốt hơn

do có các nhóm amino, vì vậy qua được kênh porin của màng phospholipid ở Gram âm)

+) Gram dương: Tương tự PenG, bị bất hoạt bời enzym penicilinase, tác dụng kém PenG.

+) Gram âm: các chủng kỵ khí và ưa khí như: E.Coli, salmonella, Shigella.

- Ngày nay bị kháng nhiều bởi: Pseudomonas,…

Chỉ

định,

TDK

MM

- Nhiễm khuẩn hô hấp trên do VK nhạy cảm: viêm xoang, viêm phế quản, viêm tai giữa,…

- Nhiễm khổng đường niệu không biến chứng do E.coli,…

- Nhiễm khuẩn khác: do các VK nhạy cảm với aminopenicillin.

TDKMM: tương tự Pen tự nhiên

Ghi

chú

Amox : acid clavulanic = 4:1

Biệt dược Aumentin

Ampi : Sulbactam = 2:1

Biệt dược Unasyn

Pen kháng

pseudomonas (trực

khuẩn mủ xanh)

- carboxypenicillin

- Ureidopenicillin

Carboxypenicillin:

- Phổ giống PenA

- Tác dụng trên cả các chủng VK đã kháng

PenA, đặc biệt là pseudomonas

- Có thể phôi hợp với acid clavulanic

(ticarcilin+clavunalic = Timentin)

Ureidopenicillin:

- Tác dụng mạnh hơn carboxypenicilin

- Có thể phối hợp với tazobactam (piperacilin +

tazobactam = Zosyn)

- Thải trừ giống các Pen khác (qua thận), tuy nhiên

có 2 thuốc mezlocilin và piperacilin thải trừ qua

mật.


54

- TDKMM: Trên tim mạch và máu: gây suy tim

sung huyết, chảy máu do rối loạn chức năng tiểu

cầu và giảm K huyết.

Các chất ức chế

Penicillinase (không

phải là kháng sinh,

được sử dụng để mở

rộng phổ + loại

kháng thuốc do

enzym)

Acid clavulanic

+) Amox + acid = 4:1 =

Aumentin

+) Ticarcilin + acid =

Timentin

Sulbactam

+) Ampi + sul = 2:1 = Unasyn

Tazobactam

+) Piperacilin + tazo = 3:0,375 =

Zosyn


55

5. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của cephalosporin?

Tóm tắt:

a. Cơ chế: giống penicilin. Cũng bị kháng tương tự penicillin, có cơ chế kháng

chéo với penicillin.

b. Phổ tác dụng:

- Tác dụng chủ yếu trên Gram +. Hiệu lực không đáng tin cậy, yếu hơn so

với Pen.

- Tác dụng được trên 1 số VK Gram –, mở rộng hơn Pen A. Cần có kênh

Porin ưa nươc để dẫn thuốc vào.

Càng về thế hệ cao hơn thì hiệu lực càng nghiêng về phía Gram âm.

- Tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí: Chú ý tới Gram + kỵ khí Clostridium

difficile (khó diệt).

Đây là một trong những TDKMM nghiêm trọng của Cepha, gây mất cân

bằng và làm vi khuẩn này phát triển rất mạnh. Gây ra viêm đại tràng giả

mạc. Thế hệ 3 dùng đường tiêm cũng có thể bị.

chỉ định: Ngừng thuốc gây viêm đại tràng giả mạc, sử dụng

metronidazole để diệt clostridium dificile.

c. Dược động học:

- Hấp thu: khác nhau tùy thế hệ.

- Phân bố:

o Ngấm tốt vào các mô

o Khả năng xâm nhập vào dịch não tủy tốt. Tăng dần từ thế hệ I đến

thế hệ III. (trong thế hệ II thì Cefutoxim tác dụng này cao nhất, nhưng

yếu hơn thế hệ III).

- Chuyển hóa: Hầu như không chuyển hóa. Thải trừ ở dạng còn nguyên

hoạt tính. (trừ một vài thuốc như cephalothin, cefotaxim, cephapirin).

Có thể ứng dụng để trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu/mật.

- Thải trừ: Chủ yếu qua thận

o Ứng dụng điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu.


56

Probenecid (tăng thải trừ acid uric) làm chậm thải trừ Phối

hợp thuốc để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

o TDKMM: Gây độc thận (viêm thận kẽ)

Chú ý ở bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh lại liều.

o Một số thuốc không qua thân mà thải trừ qua mật: Cefoperazon,

Cefpiramid. điều trị nhiễm khuẩn đường mật.

- Từ thế hệ I thế hệ III: TDKMM là gây rối loạn đông máu tăng dần. Lý

do thứ nhất là vì có nhóm methylthiotetrazol làm giảm prothrombin rối

loạn đông máu, hoặc lý do thứ hai là vì ức chế hệ vi khuẩn đường ruột

làm các vi khuẩn giúp hấp thu vitamin K trong đường tiêu hóa bị giảm

nhiều, mà viK có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu (nhân tố 13)

(trẻ em tiêm viK để ngừa chảy máu) thiếu viK chảy máu. (nhất là

chảy máu cam). khắc phục bằng cách dùng vitamin K. Ngoài ra gây hội

chứng như disulfỉam nên tránh uống rượu và đồ uống có cồn khi dùng

thuốc.

d. Phân loại:

- Thế hệ I: Gr(+) > Gr(-), thải trừ qua thận dạng còn nguyên.

o Chủ yếu dùng để dự phòng: Cephalexin (ít dùng vì t1/2 quá ngắn),

Cefadroxil (thức ăn không ảnh hưởng, t1/2 dài hơn). Dùng dự phòng

trong phẫu thuật có Cefazolin, Cephapirin.

- Thế hệ II: Gr(+) = Gr(-), thải trừ qua thận dạng còn nguyên, có liên kết với

protein rất cao tương tác thuốc.

o Cefaclor (uống lúc đói do ảnh hưởng của thức ăn)

o Cefutoxim (chế phẩm Zinnat, vào được dịch não tủy tốt), tuy là tốt

nhất trong nhóm thế hệ II, nhưng vẫn kém thế hệ III và độ an toàn

cũng kém hơn, nên không dùng trong viêm màng não mà thay bằng

thế hệ 3.

- Thế hệ III: Gr(+) > Gr(-), một số có chuyển hóa ở gan, thải trừ qua thận +

mật


57

o Ngày nay được sử dụng nhiều nhất. Chiếm 80% kháng sinh Cepha

(Cepha lại chiếm 80% tổng số KS). Trong đó chú ý:

Cefotaxim: dạng chuyển hóa là deacetyl cefotaxim vẫn còn

tác dụng như chất mẹ. Dùng rất hiệu quả, an toàn. Hay dùng

tại viện nhi. Nhược điểm là thường chế phẩm dạng thuốc tiêm.

Ceftriazon (kháng sinh quả táo): Đào thải có tính bù trừ, t1/2

dài. Điều trị đặc hiệu bệnh lậu cầu. (đặc biệt là cho nam, vì lậu

ở nữ thường không biểu hiện). Tiêm bắp 1 liều duy nhất

250mg là khỏi. Tuy nhiên ngày nay do sd bừa bãi kháng

thuốc rất nhiều.

Cefoperazon thải trừ qua mật nên có thể trị NK mật.

Ceftazidim trị được Pseudomonas tốt (phối hợp với AG sẽ

giảm được liều 48 lần từ 6g/h xuống 1g/8h). Nên sử dụng

Ceftazidim để điều trị Pseudomonas.

Cefixim tương tự Cefotaxim nhưng t1/2 dài hơn và có thể uống

được, khắc phục nhược điểm của cefotaxim.

- Thế hệ 4: Cefepim có phổ rộng, kháng được enzym, và tác dụng tốt. Nhược

điểm là phải tiêm (ít hấp thu đường uống), qua được HRMN, thải trừ ở thận.

Ngày nay bị sử dụng bừa bãi kháng thuốc.

e. TDKMM+ tương tác

Tổng kết lại thì có 1 số TDKMM + tương tác như sau:

- Gây viêm đại tràng giả mạc

- Chậm thải trừ bởi probenecid

- Thải trừ ở dạng còn nguyên vẹn qua thận (2 thuốc cefoperazon, cefpiramid

qua mật) hiệu chỉnh liều suy thận

- Gây độc thận (viêm kẽ thận)

- Gây rối loạn đông máu

Phần này thì tớ cũng không chắc chắn lắm, mọi người cho ý kiến xem đủ chưa

nhé ^_^ - Hjm Kim


58

6. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của các thuốc khác?

a. Các betalactam khác: Carbapenem. (có trong mục tiêu)

- Imipenem

o Về dược động học:

Hấp thu: dùng đường tiêm tĩnh mạch vì không hấp thu theo

đường tiêu hóa.

Phân bố: tốt, vào mọi nơi

Thải trừ qua thận

o Là kháng sinh có phổ rộng nhất trong các loại betalactam hiện nay.

o Được sử dụng trong các trường hợp NK cơ hội, NK kháng thuốc và

NK bệnh viện

Chỉ được sử dụng cuối cùng. (Nhưng thực tế thì hiện nay người dân sử

dụng nó rất bừa bãi)

Câu hỏi: Tại sao phải sử dụng cuối cùng? Là vì phổ của imipenem quá rộng, phù

hợp để điều trị các bệnh NK nặng, NK hỗn hợp. Nó đồng thời cũng là một thuốc

mới. Mà người dân thì có xu hướng thấy gì tốt là dùng nên sử dụng rất bừa bãi.

Theo đúng như nguyên tắc sử dụng kháng sinh và thực tiễn, cần phải sử dụng

thuốc này một cách hạn chế. Nếu sử dụng bừa bãi, sẽ tăng nguy cơ vi khuẩn sinh

cơ chế đề kháng với loại thuốc này lên rất cao. Điều đó đồng nghĩa chúng ta sẽ

mất đi thêm 1 thuốc.

o Được sử dụng phối hợp với Cilastatin. Vì Imipenem thải trừ qua

thận nhưng cũng rất bị enzym pepsidase ở ống thận phân hủy tạo

thành chất chuyển hóa độc với thận. Do đó cần sử dụng thêm

Cilastatin là chất ức chế enzym pepsidase này. Sẽ giảm TDKMM của

imipenem trên thận. Đồng thời cũng kéo dài thời gian bán thải cho

thuốc (Meropenem cùng nhóm nhưng bền với enzym pepsidase hơn)

o TDKMM: Độc với thận (…phối hợp vs cilastatin), hạ huyết áp, đánh

trống ngực, độc thần kinh…


59

o Lưu ý, không trộn cùng với thuốc khác trong ống tiêm vì dễ bị mất

hoạt tính bởi pH acid/kiềm. (penicillin cũng vậy, có tính acid nên

không trộn với kiềm như gentamycin).

b. Monobactam (kháng sinh phổ hẹp). (phổ ngược penV) (cái này không có

trong nội dung mục tiêu ôn tập)

Aztreonan

o Chỉ tác dụng trên Gram –

o Không tác dụng trên Gram + và kị khí

o Không có hiện tượng mẫn cảm chéo với các pen và cepha. (do đó

trường hợp nhiểm Gram – kháng pen và cepha thì có thể sử dụng

Aztreonan).

c. Kháng sinh ức chế tổng hợp vách (theo chiều dọc, còn các betalactam là ức

chế tổng hợp ngang) (không có trong mục tiêu)

o Glycopeptid – Vancomycin:

Ức chế giai đoạn trước, gắn vào D-ala thứ 5 enzym không

nhận ra để gắn vào đưuọc không tổng hợp được

peptidoglycan.

Đề kháng: vi khuẩn thay đổi cấu trúc D-ala 5 để đề kháng

thuốc.

Phổ tác dụng:

Phổ hẹp như penV

Tác dụng được trên các chủng đề kháng betalactam.

(theo 2 cơ chế kháng betalactam trở lên).

Chuyên sử dụng điều trị MRSA (tụ cầu kháng…)

Diệt được Clostridium dificile khi sử dụng theo đường

uống.

Câu hỏi: vì sao không sử dụng Vancomycin theo đường uống để điều trị viêm đại

tràng kết mạc giả do Clostridium dificile?


60

Trả lời: Đường uống là một đường đưa thuốc dễ dàng và hay bị lạm dụng.

Vancomycin hoàn toàn có thể điều trị theo cách trên. Nhưng theo khuyến cáo của

Dược Thư, không được sử dụng như vậy. Bởi vì mặc dù mục đích là diệt

Clostridium dificile nhưng cũng không tránh khỏi thuốc tiếp xúc với các vi khuẩn

khác. Trong đó có tụ cầu vàng, sẽ tăng rất cao khả năng khiến tụ cầu vàng kháng

thuốc – quen thuốc. Trong khi Vancomycin đang là 1 trong các thuốc chủ trị các

trường hợp mắc MRSA. Một khi MRSA đề kháng được Vancomycin thì đồng

nghĩa chúng ta sẽ mất đi một thuốc tốt trong điều trị.

Do đó, trường hợp này, khuyến cáo sử dụng Metronidazol để diệt Clostridium

difficile chứ không dùng Vancomycin.

d. Polypeptid: (không có trong mục tiêu)

- Ức chế quá trình kết hợp 2 monosaccarid thành 1 disaccarid làm vi

khuẩn không tổng hợp được peptidoglycan bị ly giải.

- Thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa.

- Thuốc không được sử dụng trong điều trị toàn thân vì độc tính cao (độc với

thận).

Nên chỉ điều trị sát khuẩn tại chỗ, và các khoang ngoài (họng,…). (mặc dù

uống thì vẫn có tác dụng tại chỗ (trong ruột) do không hấp thu, nhưng không

nên dùng vì…….)


61

7. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của Macrolid?

a. Cơ chế tác dụng:

- Ức chế tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn

o Gắn vào phần (tiểu đơn vị) 50S của ribosom ngăn cản sự chuyển

vị peptidyl – ARNt từ vị trí tiếp nhận sang vị trí cho nên các

aminoacyl – ARNt mới không thể vào vị trí tiếp nhận, làm cho các

acid amin không thể gắn tiếp vào chuỗi peptid đang thành lập.

Macrolid là kháng sinh kìm khuẩn. Tuy nhiên ở nồng độ cao và mật độ vi

khuẩn thấp, hoặc trong chu kỳ phát triển nhanh của vi khuẩn, macrolid có thể có

tác dụng diệt khuẩn.

Macrolid là các kháng sinh phụ thuộc thời gian có PEA trung bình

(erythromycin) hoặc dài (azithromycin)

b. Phổ tác dụng:

- Có phổ tác dụng trung bình.

- Chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn Gram (+): S.aureus, S.pneumoniae,…

- Chỉ có tác dụng lên một số ít vi khuẩn gram âm tương tự như penicillin:

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis

- Hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn ưa khí gram âm.

- ĐẶC BIỆT có tác dụng tốt với các vi khuẩn nội bào: Mycoplasma,

Clamydia, Legionella,…

- Ngoài ra: Xoắn khuẩn, vi khuẩn cơ hội:

c. Cơ chế đề kháng kháng sinh:

- Kháng thuốc tự nhiên: Đa số vi khuẩn Gram (-): do kháng sinh khó thâm

nhập vào nội bào vi khuẩn.

- Kháng thuốc thu được:

o Vi khuẩn thay đổi cấu trúc thụ thể trên tiểu đơn vị 50S của

Ribosome, do đó thuốc không gắn đc vào đích tác dụng. Cụ thể, vi

khuẩn sinh enzym (enzym này được mã hóa ở gen erm trên plasmid

hoặc transposon) có tác dụng biến đổi cấu trúc ribosome qua cơ chế


62

methyl hoá gốc adenine trên tiểu đơn vị 50S nên ngăn chặn hiện

tượng gắn thuốc vào vi khuẩn.

o Tạo bơm tống thuốc phụ thuộc ATP để đẩy macrolid khỏi tế bào:

Điển hình là S. aureus có gene mrsA và mef tạo ra bơm thải chủ

động để kháng macrolid.

d. Mối liên quan giữa đặc tính dược động học/dược lực học:

Macrolid là nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian có tác dụng hậu kháng

sinh PAE trung bình hoặc dài.

- Với Erythromycin và Clarithromycin:

o KS phụ thuộc thời gian có PAE trung bình chỉ số đánh giá hiệu

quả là thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC (T>MIC). Ở đây,

mục tiêu điều trị là phải đạt T>MIC 40% so với khoảng đưa liều.

o Biện pháp: kéo dài thời gian truyền thuốc, rút ngắn khoảng cách

đưa liều (một ngày dùng nhiều lần) hoặc thiết kế công thức thuốc

giải phóng kéo dài.

Riêng Azithromycin là kháng sinh phụ thuộc thời gian nhưng có PAE dài. Nhờ có

tác dụng kéo dài (tác dụng dưới MIC) nên tỷ số AUC/MIC được xem là có mối

liên quan chặt chẽ nhất với hiệu quả điều trị. Với azithromycin, tỷ số AUC/MIC

cần đạt trên 25.

- Erythromycin chỉ có tác dụng khi ở dạng base, dạng base bị mất hoạt tính

bởi acid dịch vị và đắng, không tan trong nước

=> dùng dạng muối hay ester hoặc bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột

để dùng đường uống.

HẤP THU

- Thức ăn làm giảm hấp thu azithromycin, roxithromycin Uống xa bữa ăn

để thuốc được hấp thu đạt nồng độ tác dụng.

- Sinh khả dụng đường uống 30 – 65% Phần còn lại đi qua đường tiêu hóa

và thải qua phân, có thể diệt vi khuẩn tốt đường ruột gây rối loạn tiêu hóa

TDKMM: rối loạn tiêu hóa.


63

PHÂN BỐ

- Phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể, cả dịch gỉ tai giữa, tinh dịch,

tuyến tiền liệt, nhau thai và sữa mẹ.

Điều trị nhiễm khuẩn ở nhiều cơ quan.

Nhưng gây độc thính giác và gây tác dụng phụ ở phụ nữ có thai và cho

con bú.

- Thuốc đạt nồng độ cao ở gan, mật và lách, nhưng hầu như không vào được

dịch não tủy

Có lợi cho điều trị nhiễm khuẩn đường mật. Không được chỉ định trong

viêm màng não.

CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ

- Các macrolid đều chuyển hóa qua gan và thải trừ chủ yếu qua phân

Có thể gây rối loạn tiêu hóa.

- Riêng Clarithromycin thải trừ đáng kể qua nước tiểu

có lợi trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục hơn các thuốc khác

trong nhóm.

- Azithromycin đạt nồng độ trong tế bào cao hơn trong huyết tương (từ 10 –

100 lần)

Điều trị nhiễm vi khuẩn nội bào tốt.

e. Chỉ định:

- Chỉ định chung:

o Nhiễm khuẩn đường hô hấp; viêm tai giữa; nhiễm khuẩn da và các

mô mềm do các loại Staphyllococcus, Streptococcus…

o Viêm ruột do Campylobacter.

o Viêm phổi mắc phải cộngS đồng do Legionella pneumophila,

Mycoplasma pneumoniae.

o Nhiễm Corynebacteria (bạch hầu Corynebacterium diphtheriae,

Corynebacterium minutissimum gây bệnh erythrasma), bệnh ho gà

(Bordetella pertussis – Gram (-)) giai đoạn đầu.


64

o Nhiễm Clamydia đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải

ở cộng đồng;

o Thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm

tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu, dự phòng thấp khớp cấp.

o Phối hợp với neomycin để phòng nhiễm khuẩn khi tiến hành phẫu

thuật ruột.

f. Chỉ định riêng của các thuốc trong nhóm:

- Clarithromycin: Điều trị loét dạ dày - tá tràng ở bệnh nhân nhiễm H.pylori.

- Spiramycin: Điều trị dự phòng viêm màng não não mô cầu khi có chống

chỉ định với rifampicin. Dự phòng nhiễm Toxoplasma bẩm sinh trong thời

kỳ mang thai.

- Azithromycin: Thương hàn nhẹ và trung bình do S. typhi đa kháng kháng

sinh.

g. TDKMM

- Là nhóm thuốc ít độc, ít tác dụng không mong muốn nên thường được

sử dụng trong khoa nhi.

- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đầy bụng, ỉa chảy. Đặc biệt với liều cao

và sự kích ứng tại chỗ, có thể tránh được bằng cách truyền chậm (tối đa 5

ml/phút)

- Hội chứng kiểu nhược cơ; ban đỏ đa dạng (hội chứng Stevens-Johnson) và

hoại tử biểu bì do nhiễm độc.

- Điếc có phục hồi sau liều cao.

- Viêm gan, vàng da ứ mật.

- Tác động trên tim (gồm đau ngực và loạn nhịp)

- Hiếm gặp: ù tai, hoại tử gan, suy gan và rối loạn vị giác.

h. Tương tác thuốc

- Các macrolid (erythromycin và các macrolid 14C) ức chế enzym chuyển

hóa thuốc ở microsom gan của nhiều thuốc (Warfarin, Ergotamin,

Triazolam, Midazolam, Lovastatin, Disopyraminde, Phenytoin, Acid


65

valproic, Cyclosporin, Theophyllin, Astemizol, Terfenadin) gây tăng nồng

độ thuốc trong máu, kéo dài tác dụng và tăng tác dụng phụ

Ví dụ: Ức chế chuyển hóa, kéo dài thời gian tác dụng của alfentanil (opioid, khởi

mê và giảm đau), Astemizol (thuốc kháng histamin không gây ngủ, sẽ gây nhịp

tim không đều) hoặc terfenadin (cũng là thuốc kháng histamin, sẽ gây rối loạn

nhịp tim) gây nguy cơ độc với tim như xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất và tử vong.

(XEM KỸ PHẦN THUỐC KHÁNG H1), Ức chế chuyển hóa của carbamazepin

(rối loạn thần kinh, kích thích, co giật, hôn mê, suy hô hấp…) và acid valproic

(rối loạn thần kinh trung ương và độc gan), làm tăng nồng độ các thuốc này trong

huyết tương và làm tăng độc tính., Ức chế chuyển hóa theophyllin gây loạn nhịp

thất., Ức chế chuyển hóa Warfarin gây kéo dài quá mức thời gian prothrombin

và làm tăng nguy cơ chảy máu., Ức chế chuyển hóa midazolam hoặc triazolam

(thuốc an thần gây ngủ dù trong tiền mê) và làm tăng tác dụng.

Cần theo dõi cẩn thận khi phối hợp.

- Phối hợp macrolid với các thuốc có độc tính với gan/tai có thể làm tăng

độc tính với gan/tai.

- Nếu phối hợp với các kháng sinh macrolid khác hoặc lincosamid,

cloramphenicol sẽ làm giảm tác dụng kháng khuẩn vì có sự cạnh tranh vị

trí tác dụng. Không phối hợp kháng sinh kìm khuẩn như/ macrolid và kháng

sinh diệt khuẩn vì sẽ đưa đến hiệu ứng đối kháng.

i. Một số đại diện chính của nhóm

- Azithromycin

- Spiramycin

- Erythromycin

- Roxithromycin

- Clarithromycin

Mang tính chất tham khảo nhé mng


66

Ptích sự khác biệt về đặc tính dược lý của các đại diện quan trọng trong

nhóm (erythromycin, clarithromycin và azithromycin).

ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN

(250mg)

AZITHROMYCIN

Cmax

(mg/L)

3 6.8 0.4

Tmax

(h)

1.9 – 4.4 2.7 2.5

T1/2 (h) 2 4.4 35 – 40

Vd

(L/kg)

0.64 3 – 4 23 – 31

SKD 25 – 60% 55% 37%

Liên kết

protein

65 – 90% 40 – 70% 12 – 40%

AUC

(mg.h/L)

4.4 - 14 4.1 2 – 3.4

Erythromycin Clarithromycin Azithromycin

Dược

động

học

Dễ bị bất hoạt bởi acid dạ

dày, do đó các công thức

đường uống được điều

chế dưới dạng muối hoặc

ester, bao tan trong ruột.

Bền vững với acid dạ dày có thể dùng

đường uống.

SKD thay đổi từ 30 –

65% tùy theo loại muối.

Viên nén bao phim (base

và stearat) dễ bị mất hoạt

Hấp thu nhanh qua

đường tiêu hóa, bị

chuyển hóa bước 1

qua gan làm cho sinh

khả dụng của thuốc

- Sinh khả dụng

khoảng 40%.

Thức ăn làm giảm

hấp thu

azithromycin.


67

tính bởi dịch vị, nên

uống vào lúc đói.

mẹ giảm xuống còn

khoảng 55%. Khả

năng hấp thu không

bị ảnh hưởng bởi

thức ăn.

=> Có thể uống

thuốc trước hay sau

bữa ăn

=> Uống xa bữa

ăn (1h trước bữa

ăn hoặc 2h sau bữa

ăn)

Thuốc phân bố rộng khắp

các dịch và mô, bao gồm

cả dịch rỉ tai giữa, dịch

tuyến tiền liệt, tinh dịch.

Nồng độ cao nhất thấy ở

gan, mật và lách. Thuốc

có nồng độ thấp ở dịch

não tủy, tuy nhiên khi

màng não bị viêm, nồng

độ thuốc trong dịch não

tủy tăng lên.

Clarithromycin và

chất chuyển hóa

chính được phân bố

rộng rãi và nồng độ

trong mô vượt nồng

độ trong huyết thanh

do một phần thuốc

được thu nạp vào

trong tế bào.

Thuốc phân bố

rộng rãi trong cơ

thể, chủ yếu trong

các mô như: phổi,

amidan, tiền liệt

tuyến, bạch cầu

hạt, đại thực

bào,… cao hơn

trong máu nhiều

lần (khoảng 50 lần

nồng độ tối đa tìm

thấy trong huyết

tương). Tuy nhiên

nồng độ của thuốc

trong hệ thống thần

kinh trung ương rất

thấp.

=> Điều trị vi

khuẩn nội bào tốt

t1/2 = 2h t1/2 = 4.4h t1/2 = 35 – 40h


68

=> Người lớn: 1 – 2

g/ngày, chia 2 – 4 lần.

Trẻ em: 30 mg/kg/ngày.

Dùng 7 – 14 ngày tùy

thuộc loại nhiễm khuẩn

và mức độ nặng nhẹ của

bệnh.

=> Người lớn: 250 –

500 mg x 2 lần/ngày

Trẻ em: 7,5 mg/kg x

2 lần/ngày.

Dùng 7 – 14 ngày tùy

thuộc loại nhiễm

khuẩn và mức độ

nặng nhẹ của bệnh.

=> Người lớn:

ngày đầu 500

mg/ngày, chia 1 –

2 lần. Các ngày sau

250 mg/ngày, đợt 5

ngày (hoặc 500

mg/lần/ngày x 3

ngày)

=> Tuân thủ điều

trị sẽ dễ dàng hơn

- Erythromycin được

chuyển hóa chủ yếu bằng

con đường methyl hóa ở

gan nhờ hệ enzym

CYP3A4 (đồng thời

cũng ức chế chính enzym

này). Erythromycin được

đào thải chủ yếu vào

mật. Từ 2 – 5% liều

uống đào thải ra nước

tiểu dưới dạng không

biến đổi. Nếu tiêm tĩnh

mạch, lượng đào thải

không biến đổi chiếm 12

– 15% theo đường nước

tiểu.

- Thuốc chuyển hóa

nhiều ở gan và được

thải ra phân qua

đường mật. Một phần

đáng kể được thải

qua nước tiểu.

Khoảng 20% (liều

250mg) đến 30%

(liều 500mg) được

thải ra nước tiểu

dưới dạng không bị

chuyển hóa.

=> Thuận lời cho

điều trị nhiễm khuẩn

đường niệu.

- Một lượng nhỏ

azithromycin bị

demethyl hóa trong

gan, được thải trừ

qua mật ở dạng

không biến đổi và

một phần ở dạng

chuyển hóa.

=> Thuận lời cho

điều trị nhiễm

khuẩn đường

mật.


69

=> Thuận lời cho điều trị

nhiễm khuẩn đường

mật.

Phổ

tác

dụng

Như phần chung. Tương tự

Erythromycin, tác

động trên vi khuẩn

Staphylococcus,

Streptococcus và các

vi khuẩn cơ hội

mạnh hơn

erythromycin.

- Ngoài ra còn có tác

dụng mạnh trên

Haemophilus

influenzae. (gram (-)),

Helicobacter pylori.

- Tác dụng trên các

cầu khuẩn

Streptococcus và

Staphylococcus

yếu hơn

erythromycin.

- Có tác dụng

mạnh trên

Haemophilus

influenzae,

Moraxella

catarrhalis,

Neisseria, vi

khuẩn nội bào, vi

khuẩn cơ hội ở

bệnh nhân nhiễm

HIV/AIDS.

Chỉ

định

Như phần chung. Tương tự

erythromycin, ngoài

ra:

- Phối hợp với thuốc

ức chế bơm proton

hoặc thuốc kháng thụ

thể H2, đôi khi với

thuốc kháng khuẩn

Tương tự

Erythromycin,

ngoài ra:

- Azithromycin

được ưu tiên sử

dụng để điều trị

nhiễm khuẩn niệu

gây ra bởi


70

khác để diệt

Helicobacter pylori

trong điều trị bệnh

viêm loét dạ dày – tá

tràng đang tiến triển.

- Điều trị nhiễm

khuẩn cơ hội cho

bệnh nhân AIDS.

Chlamydia

trachomatis.

- Azithromycin

phối hợp với

rifampin và

ethambutol được

ưu tiên để điều trị

bệnh do phức hợp

Mycobacterium

avium.

- Thương hàn nhẹ

và trung bình do S.

typhi đa kháng

kháng sinh.

Tương

tác

thuốc

Như phần chung Tương tự

Erythromycin, nhưng

Clarithromycin có ái

lực với CYP 3A4

thấp hơn

erythromycin và vì

vậy tương tác thuốc ít

quan trọng hơn trên

lâm sàng. Tuy vậy

clarithromycin chống

chỉ định dùng chung

với astemizol,

cisaprid và

terfenadin. Ngoài ra:

Azithromycin được

coi là thuốc không

ức chế enzym gan

trong nhóm nên

được sử dụng thay

thế Erythromycin

và Clarithromycin

trong những

trường hợp có

tương tác thuốc do

ức chế enzym gan.

Ngoài ra:

- Khi cần thiết phải

sử dụng,


71

- Làm giảm hấp thu

Zidovudin: Việc sử

dụng đồng thời trên

những bệnh nhân

nhiễm HIV người lớn

có thể làm giảm nồng

độ Zidovudin ở trạng

thái bền. Để tránh tình

trạng này nên bố trí

những liều

Clarithromycin và

Zidovudin chéo nhau

khoảng 1 – 2h.

azithromycin chỉ

được dùng ít nhất 1

giờ trước hoặc 2

giờ sau khi dùng

các thuốc kháng

acid. (do làm giảm

hấp thu

azithromycin)

- Azithromycin có

thể gây trở ngại

đến sự chuyển hóa

cyclosporin.

- Đối với một số

người bệnh,

azithromycin có

thể ảnh hưởng đến

chuyển hóa

digoxin trong ruột.


72

8. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của Aminosid?

a. Cấu trúc

Aminoglycosid có cấu trúc heterosid gồm hai phần:

phần Genin và phần Đường.

- Genin: Aminocyclitol (1,3 hoặc 1,4 diaminocyclitol)

- Đường: Đường amin 5 cạnh hoặc 6 cạnh

b. Phân loại

- Nguồn gốc tự nhiên: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin,

Gentamicin, …

- Bán tổng hợp: Amikacin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin

c. Dược động học

- Là kháng sinh phụ thuộc vào liều, sử dụng chỉ số Cmax/MIC. Dùng liều

cao và 1-2 lần trong ngày, không chia nhỏ liều. Dùng trong thời gian ngắn

(trừ trường hợp nhất định mới dùng thời gian dài như bệnh lao), chú ý theo

dõi độc tính trên tai và thận. (xem lại phần PAE)

- Hấp thu:

o Aminoglycosid là các cation phân cực, phân tử cồng kềnh không

qua được màng nhầy niêm mạc ruột nên rất ít được hấp thu khi dùng

theo đường tiêu hóa Không dùng đường uống.

o Thuốc được hấp thu tốt, nhanh khi dùng theo đường tiêm.

Nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 30 đến 90 phút sau khi tiêm.

- Phân bố:

o Phân bố rộng: dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, màng hoạt

dịch và dịch apxe, cổ trướng…

o Không vào được trong tế bào, hệ thần kinh trung ương và mắt. (do

quá thân nước).

Không điều trị được nhiễm khuẩn nội bào như macrolid và

không bao giờ qua được màng não nếu không bị viêm (khi bị viêm

cũng chỉ khuếch tán rất ít).


73

o Ngoại trừ streptomycin, các aminoglycosid khác đều có tỷ lệ liên

kết với protein huyết tương rất thấp (<10%).

Streptomycin có tương tác thuốc.

- Chuyển hóa và thải trừ:

o Không bị chuyển hóa tại gan

o Được thải trừ gần như hoàn toàn ở dạng hoạt tính nhờ quá trình lọc

cầu thận, chỉ một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Phần lớn

thuốc được thải trừ trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra

rất nhanh trong 12 giờ đầu.

o Thông thường, thời gian bán thải của các aminoglycosid là từ 2-3

giờ. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, t1/2 kéo dài, với

amikacin có thể lên tới 30 đến 86 giờ

Hiệu chỉnh liều cho người suy thận. (+độc tính với thận & tai).

d. Cơ chế tác dụng

- Aminoglycosid muốn vào được TB vi khuẩn cần có hệ vận chuyển phụ

thuộc oxy chỉ tác dụng trên VK hiếu khí.

- Các aminoglycosid gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom gây biến dạng

ribosom và tác động đến quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn theo 3

cách:

o Cản trở hình thành phức hợp khởi đầu.

o Gây đọc sai mã tiểu đơn vị 30s chuỗi peptid không đúng trình

tự protein lạ gây độc vi khuẩn vi khuẩn bị tiêu diệt.

o Chuyển các polysom thành monosom không tổng hợp được

chuỗi peptid mới

AG là kháng sinh diệt khuẩn.

e. Phổ tác dụng

- Đặc trưng với phổ tác dụng trên vi khuẩn Gr(-) hiếu khí.

- Một số chủng vi khuẩn Gr (+).


74

- Mỗi loại chất trong nhóm lại có hoạt tính nổi trội trên một hay một vài

chủng vi khuẩn.

Ví dụ:

Streptomycin nhạy cảm với Mycobacterium (lao, phong,...), Kanamycin

cũng nhạy cảm trên các vi khuẩn này nhưng yếu hơn Streptomycin.

Gentamicin có hoạt tính mạnh trên cả hai gram vi khuẩn, đặc biệt nhạy

cảm với Ps. aeruginosa; tuy nhiên hoạt lực thấp hơn Tobramycin.

Phổ chung: Serratia spp, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiella spp, Enterobacter spp, E. Coli, Acinetobacter spp, Providencia spp,

Flavobacter spp, M. Tuberculosis….

- Aminoglycosid còn có tác dung hiệp đồng với các kháng sinh khác: β –

lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin… (nói cách khác

là phối hợp được với các kháng sinh kháng khuẩn khác)

f. Cơ chế đề kháng kháng sinh

- Kháng thuốc tự nhiên:

o Các vi khuẩn kị khí không có hệ vận chuyển phụ thuộc oxy kháng

lại Aminoglycosid

o Enterococci và Streptococci có thành tế bào ngăn cản vận chuyển

thuốc.

- Kháng thuốc thu được:

o Biến đổi thuốc bằng các quá trình phosphoryl hóa thuốc thuốc

mất tác dụng. Các enzym adenyl hóa (được mã hóa bởi plasmid) và

enzym acetyl hóa là các enzym làm thay đổi thuốc. Đây là cơ chế

quan trọng nhất.

o Đột biến đích tác dụng: Đột biến chromosom, ví dụ như đột biến

gen mã hóa protein đích ở tiểu thể 30S của ribosom vi khuẩn.

o Giảm tính thấm của thành tế bào vi khuẩn đối với thuốc.

g. Chỉ định


75

- Kháng sinh aminoglycosid được chỉ đinh điều trị các bệnh nhiễm

khuẩn do Gr(-).

- Nhiễm khuẩn toàn thân, cục bộ: Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin,

Dibekacin, Netilmicin, Amikacin. Tiêm bắp.

- Nhiễm trùng tiêu hóa, dùng tại chỗ: Neomycin, Framycetin, Paramomycin,

Dihydrostreptomycin. Đường dùng là uống (cho nhiễm khuẩn tiêu hóa)

và dùng ngoài.

- Lao, dịch hạch: Streptomycin, tiêm bắp.

- Dự phòng phẫu thuật.

- Phối hợp với kháng sinh khác:

o Phối hợp với penicillin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm

màng trong tim do Enterococcus.

o Phối hợp với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase làm

tăng tác dụng diệt khuẩn đối với chủng tụ cầu vàng Staphylococcus

aureus.

h. TDKMM

- Độc tính trên tai: Bao gồm độc tính trên thính giác và tiền đình do đó là

rối loạn chức năng thính giác như ù tai chóng mặt, giảm thính lực, điếc

không hồi phục

- Độc tính trên thận: Gây tổn thương, hoại tử ống thận, viêm thận kẽ có hồi

phục

- Ức chế thần kinh cơ: Thuốc ức chế giải phóng acetylcholin tiền synap đồng

thời giảm sự nhạy cảm ở hậu synap gây block thần kinh cơ.

- Dị ứng: Mày đay, ban da, viêm da tróc vẩy….


76

SỰ KHÁC BIỆT VỀ ĐĂC TINH DƯỢC LÝ GIỮA GENTAMYCIN VÀ

AMIKACIN

KẾT LUẬN

Aminoglycosid là một trong những kháng sinh quan trong để điều trị trong

các trường hợp nhiếm khuẩn Gram(-).

Là kháng sinh diệt khuẩn đa cơ chế.

Tác dụng phụ: Độc với thận, thính giác, thần kinh cơ.

Phối hợp với các KS diệt khuẩn khác: β-lactam, quinolon… để tăng hiệu

quả điều trị.

Tác dụng phụ thuộc liều.


77

9. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của Quinolon?

Các Quinolon là các kháng sinh hoàn toàn tổng hợp.

Các thế hệ khác nhau sẽ khác nhau ở vị trí nhóm thế 6, 7. Cũng có thể có các

nhóm thế thêm ở vị trí 5, 8.

Phân loại:

Thế hệ I Thế hệ II Thế hệ III Thế hệ IV

Acid nalidixic

Acid pipermidic

Acid oxonilic

Cinoxacin

Enoxacin

Flumequin

Ciprofloxacin

Ofloxacin

Rosoxacin

Enrofloxacin

Enoxacin

Norfloxacin

Grepafloxacin

Lomefloxaci

Amifloxacin

Levofloxacin

[Temafloxacin]*

Clinafloxacin

Flerofloxacin

Gemifloxacin

Gatifloxacin

Tosufloxacin

Sparfloxacin

Peloxacin

Rufloxacin

Trovafloxacin

Alatrovafloxacin

Grepafloxacin

Moxifloxacin

Trong đó từ thế hệ 2, trong phân tử có gắn thêm Flo, nên được gọi là các

fluoroquinolon. (nằm trong mục tiêu thi)

a. Cơ chế tác dụng

- Là kháng sinh diệt khuẩn, cơ chế chính là ức chế tổng hợp acid nhân.

- 3 cơ chế chính:

o Ức chế ADN – gyrase (gặp ở tất các các thế hệ): là enzym mở vòng

xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự

tổng hợp ADN của vi khuẩn. Đặc điểm của sự ức chế ADN – gyrase


78

là có sự kết hợp của 4 phân tử quinolon với nhau tạo thành một phức

hợp.

Quinolon là kháng sinh diệt khuẩn.

o Các fluoroquinolon (thế hệ 2 trở đi) ngoài ADN – gyrase còn ức chế

cả enzym topoisomerase IV, một enzym khác có chức năng tương

tự ADN – gyrase ở vi khuẩn Gr(+).

Mở rộng phổ tác dụng & tăng tác dụng diệt khuẩn & VK khó

kháng thuốc hơn vì phải đồng thời đột biến 2 vị trí.

Các quinolon có tác dụng ức chế khá chọn lọc đối với ADN – gyrase và

topoisomerase IV của vi khuẩn. Liều quinolon ức chế các enzym tương tự ở người

phải cao hơn từ 100 đến 1000 lần liều ức chế enzym của vi khuẩn, vì vậy, các

quinolon vẫn có khoang an toàn điều trị chấp nhân đươc.

- Cơ chế thứ 3 là tạo chelat với các ion kim loại: Nhờ nhóm 4 – oxo – 3 –

carboxylic nên tất cả các quinolon đều có thể tạo phức với các ion kim loại

hóa trị 2 và 3 như calci, magie, nhôm, đồng, sắt, kẽm. Các kim loại này là

những thành phần không thể thiếu của nhiều enzym và protein sinh học cần

thiết cho sự phát triển của tế bào vi khuẩn nên khi các quinolon chelat với

các ion kim loại này sẽ làm bất hoạt nhiều enzym và protein quan trọng của

vi khuẩn, dẫn đến vi khuần không thể phát triển được.

TDKMM của quinolon và tương tác thuốc (với thuốc có kim loại trong

công thức)

b. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn

- Thay đổi cấu trúc màng làm giảm tính thấm của quinolon qua màng tế bào

VK giảm mức độ thâm nhập của thuốc vào tế bào.

- Hoạt hóa bơm tống thuốc, đẩy ngược thuốc ra khỏi tế bào.

- Đột biến đích tác dụng của kháng sinh: ADN – gyrase và topoisomerase

IV. ( đối với các fluoroquinolon thì do có cả 2 cơ chế này nên ít bị kháng

hơn thế hệ 1 chỉ tác dụng lên ADN – gyrase).


79

c. Phổ tác dụng (mục tiêu thi là so sánh các thế hệ) + chỉ định

Tóm tắt:

- Phổ tác dụng của kháng sinh quinolon mở rộng dần từ TH 1 đến TH 4:

Thế hệ 1 Các fluoroquinolon

Thế hệ 2 Thế hệ 3 Thế hệ 4

Gr (-) Gr(-) > Gr(+) Gr(-) = Gr(+) Gr(-) < Gr(+)

Phổ rất hẹp, chỉ

tác dụng trên

Gram âm

Phổ rất rộng trên cả

gram âm và dương

Phổ rất rộng trên

cả gram âm và

dương, rộng hơn

thế hệ 2

Phổ mở mạnh

sang Gr(+), là

kháng sinh có

phổ rất rộng

- Trên Gr(-) như

E.Coli,

Enterobacter

- Không tác

dụng được trên

Pseudomonas

aeruginosa

Trên Gr(-) mở rộng

hơn so với thế hệ 1

- Tác dụng được

trên cả P.aeruginosa

Tương tự TH 2 Tương tự TH2

và 3

Không có tác

dụng trên Gr(+)

Tác dụng lên 1 số

Gr(+) như tụ cầu,

liên cầu,…

- Không tác dụng

được Streptococcus

pneumoniae (phế

cầu)

Phổ mở rộng hơn

với Gr(+)

- Tác dụng được cả

P.aeruginosa và

các VK đã kháng

Penicillin

Mở rộng hơn

TH3


80

Không có tác

dụng trên VK kỵ

khí và vi khuẩn

không điển hình

Không có tác dụng

trên VK kỵ khí

Tác dụng được lên 1

số vi khuẩn không

điển hình

Tác dụng được trên

1 số ít vi khuẩn kỵ

khí. (thuốc

sparfloxacin là tốt

nhất)

Phổ mở rộng cho

nhiều VK không

điển hình hơn

Tác dụng lên

VK kỵ khí và

VK không điển

hình rất tốt.

Thời gian bán

thải ngắn, thải

trừ qua nước tiểu

Thời gian bán thải

dài, thải trừ qua

nước tiểu

Thời gian bán thải

rất dài, thải trừ qua

nước tiểu

Thời gian bán

thải rất dài, thải

trừ qua nước

tiểu

Chỉ định nhiễm

khuẩn tiết niệu

chưa biến chứng

Chỉ định NK tiết

niệu có/không có

biến chứng, nhiễm

khuẩn bể thận, sinh

dục, tiền liệt, da, mô

mềm

Chỉ định đợt cấp

của viêm phế quản

mạn tính, viêm

phổi mắc phải ở

cộng đồng, đa

nhiễm khuẩn mô

mềm, xương.

Chủ yếu nhiễm

khuẩn đường hô

hấp. Ngoài ra,

như thế hệ I, II,

III (trừ nhiễm

khuẩn niệu phức

tạp). Còn dùng

với nhiễm khuẩn

ổ bụng, vùng

chậu.

d. Mối liên quan đặc tính PD/PK (dược động/dược lực)

- Là kháng sinh phụ thuộc nồng độ có PAE kéo dài Sử dụng chỉ số

AUC/MIC để đánh giá hiệu lực. (xem lại phần PAE đã trình bày) Có


81

thể sử dụng với liều cao, 1-2 lần/ngày. (AUC/MIC phải lớn hơn 33,7 mới

có tác dụng).

- Hấp thu:

o Nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa Dùng được

đường uống. Trường hợp không uống được thì có thể tiêm tĩnh mạch.

Chú ý thuốc có bản chất acid nên cẩn thận khi tiêm.

o Bị ảnh hưởng bởi thức ăn, kim loại, antacid, chất có tính kiềm,…

(do các quinolon đều có tính acid như đã trình bày)

Tương tác thuốc – thức ăn. Chú ý khi sử dụng thuốc, nên uống

cách bữa ăn.

o Nhanh đạt nồng độ cao trong huyết tương (là kháng sinh diệt khuẩn

phụ thuộc liều nên quá trình hấp thu nhanh tạo điều kiện cho nồng

độ đỉnh đạt nhanh, thuốc sẽ nhanh có tác dụng).

- Phân bố:

Thế hệ 1 Thế hệ 2 trở đi

Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 2h

(khi uống 1g a. nalidixic) Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 1h

Liên kết với protein rất cao Liên kết với protein thấp

Vd nhỏ

- Phân bố kém tới các mô và cơ quan.

- Nồng độ tại cơ quan, đặc biệt là não

rất thấp

- Thuốc không qua hàng rào nhau

thai và sữa mẹ.

Vd lớn

- Đến được các cơ quan và dịch cơ

thể.

- Qua hàng rào máu não khi màng

não bị viêm nhiễm

- Qua được hàng rào nhau thai và sữa

mẹ


82

Thế hệ 1 có tương tác với các thuốc khác có liên kết protein cao.

Thế hệ 2 trở đi có khả năng điều trị tốt hơn thế hệ 1, điều trị được cả nhiễm

khuẩn tại xương, khớp, mô mền, viêm màng não. Dùng được cho cả nhiễm khuẩn

nặng và nhiễm khuẩn đã kháng các thuốc thông thường.

- Chuyển hóa:

o Đa số bị chuyển hóa tại gan, một số chuyển hóa tại gan vẫn còn hoạt

tính (a.nalidixic a.hydroxy nalidixic)

o Các quinolon ức chế enzym CYP450.

Nên thận trọng trong các trường hợp bệnh lý về gan

Chú ý trong tương tác thuốc.

- Thải trừ:

o Thải trừ qua thận: thông thường sẽ có 1 phần còn hoạt tính kháng

khuẩn nên được sử dụng trong nhiễm khuẩn tiết niệu.

o Được tái hấp thu ở ống thận Probenecid (thuốc tăng thải uric)

sẽ làm tăng thời gian bán thải. Do quinolon có bản chất acid kiềm

hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ quinolon.

o Thời gian bán thải tăng dần từ thế hệ 1 4.

Cần thận trọng trong trường hợp suy thận hiệu chỉnh liều dựa vào chức năng

thận.

e. TDKMM

- TDKMM chung: như các kháng sinh khác:

o Phản ứng dị ứng: sock phản vệ, nổi mày đay

o Thần kinh: tăng áp lực nội sọ, lú lẫn, co giật, ảo giác (cạnh tranh thụ

thẻ GABA)

o Trên tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy. Đặc biệt là gây bội nhiễm đường

tiêu hóa chỉ nên dùng trong thời gian ngắn.

o Toan chuyển hóa

- TDKMM riêng:


83

o Tác dụng trên xương khớp: Gây viêm, đứt gân Achille, làm trầm

trọng thêm bệnh nhược cơ, tần suất thay đổi theo từng loại quinolon

Bệnh nhân sử dụng quinolon nên tránh tập nặng khi điều trị và

1 vài tuần sau khi dùng thuốc.

o Tác dụng trên sụn: ảnh hưởng sụn, phù, đau khớp tuy chưa có

thực nghiệm trên người, nhưng được khuyên là không dùng cho trẻ

em, phụ nữ có thai, cho con bú.

o Máu: Giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu tan máu

Không dùng cho những người thiếu hụt glucose-6-phosphat

dehyrogenase (G6PD). Đây là chất giúp ổn định, bền vững màng

hồng cầu, nếu thiếu chất này cộng với dùng quinolon sẽ làm gia tăng

nguy cơ gây tan máu.

o Trên da: gây quang độc tính (với fluoroquinolon): Gây hoại tử da

khi gặp ánh nắng. Cơ chế chưa rõ, nhưng có thể do flo tạo gốc tự do

khi gặp ánh nắng.

Khi sử dụng thuốc, người bệnh nên hạn chế tối đa tiếp xúc với

ánh năng mặt trời.

f. Tương tác thuốc

- Có tính acid (nhóm COOH)

o Quá trình hấp thu phụ thuộc vào môi trường thuốc antacid và

thức ăn/thuốc làm giảm pH dạ dày sẽ làm giảm hấp thu quinolon.

o Thải trừ qua nước tiểu Thuốc thay đổi pH nước tiểu làm

tăng/giảm thải trừ quinolon.

- Tạo phức với kim loại, đặc biệt là kim loại hóa trị II thuốc có chứa

kim loại (như sucralfat có chứa ion Al, hay didanosin) sẽ làm giảm SKD

của thuốc tới 90%.


84

- Ức chế cạnh tranh ở vị trí gắn trên CYP450 Tương tác thuốc

chuyển hóa bởi CYP450: ví dụ cafein, theobrombin,…Làm tăng nồng

độ và TDKMM của các thuốc đó.

- Liên kết protein mạnh (fluoroquinolon) Tương tác với thuốc có liên

kết với protein như thuốc chống đông kháng viK – wafarin TDKMM.

- Tái hấp thu ở ống thận probenecid làm giảm bài tiết thuốc qua nước

tiểu.

g. So sánh thế hệ 1 và 2 (mục tiêu thi)

Thế hệ I (acid nalidixic) Thế hệ II (Fluoroquinolon)

Khác

nhau

về cấu

tạo

Đơn giản Có thêm Fluor trong phân tử

và có thêm nhiều nhóm thế

thân dầu

Có Fluor trong phân tử

độc tính cao hơn, đặc biệt là

quang độc tính

Có khả năng phân bố cao

hơn

Khác

nhau

về cơ

chế

Không ức chế enzyme

Topoisomerase IV

Ức chế enzyme Topoisomerase

IV

Phổ tác dụng kháng khuẩn

hẹp và còn yếu, chủ yếu trên

các vi khuẩn hiếu khí Gram

âm E. coli, Proteus,

Klebsiella, Enterobacter

Phổ tác dụng kháng khuẩn

mở rộng hơn, tới cả Gram +

và vi khuẩn không điển hình.

(nhiều cơ chế hơn và có

Fluor trong phân tử, thay đổi


85

Không ảnh hưởng đến vi

khuẩn kỵ khí đường ruột

Kháng thuốc: xảy ra nhanh,

(một vài ngày đầu điều trị).

VK chỉ cần thay đổi cấu trúc

1 lần là kháng thuốc

cấu trúc dị vòng trong cấu tạo

so với thế hệ 1)

Có gây ra rối loạn cân bằng

vi khuẩn ruột

Kháng thuốc: Vi khuẩn

kháng thuốc xảy ra chậm hơn

Khác

nhau

về

DĐH

Liên kết với protein rất cao Liên kết với protein thấp

tương tác thuốc. (các thuốc

chống đông kháng viK)

liên kết protein thấp nên ít

tương tác hơn

Vd nhỏ

- Phân bố kém tới các mô và cơ

quan.

- Nồng độ tại cơ quan, đặc biệt

là não rất thấp

- Thuốc không qua hàng rào

nhau thai và sữa mẹ.

Vd lớn

- Đến được các cơ quan và dịch

cơ thể. Nhất là mô phổi, xương,

tuyến tiền liệt, tai mũi họng,...

- Qua hàng rào máu não khi

màng não bị viêm nhiễm

- Qua được hàng rào nhau thai

và sữa mẹ

không có chỉ định trong

nhiễm khuẩn toàn thân

ít tác dụng phụ trên xương,

sụn

có chỉ định trong nhiễm

khuẩn toàn thân

Có độc tính trên xương, sụn,

tác dụng phụ nhiều hơn

(thần kinh, da, ...)

Thuốc thải trừ chủ yếu qua

đường nước tiểu (90%) ở dạng

Thuốc có thể thải trừ theo

đường nước tiểu hoặc qua mật

(pefloxacin).


86

đã được chuyển hóa, trong đó

một số dạng vẫn có hoạt tính.

Chỉ định chủ yếu trong bệnh

nhiễm khuẩn đường niệu

Chỉ định cho nhiều loại

nhiễm khuẩn hơn NK mô, cơ

quan, NK toàn thân

Thời gian bán thải ngắn Thời gian bán thải dài

Không tồn lưu lại trong cơ

thể nhiều, ít tác dụng phụ hơn

Thường được dùng với liều

duy nhất/24h. Dễ sử dụngnên

rất phổ biến

h. So sánh ciprofloxacin (cifga - TH II) với các quinolon hô hấp

(Levofloxacin (Levocil - TH III), Moxifloxacin (vigamox Dro– thế hệ IV)

(đọc thêm, không thấy có mục tiêu)

Về dược động học và cơ chế là tương đối giống nhau.

Khác nhau chủ yếu về chỉ định, do phổ tác dụng khác nhau:

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

Streptococcus

Pneumoniae

Tác dụng yếu Tác dụng tốt Tác dụng tốt

hơn levo.

Ps.

Aeruginosa

Tác dụng tốt nhất Tác dụng yếu

hơn Cipro.

Tác dụng yếu

hơn Cipro.,

mạnh hơn

levo.

VK không

điển hình

TD tốt TD tương tự

Cipro.

TD tốt nhất


87

Vi khuẩn ruột TD tốt TD tốt TD yếu hơn

Cipro.

VK yếm khí Kém Kém Tốt

CĐ trong viêm phổi do

phế cầu (Pneumonococcus)

NK nặng mà các thuốc

kháng sinh thông thường

không tác dụng để tránh phát

triển các vi khuẩn kháng

cipofloxacin: Viêm đường

tiết niệu trên và dưới; nhiễm

khuẩn nặng mắc trong bệnh

viện, viêm tuyến tiền liệt;

viêm xương - tủy....

Chỉ định trong viêm phổi

cộng đồng, viêm xoang cấp

và đợt cấp của viêm phế quản

mạn, đặc biệt với viêm phổi

kháng Penicillin.

10. Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của Co-trimoxazol?

- Co-trimoxazol là kháng sinh hỗn hợp gồm 2 chất: trimethoprim (dẫn chất

pyrimidin) và sulfamethoxazol (sulfamid).

- Tỉ lệ phối hợp: Trime: Sulfa = 1:5

- Cả 2 chất đều có tác dụng kìm khuẩn với cơ chế kháng chuyển hóa (ức chế

tổng hợp acid folic – là một chất quan trọng để vi khuẩn tồn tại và phát triển

được):

o Trimethoprim: ức chế enzym dihydrofolat reductase

o Sulfamethoxazol: ức chế enzym dihydrofolat synthetase.

Là 2 enzym xúc tác 2 giai đoạn liên tiếp và quan trọng nhất khi VK

tổng hợp a.folic.


88

Cả 2 kháng sinh chỉ làm cho vi khuẩn thiếu a.folic chứ không chết

Chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không có tác dụng diệt khuẩn.

- Nếu dùng riêng rẽ hai thuốc thì cả 2 thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn,

nhưng khi phối hợp với nhau sẽ gây ra tác dụng diệt khuẩn do ức chế đồng

thời 2 khâu liên tiếp tổng hợp a.folic. Hơn nữa sulfamethoxazol còn làm

tăng tác dụng của trimethoprim bằng việc giảm lượng acid dihydrofolic

canh tranh trên enzym dihydrofolat reductase (chính vì vậy mà lượng sulfa

nhiều gấp 5 lần lượng trime).

- Dược động học:

o Hấp thu: cả 2 thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng

cao ~ đường tiêm.

o Phân bố: phân bố rộng đến mọi vị trí cơ thể, kể cả dịch não tuỷe.

Tri có khả năng tan trong lipid cao hơn sulfa nên có thể phân bố

lớn hơn. Cũng nhờ tính chất như vậy nên nồng độ tri trong huyết

tương thấp hơn sulfa (càng phân bố cao thì nòng độ trong huyết

tương càng thấp) tỉ lệ 1:20 = tri:sulfa trong huyết tương là nồng

độ tối ưu thuốc thể hiện tác dụng.

o Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan

o Thải trừ: thải trừ ở thận dạng nguyên vẹn/đã chuyển hóa.

Cần hết sức chú ý khi sử dụng ở người suy gan, suy thận hiệu

chỉnh lại liều theo chức năng cơ quan.

- Phổ tác dụng và cơ chế: Có phổ rất rộng, tác dụng lên các vi khuẩn ưa khí

Gr(-) và Gr(+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu, trực khuẩn than, lậu cầu, E.coli,…

Các vi khuẩn kháng thuốc là enterococcus, vi khuẩn kỵ khí,…

- Chỉ định: Nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm (trong phổ của thuốc)

o NK tiết niệu, sinh dọc

o NK hô hấp, viêm phế quản, viêm xoang,..

o NK tiêu hóa


89

- TDKMM: Thường là do sulfa gây ra:

o Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm lưỡi

o Thận: viêm kẽ thận, sỏi thận (sỏi sulfa kết tủa)

o Da: ban da, mụn nhọt,…

o Máu: thiếu máu do hồng cầu thiếu a.folic

Không dùng với người thiếu G6PD

o Tiêm TM có thể gây viêm TM.

- CCĐ: người suy gan, thận, thiếu máu hồng cầu to, mẫn cảm với thuốc, phụ

nữ có thai trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non (do thuốc phân bố rất rộng, qua nhau thai,

sữa, não,…lại có độc tính trên máu nên,…)

-----------------------------------------HJM KIM----------------------------------------


90

CHƯƠNG 8: THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU .

A-PHẦN ĐẠI CƯƠNG:

1-PHÂN LOẠI THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU:

PHÂN LoẠI THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

THUỐC LÀM ĐÔNG

MÁU

THUỐC CHỐNG

ĐÔNG MÁU THUỐC TIÊU FIBRIN

THUỐC CHỐNG TIÊU

FIBRIN

Toàn thân Tại chỗ

Toàn thân Tại chỗ

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

(aspirin, Clopidogrel,

Abxicimab)

Kháng vit K

(Warfarin) Thuốc ức chế yếu tố đông máu

(Heparin)

Heparin bình

thường

Heparin phân tử

lượng thấp

(LMW)


91

2. CÓ 2 LOẠI HUYẾT KHỔI:

-Huyết khối động mạch : : Thành phần chủ yếu là tiểu cầu

+Nguyên nhân : Tổn thương thành mạch và tăng hoạt hoá tiểu cầu đóng vai trò

chủ yếu gây HK động mạch.

+Thuốc điều trị : SD các thuốc chống kết tập tiểu cầu.

-Huyết khối tĩnh mạch : Thành phần chính là fibrin.

+ Nguyên nhân hình thành: giảm các chất ức chế sinh lý đông máu (Giảm AT III,

PC, PS...) hoặc tăng hoạt hoá các yếu tố đông máu (sau phẫu thật, tai biến sản

khoa...) .

+Thuốc điều trị : SD thuốc chống đông máu đường tiêm(heparin) và đường

uống (thuốc kháng vitamin K và các thuốc CĐ đường uống mới) .

B-PHẦN NỘI DUNG CHINH :

I-NHÓM THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU :

1,SINH LÝ QUÁ TRÌNH KẾT TẬP TIỂU CẦU :

Tiểu cầu có chức năng đông máu.Khi thành mạch bị tổn thương ,nó sẽ nhanh

chóng được hoạt hóa,dính vào collagen ở lớp dưới nội mạc đồng thời giải phóng

ra các chất trung gian như ADP,thromboxan A2,serotonin... tăng Ca2+ trong

tiểu cầu,hoạt hóa receptor GPIIb/IIIa trên màng tiểu cầu(là loại receptor giúp

fibrin gắn vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu cầu ) kết tập tiểu cầu.

2,CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU :

-Giảm tổng hợp thromboxan A2:ta có thuốc aspirin và NSAIDs.

-Ức chế ADP gắn vào receptor của nó trên màng tiểu cầu : ta có thuốc Clopidogrel.

-Ức chế receptor GPIIb/IIIa của tiểu cầu :ta có thuốc Abxicimab.

3,Mục tiêu :Trình bày được cơ chế tác dụng,chỉ định của các thuốc chống kết tapaj

tiểu cầu : aspirin,Clopidogrel, Abxicimab.

Giải :

3,1-ASPIRIN

-Cơ chế tác dụng :


92

Aspirin và NSAID ức chế enzym thromboxan synthetase giảm tổng hợp

TXA2(mà TXA2 có tác dụng làm ngưng kết tập tiểu cầu ).-->chống kết tập

tiểu cầu.

Aspirin acetyl hóa phần có hoạt tính của COX1(do có nhóm acetyl) ức

chế COX1 không hồi phục giảm tổng hợp TXA2. chống kết tập tiểu

cầu.

+NSAID thì khác do không có nhóm acetyl nên tác dụng ức chế COX1 có

tính thuận nghịch.

Ngoài ra: Aspirin còn có tác dụng làm cho ADP khôn giải phóng khỏi màng

nên không tham gia kết tập tiểu cầu được.

Tuy nhiên tác dụng chống kết tập tiểu cầu còn phụ thuộc vào liều :

+Liều thấp (300mg-1g) thuốc ức chế mạnh COX1giảm tổng hợp TXA

chống kết tập tiểu cầu mạnh.

+Liều cao:(>2g) :thuốc ức chế cả COX2 giảm tổng hợp PGI2(chất này

có tác dụng đối lập TXA2 tức là có tác dụng kháng kết tập tiểu cầu )tác

dụng chống kết tập tiểu cầu giảm.

-Chỉ định: Huyết khối động mạch ,cụ thể :

Cơn cấp của nhồi máu cơ tim

Dự phòng nhồi máu cơ tim ở các đối tượng có nguy cơ cao (tiền sử nhồi

máu, đau thắt ngực…)

FDA liều tấn công 160-325 mg/ngày. Liều duy trì 75-100 mg/ngày

Sau phẫu thuật nối cầu nối chủ - vành, sau can thiệp mạch vành và

đặt stent

Hội chứng động mạch vành thể không ổn định . (kết hợp với

clopidogrel)

Dự phòng tránh tái phát sau cơn đột quị (thiếu máu não thoáng qua

hoặc do huyết khối ở não).


93

3.2-CLOPIDOGREL:


Ức chế gắn ADP vào receptor của nó trên màng tiểu cầu,nên cản trở hoạt

hóa receptor GPIIb/IIIa trên màng tiểu cầu( là loại receptor giúp fibrin gắn

vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu cầu ) giảm kết tập tiểu cầu.

-Chỉ định:

Dự phòng các trường hợp có nguy cơ cao như :Hội chứng động mạch vành

thể không ổn định . (kết hợp với aspirin).

3.3-ABCIMAB:


Ức chế receptor GPIIb/IIIa của tiểu cầu ( là loại receptor giúp fibrin gắn

vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu cầu ) giảm kết tập tiểu cầu.

-Chỉ định:

Dùng phối hợp với heparin có hiệu quả tốt trong nhồi máu cơ tim,cơn đau

thắt ngực không ổn định.

II-NHÓM THUỐC CHỐNG ĐÔNG:

1-CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM : đại diện là heparin.

-QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU:

• GĐ 1: Hình thành phức hợp Prothrombokinase

• GĐ 2: Hình thành Thrombin

• GĐ 3: Hình thành Fibrin


94

Như vậy: Đích tác dụng của heparin là :Tác đông vào giai đoạn 2 của

quá trình đông máu:

Ức chế thrombin

Ức chế Xa .


95

Mục tiêu 2:Trình bày cơ chế tác dụng,chỉ định,các tác dụng không mong muốn

của heparin.Phân tích được điểm khác biệt về tác dụng,chỉ định,TDKMM giữa

heparin và các heparin LMW.

Giải:

-Cơ chế tác dụng:

Bình thường trong máu antithrom III có tác dụn chống đông máu do làm

mất hiệu lực của thrombin III và các yếu tố đông máu IX,X,XI,XII đã hoạt

hóa.Khi có mặt của heparin,heparin sẽ tạo phực với antithrom III,phức này

tăng cường tác dụng của antithrom III lên 1000 lần,nên yếu tố đông máu

trên và thrombin mất nhanh hiệu lực máu không đông được.-->TDKMM

là nguy cơ chảy máu.

Heparin có thể bài tiết yếu tố hoạt hóa plasminogen của môcó khả năng

chống huyết khối nhẹ.-->ứng dụng tròn chỉ định.

Liều cao heparin làm tăng liên kết fibrinogen với tiểu cầu hình thành các vi

kết tập tiểu cầu gây giảm tiểu cầuứng dụng TDKMM.

-Chỉ định:

Phòng và điều trị huyết khổi TM sâu,giai đoạn đầu(do tác dụng nhanh và

mạnh ).

Ngăn ngừa huyết khối động mạch(với heparin phân tử lượng thấp ).

-TDKMM:

Chảy máu(chính)

Loãng xương.

Quá mẫn.

Giảm tiểu cầu(chính).


96

-Phân tích được điểm khác biệt về tác dụng,chỉ định,TDKMM giữa heparin và

các heparin LMW

-Phân loại heparin: có 2 loại là

Heparin bình thường(cấu trúc cống kềnh)

Heparin phân tử lượng thấp (LMW)

-Cơ chế tác dụng của 2 loại này có sự khác biệt là :

Heparin bình thường(cấu trúc cống kềnh): Heparin lên antithrombin ( chủ

yếu là chuỗi đường 5) làm thay đổi trung tâm hình dạng tác dụng của

antithrombin, làm antithrombin có thể kết hợp dược với yếu tố Xa và làm


97

ức chế yếu tố Xa. Đồng thời vì cấu trúc cồng kềnh nên có thể bao quanh

phức hợp thrombin-antithrombin tác dụng lên cả yếu tố Xa và IIa vì

thế tác dụng chống đông máu mạnh hơn và nguy cơ xuất huyết cao

hơn.(hình bên trái)

Heparin phân tử lượng thấp (LMW): Tác dụng của Heparin trọng lượng

phân tử thấp lên antithrombin ( chủ yếu là chuỗi đường 5) làm thay đổi

trung tâm hình dạng tác dụng của antithrombin, làm antithrombin có thể

kết hợp dược với yếu tố Xa và làm ức chế yếu tố Xa. Do phân tử Heparin

trọng lượng phân tử thấp ngắn nên ít tác dụng lên thrombin. tức chỉ tác

dụng lên yếu tố Xa.(hình bên phải).

Heparin bình thường Heparin phân tử lượng thấp

(LMW):

Chỉ định

-phòng và điều trị huyết khối tĩnh

mạch sâu,huyết khối động mạch .

-phòng huyết khối tĩnh mạch

sâu.

TDKMM

-Nguy cơ chảy máu cao.

-Nguy cơ giảm tiểu cầu.

- Nguy cơ chảy máu thấp.

- Ít gây giảm tiểu cầu

2-CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG KHÁNG VITAMIN K:

đại diện Wafarin.

Mục tiêu 3:Trình bày được đặc điểm dược động học,cơ chế TD,chỉ định,và tương

tác thuốc của đại diện nhóm thuốc chống đông kháng vitamin K: Wafarin..

Giải:

-Dược động học:

Hấp thu: nhanh, gần như hoàn toàn qua đường uống, SKD 100%

Phân bố:


98

o Tác dụng chậm (sau 24-36 h), nhưng kéo dài 2-5 ngày

Liên kết Pr > 90%

Thể tích phân bố Vd nhỏ,

=>khoảng điều trị hẹp, lưu ý với các thuốc dùng cùng

o Qua được nhau thai và sữa mẹ

Chuyển hoá: chủ yếu ở gan qua CYP 2C9

- Cơ chế TD:Các thuốc chống đông máu kháng vit K có cấu trúc gần giống vit K

nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase ,làm cản trở việc khử vitamin K-

epoxid thành vit K cần cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu

II,VII,IX,X thành các yếu tố II,VII,IX,X hoạt hóa để tham gia vào quá trình đông

máu.Vì thế thuốc có tác dụng chống đông máu.

- Chỉ định:

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi thường sau giai đoạn

điều trị tấn công bằng heparin

Dự phòng đông máu hệ thống sau nhồi máu cơ tim, phẫu thuật thay van

tim.

-Tương tác thuốc:

Tăng tác dụng chống đông máu Giảm tác dụng chống đông máu

- Các yếu tố ↓ tổng hợp vit K: kháng sinh

phổ rộng => giảm tổng hợp Vit K2 ở ruột.

- Bệnh gan: ↓ tổng hợp các yếu tố đông

máu

- Các thuốc (-) enzym gan: cimetidin,

salicylat, co-trimoxazol, metronidazole,

erythromycin...

- Các thuốc giảm kết tập tiểu cầu :

NSAIDs, tilcopidin, carbenicillin

- Thuốc gây cảm ứng enzym

gan: rifampicin, barbiturat

- Các thuốc làm giảm hấp thu:

cholestyramin, thuốc tránh thai

đường uống, penicillins..


99

- Các thuốc đẩy thuốc chống đông kháng

vit K ra khỏi protein huyết tương:

NSAIDs.

Mục tiêu 4: Phân tích được ưu nhược điểm của các thuốc chống đông đường

uống thế hệ mới so với thuốc kháng vitamin K

thuốc kháng vitamin K

thuốc chống đông đường

uống thế hệ mới

Cơ chế - Ức chế enzym epoxid - reductase

=>Ngăn cản hoạt hóa các yếu tố

đông máu phụ thuộc vitamin K

- Ức chế trực tiếp các yếu tố

đông máu

- Xa (rivaroxabal, apixabal)

- IIa (dabigatran)

Khoảng

điều trị

- Hẹp

- Tác dụng không ổn định =>phải

hiệu chỉnh liều qua INR

- Rộng

- Tác dụng ổn định =>không

phải hiệu chỉnh liều.

Tương

tác

-tương tác với nhiều thuốc chuyển

hóa qua gan và thức ăn

-ít tương tác với thuốc và thức

ăn.

Thgian

khởi

phát

-Chậm hơn -Nhanh hơn.

T1/2 Dài hơn Ngắn hơn

Chất đối

kháng

đặc hiệu

Vitamin K Chưa có


100

Như vậy ưu điểm của thuốc kháng vitamin K là :

Dùng dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu ,dùng duy trig trong giai đoạn

sau (vì thời gian khởi phát chậm và t1/2 dài).

Có chất đối kháng đặc hiệu.

-Nhược điểm:

Khoảng điều trị hẹp và Tác dụng không ổn định =>phải hiệu chỉnh liều qua

INR

tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua gan và thức ăn.

ưu điểm của thuốc chống đông đường uống thế hệ mới:

Khoảng điều trị :rộng và Tác dụng ổn định =>không phải hiệu chỉnh liều.

ít tương tác với thuốc và thức ăn.

Tác dụng nhanh.

-Nhược điểm : chưa có chất đối kháng đặc hiệu.


101

CHƯƠNG 9: THUỐC HẠ ĐAU, GIẢM SỐT, CHỐNG VIÊM


102

Phân loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm:

Mục tiêu 1: trình bày cơ chế tác dụng, TDKMM chung của các NSIDs.

- :

vùng dưới đồi điều hòa

thân nhiệt của cơ thể

khi nhiệt độ cơ thể tăng: vùng dưới đồi kích

thích cơ chế thải nhiệt( toát mồ

hôi, giãn mạch)

nhiệt độ cơ thể trở về

bình thườngbình thường


103

:

NSIADs làm giảm tổng hợp PG 𝐹2 giảm cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm

giác với chất gây đau của phản ứng viêm: bradykinin, serotonin.

:(theo 3 cơ chế)

-ức chế tổng hợp PG chất trung gian hóa học gây viêm.( cơ chế chính)

-đối kháng hệ enzyme phân hủy protein ngăn cản quá trình biến đổi protein

bền màng lysosome

-đối kháng chất trung gian hóa học: bradykinin, histamine, serotonin ức chế

hóa ứng động bach cầu ức chế bạch cầu di chuyển tới ổ viêm

ức chế enzyme thromboxane 𝐴2giảm tổng hợp thromboxane 𝐴2 (gây kết tập

tiểu cầu) chống kết tập tiểu cầu.

mô tổn thương, viêm, nhiễm trùng

kích thích bạch cầu

giải phóng IL-1

hoạt hóa C0X-2 sản

sinh PG 𝐸2

PG 𝐸2 ∶tăng sinh nhiệt, hạn chế thải

nhiệt

sốt

NSAIDs


104

- TDKMM:

Trên hô hấp: tăng tổng hợp leucotrien co thắt khí phế quản

TDKMM: cơn hen giả ở người bỉnh thường, cơn hen ở

người hen phế quản

CCĐ: người bị hen.

-Trên tiêu hóa: giảm tiết nhờn và yếu tố bảo vệ dạ dày.

TDKMM; kích ứng, đau thượng vị, loét dạ dày tá tràng,

xuất huyết tiêu hóa.

CCĐ: người loét dạ dày tá tràng

-Trên thận: giảm lưu lượng máu tới thận, giảm sức lọc cầu thận.

TDKMM: tăng huyết áp , tăng K huyết, viêm thận kẽ

CCĐ: người suy thận, cao huyết áp.

-Trên máu: kéo dài thời gian chảy máu

TDKMM: kéo dài thời gian đông máu, mất máu không

nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu.

-Tác dụng khác:

+mẫn cảm: ban da, mề đay, sốc quá mẫn.

+độc với gan CCĐ: người suy gan

+gây dị tật thai nhi nếu dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kì. Kéo dài thời

kì mang thai, chuyển dạ, xuất huyết khi sinh. CCĐ: PNCT

- Giảm đau: trường hợp đau nhẹ và trung bình: đau đầu, đau răng, đau bụng

hành kinh. Đặc biệt là trường hợp đau có viêm.

- Hạ sốt: sốt do mọi nguyên nhân.

- Chống viêm: viêm cấp và mạn tính: viêm khớp, gout, viêm khớp dạng thấp.


105

Tác dụng giảm đau của opioid và NSAIDs:

Opioid NSAIDs

-giảm đau thần kinh trung ương

-giảm đau mạnh, sâu trong nội tạng

-ức chế hô hấp.

-dùng lâu gây lệ thuộc vào thuốc

-giảm đau ngoại vi.

-giảm đau nhẹ và trung bình.

-không

-không

Tác dụng chống viêm của corticoid và NSAIDs

Corticoid NSAIDs

-ức chế phospholipase 𝐴2 ức chế cả

tổng hợp PG và leucotrien

-ức chế dòng bạch cầu đơn nhân, đa

nhân, lympho bào đi vào mô để gây

khởi phát phản ứng viêm

-chống viêm do mọi nguyên nhân.

-dùng lâu ức chế tủy thượng thận

không sinh corticoid nội sinh.

-nhiều tác dụng phụ:phù, loét dạ dày tá

tràng, nhược cơ, rối loạn phân bố mỡ,

suy thượng thận khi dừng thuốc đột

ngột, dễ nhiếm nấm và virus

-ức chế COX ức chế tổng hợp PG.

-chống viêm cấp và mạn tính: viêm

khớp, gout

-tác dụng phụ ít hơn

Mục tiêu 2+3+4:

Không chọn lọc Chọn lọc trên

COX-2

Paracetamol

Cơ chế ức chế không

chọn lọc COX -

1, COX-2

ức chế chọn lọc

trên COX-2

Chưa rõ


106

Tác dụng Hạ sốt, giảm đau, chống viêm Hạ sốt, giảm đau

Chỉ định Hạ sôt do mọi nguyên nhân

Giảm đau: nhẹ và trung bình

Chống viêm: viêm khớp, gout không

TDKMM -loét dạ dày, tá

tràng

-cơn hen giả.

-phù, tăng huyết

áp

- kéo dài thời

gian chảy máu

-ít gây loét hơn

-cơn hen giả

-bệnh lý huyết khối

Dung nạp tốt, ít tác

dụng không mong

muốn

CCĐ Loét dạ dày, hen Hen, bệnh lý tim

mach

Bệnh nhân suy gan,

thiếu G6PD, uống

rượu khi uống

thuốc, thuốc ức

chế chuyển hóa

gan: rifammycin,

isoniazid

Ngộ độc paracetamol:

-bình thường: paracetamol được chuyển hóa thành N-acetyl benzo quinonimin

gắn với nhóm sulfhydryl của glutathion dạng mất hoạt tính

- khi sử dụng liều cao:

tạo ra nhiều N-acetyl benzo quinonimin cạn kiệt glutathion ở gan N-

acetyl benzo quinonimin phản ứng với nhóm sulfhydrid của protein gan tổn

thương, hoại tử gan.

CCĐ: +suy gan


107

+thuốc làm giảm chuyển hóa gan: isoniazid,

rifamycin

+thiếu men G6PD(men tổng hợp glutathion)

+ uống rượu trong khi sử dụng thuốc.


108

CHƯƠNG 10: LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG

Khi dạ dày ở trạng thái bình thường, có sự cân bằng giữa yếu tố gây loét và

yếu tố bảo vệ. loét dạ dày xảy ra khi tăng quá trình bài tiết dịch vị, giảm quá

trình bảo vệ tăng HCl, pepsin

HCl và pepsin là hai yếu tố ăn mòn dạ dày điều trị loét dạ dày tá tràng phải

giảm dược HCl và Pepsin mà Pepsinogen + HCl= pepsin giảm HCl


109

Mục tiêu 1: Kể tên các nhóm thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng và các đích

tác dụng


110

Từ hai hình vẽ trên, ta có thể suy ra được các đích tác dụng của thuốc điều

trị loét dạ dày tá tràng môt cách dễ dàng!

-Có 7 nhóm điều trị loét dạ dày tá tràng:

1. Trung hòa acid: antacid.

2. Bao vết loét: maloox. Sucralfat.

3. Kháng sinh: clarithromycin

4. Nhóm ức chế bơm PPI: omeprazole, lansoprazol, rabeprazol.

5. Kháng acetylcholine: pirenzepin.

6. Kháng gastrin: proglumid.

7. Kháng 𝐻2: cimetidine, ranitidin, famotidin.

Mục tiêu 2: thuốc kháng 𝑯𝟐. So sánh giữa Kháng 𝑯𝟐 mới và cimetidine.

-DĐH:

+hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa

+gắn với pro huyết tương ở mức trung bình.

+chuyển hóa qua gan khoảng 30%

+qua được dịch não tủy, nhau thai và sữa mẹ.

+thải trừ qua thận trên 60% dưới dạng không chuyển hóa

- : cấu trúc tương tự histamine thuốc kháng histamine cạnh tranh với

histamine trên receptor 𝐻2 ở tế bào thành dạ dày ngăn cản tiết dịch vị bởi các

nguyên nhân gây tăng tiết histamine (cường giao cảm, thức ăn, tăng tiết gastrin..)

Chỉ định chung của nhóm:

-loét dạ dày tá tràng

-hội chứng trào ngược dạ dày-thực quản

-hộ chứng zollinger-ellison


111

Thuốc kháng 𝐻2 chỉ tác dụng chọn lọc trên receptor 𝐻2 ở tế bào thành dạ dày

(mặc dù receptor 𝐻2 có ở thành mạch, khí phế quản, tim) không tác dụng lên

receptor 𝐻1

- :

+ Giảm bài tiết acid dịch vị (acid dịch vị được bài tiết do các yếu tố:

histamine, gastrin, cường phó giao cảm, kích thích dây thần kinh X.

+ Tác dụng giảm tiết acid: cimetidine< rinitidin< famotidine.

+ Giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl, sự bài tiết các dịch tiêu hóa khác

và chức năng của dạ dày không bị ảnh hưởng.

- : đau đầu, chóng mắt, đau bụng, tiêu chảy, phát ban, buốn nôn (ít :1-

2%)

Tuy nhiên Cimetidin: 5%

+máu: giảm sản, loạn sản.

+thần kinh: lẫn, mê sảng.

+nôi tiết:

Nam: vú to, bất lực.

Nữ: rối loạn kinh nguyệt, chảy sữa.

+ gan: viêm gan, vàng da.

Kháng 𝐻2 𝑡ℎế ℎệ 𝑚ớ𝑖 có những ưu điểm hơn so với cimetidine.

-Hiệu quả mạnh hơn. giảm liều

-Thời gian duy trì tác dụng kéo dài giảm số lần sử dụng

thời giàn lành vết loét nhanh hơn, tỉ lệ tái loét thấp hơn

-Ít TDKMM hơn.

-Ít ức chế Cyp 450 ít tương tác thuốc

Mục tiêu 3: thuốc ức chế bơm PPI.


112

-DĐH:

+sinh khả dụng không quá 80%. Trừ Lansoprazol

+chuyển hóa bước 1 qua gan. Rabeprazol ít bị ảnh hưởng nhất.

+liên kết với protein huyết tương cao (95-97%)

+thải trừ qua thận 80%

- : nhóm thuốc này có cấu trúc như nhau, lấy omeprazol làm điển hình.

Omeprazole thuộc nhóm benzimidazol. Khi pH=5

- : ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton do tác dụng chọn lọc

nên thành tế bào dạ dày tác dụng nhanh, hiểu quả hơn thuốc khác.

Thời gian tác dụng kéo dài 12-48h. sau khi uống 2-5 ngày pH dạ dày mới hồi

phục

:

+ thời điểm uống:

Lúc no: giảm 50%

Lúc đói: bơm chưa hoạt động

uống 30 phút trước khi ăn để thuốc đạt nồng độ đỉnh khi

bơm hoạt động

+thuốc tác dụng phụ thuộc pH (pH=5) ở pH dạ dày thuốc mất tác dụng do

bị proton hóa sử dụng viên bao tan trong ruột+ không được nhai+ không được

làm vỡ viên

Mục tiêu 4: antacid: 𝑵𝒂𝑯𝑪𝑶𝟑 ,𝑪𝒂𝑪𝑶𝟑,𝑨𝒍(𝑶𝑯)𝟑,𝑴𝒈(𝑶𝑯)𝟐

-Phân loại:

+ antacid có thể hấp thu được: 𝑁𝑎𝐻𝐶𝑂3 ( nhiễm khuẩn huyết)


113

+antacid không thể hấp thu được: 𝐶𝑎𝐶𝑂3,𝐴𝑙(𝑂𝐻)3,𝑀𝑔(𝑂𝐻)2

-DĐH: mức độ hấp thu khác nhau, Al(OH)3, Mg(OH)2 được hấp thụ rất ít lên có

tác dụng tại chỗ.

- :

+ trung hòa acid dịch vị bất hoạt pepsin, giảm hoạt tính pepsin.

+tăng trương lực co thắt vùng thực quản giảm hồi lưu.

CĐ: +điều trị triệu chứng: ợ hơi, ợ chua, nóng rát dạ dày

+ điều trị hội chứng trào ngược dạ dày-thực quản.

-

𝑁𝑎𝐻𝐶𝑂3 𝐶𝑎𝐶𝑂3 , 𝐴𝑙(𝑂𝐻)3, 𝑀𝑔(𝑂𝐻)2

-nhiễm kiềm toàn

thân.

-giữ nước, đầy

hơi, ợ chua

Thận trọng với

bệnh nhân tim

mạch

-đầy hơi, ợ

chua

-sỏi thận

-tăng canxi

huyết

-giảm phosphat

huyết(kết hợp với gốc

photphat)nhuyễn

xương

-táo bón (kết hợp với

pro ruột, làm săn niêm

mạc ruột và gây táo

bón)

-nhuận tràng (Mg2+

giữ nước)

- tăng magie huyết.

- :

+tạo phúc chelat với tetracyclin, quinolone.

+mất hoạt tính của các thuốc bao tan trong ruột.

Uống cùng với PPI: antacid làm tăng pH dạ dày PPI giải phóng trước khi

xuống ruột non giảm tác dụng.

+tăng acid dạ dày giảm hấp thu thuốc có bản chất là acid được hấp thu ở

dạ dày: digoxin, ketaconazol

+giảm độ tan nhiều chấtgiảm hấp thu.

- :


114

+uống lúc no: tác dụng thuốc kéo dài 2-3h tăng thời gian thuốc

lưu ở dạ dày

+ uống lúc đói nhanh xuống ruột non.

-antacid: giảm triệu chứng.

-PPI: thuốc đầu tay được sử dụng.

-bismuth: bao vêt loét+tiệt khuẩn nhưng giảm tuân thủ thuốc(điều trị trước với

omeprazol sẽ làm tăng hấp thu bismuth subcitrat lên 3 lần và có sự tăng nguy cơ

độc tính nếu dùng liệu pháp 2 thuốc này; dùng đồng thời với các chất đối kháng

H2 hoặc antacid làm giảm hiệu lực của các muối bismuth so với khi dùng đơn

độc trong bệnh loét. Bismuth làm đen phân và đen răng khi sử dụng(có hồi phục))

-phác đồ: 3 thuốc= 2 kháng sinh + 1 PPI/ 2 tuần

Sau đó duy trì PPI/4-5 tuần


115

CHƯƠNG 11: THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN

MÁU

Đại cương:

-Tăng lipid máu-mảng xơ vữa và các bệnh lý liên quan: theo thời gian lòng

mạch hẹp lại và gây ra các biến chứng

+thiếu máu động mạch vành và hoại tử cơ tim.

+tai biến mạch máu não.

+viêm tắc tĩnh mạch ngoại biên.

điều trị các rối loạn lipid máu là một trong các biện pháp để giảm

thiểu các biến cố tim mạch

-Lipid chính trong huyết tương: cholesterol tự do (Ch tự do), Ch este,

triglycerid(TG)

+cholesterol: thành phần màng tế bào, tổng hợp hormone có bản chất

steroid

+TG: cung cấp acid béo cung cấp năng lượng cho cơ thể

-lipid không tan trong nước muốn vận chuyển phải gắn với chất mang

apoprotein. Trong máu lipid ở dạng kết hợp lipoprotein hòa tan để tới được

các cơ quan, tổ chức trong cơ thể

Lipoprotein= lipid+ apoprotein

-5 loại lipoprotein:

1. Hạt vi thể dưỡng chấp: chylomicron

2. Very low density lipoprotein: VLDL

3. Low density lipoprotein: LDL

4. Intermediate density lipoprotein: IDL

5. High desity lipoprotein :HDL

-Sự tăng lipoprotein máu có thể do các nguyên nhân:

Vận chuyển từ gan mô ngoại vi

Vận chuyển từ mô ngoại vi gan


116

+cơ chế hấp thu lipid do chế độ ăn quá nhiều.

+tăng hoạt tính của các enzyme tổng hợp lipid như: HMG-CoA reductase.

+một số yếu tố tăng tổng hợp lipid: thuốc tránh thai, corticoid, thuốc chẹn β

giao cảm…

Mục tiêu 1: Kể tên được các nhóm thuốc hạ lipid máu theo cơ chế tác dụng

và lựa chọn các thuốc này theo phân loại Frederickson/WHO

1.Phân loại thuốc hạ lipid máu theo cơ chế tác dụng:

Thuốc tác động lên cholesterol nội sinh

o ức chế HMG-CoA reductase: các statin ( simvastatin,

rosuvastatin, pravastatin).

o Hoạt hoas Lipoprotein lipase: các fibrat (fenofibrat, gemfibrozil)


117

o Nicotinic acid.(vitamin PP, 𝐵3 , niacin)

Thuốc tác động lên cholesterol ngoại sinh

o Các chất (-) hấp thu cholesterol: ezetemid

o Nhựa gắn acid mật( resin): cholestyramin, cholestipil

2.Lựa chọn các nhóm thuốc theo phân loại Fredrickson/WHO:

Typ Loại lipoprotein

tăng

Cholesteron TG Nguy cơ

XVĐM

Thuốc điều

trị

I Chylomicron + +++ Không Không

IIa LDL ++ NON Cao Statin±resin

IIb LDL+VLDL ++ ++ Cao Statin,

Fibrat,

niacin

III IDL + + Trung

bình

Fibrat,

niacin

IV VLDL + ++ Trung

bình

Fibrat,

niacin

V VLDL+chylomicron + +++ không Dầu cá,

niacin

Mục tiêu 2: Trình bày cơ chế tác dụng, tác dụng, chỉ định tác dụng không

mong muốn, tương tác có thể có của: simvastatin, cholestyramin và

gemfibrozil ( ở mục tiêu này, mình sẽ trình bày chung của cả nhóm để mọi người

dễ “chém” )

1. Nhóm resin( cholestyramin)

-Tác dụng và cơ chế tác dụng:


118

Khi uống, resin không hấp thu được tạo chelat với acid mật và bị đào

thải ra ngoài ngăn can chu kì gan- ruột của acid mât

↓↓ cholesterol, ↑TG( do (+) tổng hợp TG) => dùng typ IIa, không sử dụng cho

typ IIb.(do tăng TG nên không dùng cho typ IIb)

-Tác dụng không mong muốn:

o Giảm hấp thu vitamin tan trong dầu:A,E cần bổ sung đủ

o Tích điện (+) giảm hấp thu các thuốc khác( vd như digoxin,

phenobarbital…) => uống các thuốc này trươc 1-2 tiếng hoặc sau 4-

6 h uống resin.

o Tạo phức không tan: dễ kích ứng đường ruột.

Riêng với Cholestyramin:

-DĐH:

+không tan trong nước, ít hấp thụ qua đường tiêu hóa.

+tính base mạnh.

-Tác dụng: làm hạ nồng độ cholesterol máu.

+tác dụng xuất hiện chậm: 4-7 ngày sau uống.

+tác dụng kéo dài khoảng 2 tuần.

-CĐ: +tăng cholesterol máu, bệnh nhân tăng lipoprotein máu typ IIa.

+tăng bilirubin máu không kèm tắc mật hoàn toàn.

Cản trở việc nhũ tương hóa lipid ở ruột giảm hấp thu+thải trừ lipd

qua phân giảm cholesteron ở ruột non

Giảm acid mật tăng tổng hợp acid mật từ cholesterol gan =>giảm

cholesterol gan => tăng tổng hợp LDL-R để tăng thu hồi LDL trong

máu về gan


119

-TDKMM: +rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đầy bụng, táo bón.

+giảm tác dụng các thuốc khi dùng cùng: digitoxin, phenorbarbital.

-CCĐ: +cường tuyến cận giáp

+ nhiễm canxi thận

+ tắc mật hoàn toàn

2. Nhóm fibrat( fenofibrat, gemfibrozil)

-DĐH:

+hấp thu tốt khi uống trong bữa ăn, kém khi đói.

+gắn mạnh vào pro huyết tương (95%-98%) tương tác với các thuốc

cũng gắn mạnh vào pro huyết tương như: vitamin K, các thuốc chống đông máu

loại dicumaron, warfarin…)

+chuyển hóa qua gan

+thải trừ qua nước tiều dưới dạng liên hợp glucoronic, một số thải trừ qua

phân.

-Cơ chế và tác dụng:

(+) PPAR-α ở gân và cơ:

o (+) lipoprotein lipase => tăng thủy phân TG/chylomicron và VLDL

giảm TG, giảm VLDL.

o ↑Apo-AI,Apo-AII tăng HDL

o ↓Apo-CIII =>↓giảm VLDL

( apo-A1, Apo-A2 là các apoprotein kết hợp với lipid trong HDL.

Apo-CIII là apoprotein kết hợp với lipid trong VLDL)

Kết quả:↓TG(30-50%), LDL-C(10%), ↑HDL(2-20%)

Điều trị typ IIb, III, IV

-Tác dụng không mong muốn:

+Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn , khó tiêu

+Tăng nguy cơ sỏi mật( do thải trừ cholesterol qua đương mật) => CCĐ

cho bệnh nhân sỏi mật


120

+Bệnh về cơ: yếu cơ, tiêu cơ vân, đặc biệt khi dùng cùng statinphải uống

các xa nhau, huấn luyện bệnh nhân.

+Các fibrat cạnh tranh liên kết với statin trong liên kết với acid hyaluconic

CCĐ:

+Sỏi mật

+Suy gan, suy thận nặng

+PNCT, đang cho con bú

+Trẻ em dưới 10 t.

3. Statin ( simvastatin, rosuvastatin)

-Cơ chế:

Ức chế HMG-CoA reductase giảm tổng hợp cholesterol trong gan hoạt

hóa yếu tố sao chép SREBP LDL-R tăng thu hồi LDL từ máu về

gan+giảm tổng hợp+ giảm bài xuất VLDL

Giảm cholesterol tổng hợp, ↓LDL,↓↓ TG, ↑HDL

Dùng cho typ IIa và IIb, dự phòng tai biến mạch vành( tới 70%)

-TDKMM:

+↑ độc tính trên gan, tăng transaminase gan CCĐ: bệnh nhân suy gan,

men gan cao.

+Đau tiêu cơ vân do tăng phân giải cơ myoglobulin niệu độc trên

thận suy thận cấp CCĐ: bệnh nhân suy thận

+FDA: nguy cơ tăng đường huyết cao CCĐ: bệnh nhân ĐTĐ

+Rối loạn tiêu hóa

+TKTW: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ

Gây yếu có do: statin giảm cholesterol ở tế bào cơ giảm hoạt tính của

Rho, Rac, giảm CoQ10, giảm ATP trong cơ

-CCĐ: nt+ PNCT, đang cho con bú, TE<10 tuổi+ mẫn cảm với thành phần của

thuốc.


121

Mục tiêu 3: Phân tích được khác biệt về dược động học, tương tác thuốc của

các dẫn chất statin

-DĐH:

+các thuốc trong nhóm đều ở dạng tiền chất, vào trong cơ thể chuyển hóa

thành dạng có hoạt tính.

+hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng thấp do bị chuyển hóa

bước đầu qua gan.

+liên kết mạnh với các protein huyết tương (95-98%). Trừ pravastatin(55-

60%)

+thuốc qua được hàng rào máu não. Trừ pravastatin, fluvastatin.

+thuốc được chuyển hóa qua gan:

o Lovastatin, simvastatin, atorvastatin chuyển hóa bởi cyp 3A4

o Fluvastatin được chuyển hóa bởi Cyp 2A9.

o Pravastatin liên hợp với sulfat.

+thời gian bán thải của các statin từ 1-3 giờ. Trừ atorvastatin 14 h.

+thải trừ chủ yếu qua phân, 1 số qua thận(pravastatin, lovastatin,

rosuvastatin..)

-Liên kết protein huyết tương: trừ pravastatin còn các thuốc khác đều có tỷ lệ liên

kết pr cao

-Chuyển hóa B1 qua gan:Pravastatin(không), Rosuvastatin(ít) lựa chọn BN suy

gan hoặc uống cùng thuốc chuyển hóa B1 qua gan

-Uống vào giờ đi ngủ( do nhịp sinh học tổng hợp cholesterol)

-T1/2 dài ở Rosuvastatin ( liều thấp hơn)


122

CHƯƠNG 12: THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM

I. Đại cương

1. Suy tim: cung lượng tim giảm=>cung cấp oxy < nhu cầu oxy

Các yếu tố ảnh hưởng đến cung lượng tim:

+ sức co bóp cơ tim

+ tần số tim

+ tiền gánh(máu tính mạch về tim; độ giãn tâm thất)

+ hậu gánh(sức cản của động mạch)

2. Hoạt động bù trừ của cơ thể khi cung lượng giảm

3. Hoạt hóa hệ RAA

angiotensinogen

↓← renin

angiotensin I

↓


123

tăng giao cảm, vasopresin ← angiotensin II

tăng sinh sợi cơ trơn,collagen tiết aldosteron co mạch

phì đại tim, mạch giữ Na

4. Mục tiêu điều tri suy tim:

+tăng sức co bóp cơ tim: glycoside tim, ↑ AMPv

+ ↓ tần số:ức chế kênh :procolan

+ ↓ tiền gánh: giãn tĩnh mạch, lợi tiểu, ACE

+ ↓ hậu gánh: giãn động mạch, lợi tiểu, ACE

5. Phân loại thuốc điều trị suy tim

Thuốc làm tăng co bóp cơ tim :

+ glycoside tim: digitoxin, digoxin

+thuốc làm tăng AMPv:

-Cường ß:dobutamin, dopamine

-Ức chế phosphodiesterase:amrinon, mirinon

Thuốc không làm tăng co bóp cơ tim:

+thuốc lợi niệu

+thuốc ức chế men chuyển: captopril, enalapril, …

+thuốc giãn mạch: hydralazin, isosorbid dinitrat

+thuốc hủy ß:carvedilol, metoprolol

5.1. Mục tiêu 2: đặc điểm dược động hoc, tác dụng, cơ chế, tác dụng KMM, chỉ

định, chống chỉ định của digoxin

DĐH: hấp thu qua đường tiêu hóa tỉ lệ thuận với độ tan trong lipid

Đạt nồng độ ở tim cao hơn ở máu(25 lần)

Có khả năng tích lũy do gắn với pr huyết tương cao, có chu kì gan-ruột, ái lực cao

với các tổ chức => khả năng gây độc cao

Đặc biệt khi K máu giảm, Ca máu tăng thuốc gắn mạnh với tim => tăng độc tính

Cơ chế: trên tim:tim đập mạnh, chậm, đều


124

+ ức chế Na/K ATPase: ↑ Na/tế bào=> tăng Ca nội bào=>co cơ=>tim đập mạnh

+ (+) cung động mạch chủ, xoang động mạch cảnh => (+) PGC, (-)

GC=>↓dẫn truyền nhĩ thất=>tim đập chậm=> CĐ:suy tim

+ (+) kênh K tâm nhĩ=>↑ ưu cực=> ↑thời gian trơ ở nút nhĩ thất=>tim đập chậm,

đều.=> CĐ: chống loạn nhịp

Tăng cung lượng tim, giảm nhu cầu oxy=> cải thiện tình trạng suy tim

Trên cơ: co cơ trơn=>TDKMM

Trên thận:tăng cung lượng tim=>↑máu qua thận, sức lọc cầu thận

ức chế Na/K ATPase=> tăng thải Na, nước

Lợi niệu

Trên TKTW: =>TDKMM gây nôn, nhìn đôi, ảo giác

Chỉ định: suy tim cung lượng thấp, loạn nhịp:rung nhĩ, cuồng động nhĩ

Ngoài ra: gây loạn nhịp thất, block nhĩ thất độ II, III=> CCĐ

CCĐ: Viêm cơ tim cấp do bạch hầu, thương hàn.

Thuốc chỉ làm giảm triệu chứng mà không làm giảm tử vong

Phạm vi điều trị hẹp=>nên dùng từ liều thấp nhất có tác dụng

5.2, Mục tiêu 3:so sánh digoxin và thuốc làm tăng AMPv

Glycoside tim Thuốc làm tăng AMPv

Cơ chế ức chế Na/K ATPase

(+) cung ĐM chủ, xoang ĐM

cảnh

(+) kênh K nhĩ thất

ức chế phosphodiesterase(PDE)

hoạt hóa AC

↑Ca nội bào

Tác dụng ↑co bóp cơ tim,

↓nhịp tim

Cải thiện tình trạng suy

tim=> CĐ suy tim cấp, mạn

↑co bóp cơ tim

↑ nhịp tim=>tăng cầu→không

cải thiện tình trạng suy tim lâu

dài=> CĐ: suy tim cấp


125

6. Mục tiêu 4: phân tích vai trò của các thuốc trong điều trị suy tim

Thuốc lơi tiểu: giảm ứ nước=>↓tiền gánh, hậu gánh→là thuốc cơ bản trong

điều trị suy tim; lựa chọn lợi tiểu quay hoặc thiazid, furosemid ưu tiên hơn do:

tác dụng nhanh (điều trị cấp); giãn TM; không làm tăng Ca, thậm chí giảm.

Kháng aldosteron thường PH với lợi tiểu quay hoặc thiazid →tránh mất K

Giảm tiến triển và tỷ lệ tử vong do suy tim

Thuốc chẹn ß adrenergic:

(-)ß làm giảm sức co bóp cơ tim, trước đây không chọn, ở một số BN suy tim gđ

cuối, nhịp tim tăng lên rất nhiều=>dùng để ↓nhịp tim

=> nhịp tim giảm, bệnh tiến triển tích cực=> được SD trong suy tim:carvedilol,

bisoprolol, metoprolol

Vai trò: Tim:giảm nhịp, kéo dài thì tâm trương, ↑tưới máu cho cơ tim

Mạch: giảm sức cản mạch ngoại vi, giảm phì đại thành mạch=>↓hậu gánh.

Làm tăng thụ thể ß, ↓noradrenalin/h.tg( do có vai trò trong chết tế bào theo

ctrinh)→↓tác hại của nó với tế bào cơ tim.

CĐ: suy tim tâm thu đã kiểm soát tốt bằng lợi tiểu và ức chế men

chuyển để phòng nguy cơ tiến triển bệnh

Thuốc ức chế hệ RAA: captopril, enalapril..((-) CA); kháng AT1(lorsartan,

telmisartan…)

Vai trò: giảm tiền, hậu gánh; giảm phì đại thành mạch; giảm phì đại và xơ hóa

tâm thất trái→lựa chọn hang đầu trong suy tim, có thể sử dụng ngay từ gđ A,B.

Thuốc giãn mạch: vai trò: +nitrat: giãn tĩnh mạch=>giảm tiền gánh, giammr sung

huyết phổi.

+ hydralazin: giãn động mạch=> giảm hậu gánh, giảm phù ngoại vi

Kết hợp hydralazin với nitrat

Dược lý lâm sang trong điều trị suy tim:

Nguyên tắc điều trị suy tim:


126

Suy tim tâm thu

Thuốc tăng co bóp:digitalis, ↑AMPv

Thuốc ↓tiền và hậu gánh: lợi tiểu, giãn

mạch, kháng AT1, chẹnß

Suy tim tâm trương

↓áp lực tiểu tuần hoàn

Duy trì khả năng co bóp của nhĩ:lợi

tiểu, giãn mạch, kháng AT1, chẹnß

Không phối hợp thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II và đối

kháng aldosteron do tăng thải quá mức Na=> RL điện giải và nhiều nguy cơ

khác..


127

CHƯƠNG 13: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

I. Đại cương

Tăng huyết áp là tình trạng mà HA tâm thu>140mHg và/hoặc HA tâm

trương>90mHg.

Hoạt động bù trừ của cơ thể khi HA giảm

↓huyết áp

↓áp lực xoang cảnh ↓dòng máu đến thận

↑hoạt động giao cảm ↑giải phóng renin

↑nhịp tim co mạch ↑ tiết aldosteron giữ muối nước

Huyết áp tăng

Huyết áp phụ thuộc vào cung lượng tim và sức cản ngoại vi

Cung lượng tim phụ thuộc vào V tâm thu và tần số tim

Sức cản ngoại vi phụ thuộc vào đường kính lòng mạch

Mục tiêu của thuốc điều trị tăng huyết áp là: giảm các yếu tố:nhịp tim, sức co

bóp cơ tim, cung lượng tim, tiền gánh, hậu gánh.

II. Các mục tiêu

1. Phân loại các thuốc điều trị tăng huyết áp

- Lợi tiểu:hypothiazid

- ức chế giao cảm: + chẹn ß:propranolol, atenolol

+ chẹn α:prazosin, terazosin

+ cường α2:methyldopa

- giãn mạch: hydralazin

- tác dụng trên hệ RAA: +ức chế ACE:captopril, enalapril

+ kháng AT1:valsartan, losartan

+ ức chế rennin:aliskiren

- chẹn Ca: nifedipin

2. mục tiêu 2:trình bày TD, cơ chế, CĐ, TDKMM, CCĐ của các thuốc

2.1. thuốc ức chế hệ RAA


128

Cơ chế:


129

Tác dụng:

- trên mạch: giãn mạch, giảm sức cản ngoại vi=>hạ HA, điều trị suy tim

phân phối lại lưu lượng tuần hoàn, giảm phì đại thành mạch=>điều trị

suy tim

- trên tim:ít ảnh hưởng tới tới cung lượng tim, nhịp tim

giảm phì đại và xơ hóa thất trái=>giảm tiền gánh, hậu gánh

- trên thận:↑tuần hoàn thận→↑sức lọc cầu thận, lợi niệu

↓aldosteron=>↑ thải Na=>lợi niệu

=>giảm tiền gánh và hậu gánh

↑tăng K máu,↑thải acid uric =>kết hợp với thuốc lợi tiểu tăng

a.uric và giảm K máu

- chuyển hóa:tăng hấp thu glucose và tăng nhạy cảm với insulin =>lựa

chọn đầu tay cho BN THA có tiểu đường

bradykinin:có tác dụng gây viêm ho, giãn mạch , thải Na=>đây vừa là

ưu vừa là nhược của thuốc kháng AT1:

ưu: ít tác dụng phụ hơn (-)ACE:không gây viêm, ho=>TDKMM

nhược: ít cơ chế gây hạ HA hơn thuốc (-) ACE

chỉ định: THA(do tổn thương thận, tiểu đường:lựa chon đầu tay)

suy tim sung huyết mạn, suy vành sau nhồi máu cơ tim

TDKMM: chóng mặt(do tăng K máu), buồn nôn, rối loạn tiêu hóa

Hạ huyết áp, tăng K máu=>CCĐ: HA thấp

Tăng suy thận cấp(khi hẹp ĐM thận. giải thích:ĐM thận hẹp=>kích thích renin

gây co mạch=>tăng mức lọc cầu thận. thuốc (-)ACE gây giãn mạch ĐM

đi=>không lọc được=>suy thận=>CCĐ:hẹp ĐM thận cả 2 bên, suy thận

Ho khan, phù mạch( thuốc ức chế men chuyển ACE)=>CCĐ:tiền sử phù mạch

Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

2.2. thuốc giãn mạch trực tiếp:


130

cơ chế: hoạt hóa kênh K=> giãn mạch, hạ HA=>CĐ, TDKMM:đỏ bừng mặt, nhức

đầu, sung huyết mũi, hạ HA quá mức, nhịp tim nhanh, đau thắt ngực

ức chế kênh Ca=>giãn mạch, hạ HA: hydralazin, minoxidil, diazoxid

giải phóng NO=> tăng tổng hợp GMPv: nitroprussiat giãn ĐM nhiều hơn

nitroglycerin:giãn TM nhiều hơn

chỉ định :điều trị THA khi không đáp ứng với liệu pháp khởi đầu:lợi tiểu, chẹn

Ca, kháng RAA, chẹn beta

Nhớ: yếu tố quyết định trương lực cơ trơn mạch máu:K, Ca, AMPv,GMPv

Ưu điểm:hạ HA nhanh, mạnh=>cấp cứu(trừ hydralazin:mạn)=>nhược:phản xạ

nhịp tim nhanh

Các TH THA mạnh và kháng thuốc

Không gây hạ HA tư thế đứng

Một số TH:hydralazin:THA mạn, suy tim, có thai

Nitroprussiat:THA cấp, phù phổi cấp, suy tim

Minodixil:THA nặng, kháng thuốc, suy thận, nhược:giữ muối nước

Diazoxid: cấp cứu THA, hạ gluco máu, nhược:giảm lọc cầu thận

Một số nhược điểm khác: rậm lông, lupus ban đỏ, tăng ường huyết metHb(nitrat,

nitrit)

2.3. thuốc tác dụng trên thần kinh giao cảm:

cơ chế:kích thích α2 TW=>giảm GC ngoại vi, giảm chất dẫn truyền=>Hạ HA

đặc điểm:Gđ tăng HA ngắn=>hạ HA kéo dài

có thể gây hạ HA tư thế đứng,

tăng hoạt tính renin huyết tương.(người da trắng, gầy)

kích thích 1 thời gian, sau đó mới gp chất trung gian=>dùng liều thấp ở gđ đầu

đại diện :methyldopa

thuốc hủy α1:=>giãn mạch, hạ HA. Đại diện:prazosin


131

Ưu điểm Nhược điểm

Giãn

mạch trực

tiếp

hạ HA nhanh, mạnh=>cấp cứu(trừ

hydralazin:mạn) Các TH THA mạnh và kháng thuốc

Không gây hạ HA tư thế đứng

=>nhược:phản xạ nhịp tim nhanh

rậm lông, lupus ban đỏ, tăng ường huyết metHb(nitrat, nitrit)

giữ muối nước(minodixil) giảm lọc cầu thận(diazoxid)

Lợi

niệu

Hiệu quả, rẻ, dễ SD=>phổ biến

Tăng td các thuốc hạ HA# Td mạnh trên người có h.tính renin

mạnh nhất:già, béo phì, da đen, ↑ V huyết tương.

Thiazid:nhẹ, TB: đầu tay Furosemid:có kèm suy tim, thận Spironolacton:phối hợp

RL điện giải

RL thăng bằng kiềm toan RL chuyển hóa:pr, lipoprotein,

glucose Thính giác, máu, tiêu hóa. Dị ứng

Chẹn Ca

An toàn, hiệu quả=>phổ biến Hiệu quả trong hầu hết TH, trừ suy

tim(vì làm giảm sức co bóp ) Không gây rối loạn chuyển hóa Dihydropyridin td tốt nhất trên

HA:td giãn mạch chính

Tim:giảm nhịp, block nhĩ thất, giảm co bóp, suy tim

Mạch: hạ HA quá mức=>phản xạ nhịp nhanh

(+)α2 Có lợi cho BN THA kèm suy thận, mang thai

Hạ HA tư thế đứng Dùng lâu gây phù=>PH lợi tiểu

RL TKTW, nội tiết, MD

(-)α1 THA nhẹ, vừa, THA tâm trương khi

không đáp ứng với thuốc khác Phù hợp với BN THA có RL lipid máu, tiểu đường, gút, hen

Kết hợp với thiazid hoặc chẹn ß

Mức độ hạ HA:nhẹ(dùng đơn

độc), hạ HA liều đầu Phản xạ nhịp tim nhanh Giữ muối nước=>phù

Khác:liên quan td giãn mạch

(-)ß Phổ biến

Hiệu quả trong:THA nhẹ, vừa, THA do cường GC, THA kèm loạn nhịp, đau thắt ngực, suy tim

(-)ß1:↓hoạt động của tim

(-) không chọn lọc:hen, ngạt mũi, raynaud Rl chuyển hóa:↓gluco, ↑LDL-C,

↓HDL-C Rối loạn TKTW

Nguyên tắc SD:

Chọn thuốc dùng lần đầu tiên:lợi tiểu thiazid, chẹn Ca, ức chế ACE, kháng

AT1, chẹn beta. Có thể đơn độc hoặc phối hợp

Ng.tắc phối hợp:khác cơ chế, có bằng chứng hiệu quả hơn dùng đơn độc, giảm

thiểu TDKMM


132

CHƯƠNG 14: THUỐC LỢI TIỂU

I. Đại cương

- Thuốc lợi tiểu là thuốc làm tăng khối lượng nước tiểu, chủ yếu tăng thải

Na+ và H20 ở dịch ngoại bào => làm giảm thể tích dịch ngoại bào và thể tích

huyết tương => chỉ định: phù, suy tim, tăng huyết áp

- Cơ chế hình thành nước tiểu: + lọc ở cầu thận

+ tái hấp thu ở ống thận

+ bài xuất ở ống thận

II. Nội dung

1. Mục tiêu 1: phân loại thuốc lợi tiểu

1.1. Phân loại thuốc lợi tiểu theo vị trí tác dụng

+ ống lượn gần: Na được tái hấp thu theo cơ chế trao đổi với H

Thuốc ức chế enzym CA ngăn tái hấp thu ở ống lượn gần, vd:acetazolamid

+ nhánh xuống quay Henle: dịch kẽ ở vùng này ưu trương => thuốc lợi

tiểu thẩm thấu: Mannitol

+ nhánh lên quay Henle: Ức chế hấp thu đồng vận chuyển Na,K/2Cl

vd:furosemid

+ đầu ống lượn xa: ức chế kênh Na/Cl => lợi tiểu Thiazid

+ Cuối ống lượn xa, đầu ống góp: tái hấp thu nhờ hệ trao đổi Na,K/Cl =>

lợi tiểu kháng aldosterol

+ ống góp: lợi tiểu thẩm thấu

1.2. Phân loại thuốc lợi tiểu theo K


133

2. Mục tiêu 2: trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tdkmm, CĐ, CCĐ của các

thuốc lợi tiểu: ức chế CA(acetazolamid), lợi tiểu quay(furosemid),

thiazid(hydrochlorothiazid), kháng aldosteron(spironolacton)

2.1 ức chế enzym CA:acetazolamid

- tác dụng và cơ chế:

Trên tế bào ống thận: CA xúc tác cho việc giải phóng ion H theo phản ứng

sau:

H2O + CO2 H2CO3 HCO3 + H

Sau khi được giải phóng, H được bài xuất vào lòng ống thận và trao đổi vs Na

được tái hấp thu.do đó, ức chế CA làm:

- giảm tái hấp thu Na =>tăng thải Na =>lợi tiểu =>CĐ

- giảm thải H =>tăng thải K bù trừ =>giảm K máu =>TDKMM: loạn nhịp

thất, xoắn đỉnh, giảm dung nạp đường =>đái tháo đường.

- giảm THT HCO3 => giảm dự trữ kiềm =>nhiễm toan chuyển hóa

=>TDKMM

-hạn chế chuyển NH3 thành NH4 gây hôn mê gan => CCĐ: suy gan

lợi tiểu giữ K

ức chế CA acetazolamid,

quay furosemid, acid ethacrynic,

bumetanid

thiazid:

hydrochlorothiazid, indapamid

lợi tiểu giữ K

kháng aldosteron spironolacton

khác: amilorid, triamteren

lợi tiểu thẩm thấu

mannitol


134

Trên TKTW và mắt:giảm sản xuất dịch não tủy và giảm tiết thủy dịch =>CĐ:

động kinh, tăng nhãn áp

Thuốc tác dụng ở mức độ vừa phải, tăng khi nhiễm base chuyển hóa, giảm khi

nhiễm acid chuyển hóa

2.2. thuốc lợi tiểu ‘quai’: furosemid.

vị trí: quai Henle

Tác dụng nhanh, mạnh, sau tiêm TM 3-5’ => điều trị THA cấp tính, THA

kèm suy gan , thận

Qua nhau thai, thải trừ qua thận => CCĐ: phụ nữ có thai

Cơ chế và tác dụng: ức chế hệ đồng vận chuyển Na,K/Cl =>tăng thải trừ Na,

K, Cl kéo theo nước nên lợi tiểu, giảm K máu

Do thải trừ Cl nên tăng THT HCO3 để cân bằng điện tích => nhiễm kiềm

chuyển hóa

Tăng thải Ca, Mg =>TDKMM, CĐ

Giãn mạch thận => tăng lưu lượng máu tới thận => tăng mức lọc cầu thận

=>CĐ: suy thận

Phân phối lại máu có lợi cho vùng sâu của thận =>có lợi cho bênh nhân suy

thận

Giãn TM thận => giảm tiền gánh => CĐ:suy tim trái;phù phổi cấp, phù nặng.

RL chuyển hóa:tăng a.uric, đường huyết, lipid huyết =>CCĐ

TDKMM khác: độc vs thính giác, thiếu máu thai, Rl tạo máu. Rl tiêu hóa, gan-

thận, dị ứng

Là thuốc lợi tiểu trần cao:tăng liều =>tăng tác dụng

2.3. lợi tiểu thiazid: chlorothiazid, hydrochlorothiazid, polythiazid, indapamid

Vị trí: ống lượn xa

Hấp thu tốt qua đường uống, qua được rau thai và sữa mẹ, thải trừ qua thận

và cạnh tranh bài tiết vs a.uric =>TDKMM


135

Cơ chế: ức chế tái hấp thu Na, Cl => tăng thải Na, C như nhau nên gọi là

thuốc thải trừ muối. =>lợi tiểu trung bình =>CĐ:phù nhẹ, trung bình

Liều cao ức chế CA nhưng kém acetazolamid

Tăng thải K(do ức chế CA, nồng độ Na tăng ở ống lượn xa ggaay pứ bù trừ

tăng thải K để kéo Na lại) =>giảm K máu =>CĐ, TDKMM

Nhiễm kiềm chuyển hóa

Dùng lâu gây giảm Ca niệu, giảm Mg huyết =>TDKMM, CĐ(ngược vs

furosemid)

ức chế tại chõ tác dụng của các chất co mạch =>CĐ:THA(lựa chọn đầu tay);

đái tháo nhạt do thận =>không dùng với bệnh nhân suy thận

là thuốc lợi tiểu trần thấp, không nên dùng quá 100mg

2.4. thuốc kháng aldosteron: Spironolacton

Tác dụng chậm, tác dụng tối đa sau 2-3 ngày và vẫn còn td sau khi dừng

thuốc.

Aldosteron:tái hấp thu Na, thải K.

Thuốc lợi tiểu nhóm này có tác dụng tranh chấp với aldosteron ở cuối ống

lượn xa, đầu ống góp. do đó làm tăng thải Na gây lợi tiểu ở mức độ trung bình

=>CĐ:phù, THA, đồng thời giữ K =>

=>phối hợp với thuốc lợi tiểu giảm K khác.

=>giảm thải H =>nhiễm toan máu =>CCĐ

Td kháng androgen yếu:

+TDKMM:vú to ở đàn ông, giảm tình dục

+CĐ: Tăng aldosteron tiên phát và thứ phát(suy tim, suy gan)

Thuốc nhóm này thải trừ qua thận =>CCĐ:suy thận mạn

TDKMM khác: dị ứng, tiêu hóa.

3. Mục tiêu 3:cho biết ưu nhược điểm của các thuốc trên: đã phân tích trên

4. Mục tiêu: Phân tích được vai trò của thuốc trong điều trị suy tim và tăng huyết

áp


136

Suy tim:

+ tiền gánh tăng => phải giảm tiền gánh =>làm giãn mạch =>dùng

furosemid

+hậu gánh tăng =>phải giảm hậu gánh => giãn mạch và giảm thể tích tuần

hoàn =>các thuốc lợi tiểu :quay, thiazid, kháng aldosteron

+tăng tiết aldosteron gây giữ Na =>kháng aldosteron:spironolacton

Tăng huyết áp:áp lực lên thành mạch tăng =>giãn mạch và giảm thể tích

tuần hoàn:furosemid(td nhanh, mạnh =>cấp cứu); thiazid(tăng thải Na và

ức chế co mạch =>lựa chọn đầu tay);spironolacton(lợi tiểu giữ K =>phối

hợp với 2 thuốc trên)

5. Lưu ý khi sử dụng thuốc lợi tiểu:lợi tiểu quá độ, hạ K huyết, tương tác

thuốc(thiazid+lợi tiểu quay =>hạ K huyết; kết hợp với NSAID gây suy thận

cấp;lợi tiểu giữ K không dùng cùng thuốc làm tăng K)


137

CHƯƠNG 15: THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

Đại cương

o Đau thắt ngực là những cơn đau tạm thời ở vùng ngực do mạch vành

không cung cấp đủ oxy cho cơ tim.

o Các thể đau thắt ngực:

- Thể ổn định: do xơ vữa, mảng xơ vữa bền, ổn định, không nứt vỡ, không

xù xì, không tạo ra cục máu đông.

- Thể không ổn định: dễ nứt vỡ, xù xì, bong ra=>dễ tạo ra cục máu đông, tiến

triển thành nhồi máu cơ tim.

- Thể thầm lặng: không có triệu chứng, mức độ tiến triển bệnh như thể không

ổn định, thường có cơn đau thắt ngực về đêm.

- Thể Prinzmetal: do co thắt mạch vành.

- Nhồi máu cơ tim: đau thắt ngực ở dạng đặc biệt, do thể không ổn định tiến

triển thành, cơn đau kéo dài trên 20 phút cho phép nghĩ đến nhồi máu cơ

tim.

- Nguyên nhân: ↑ hoạt động của tim và của cơ thể

↓ hoạt động của hệ mạch vành

- Các yếu tố ảnh hưởng đến cung và cầu oxy của cơ tim:cung<cầu

Cung lượng vành, xơ, co thắt Khối lượng cơ tim

Hiệu số động - tĩnh mạch về oxy trong

tuần hoàn mạch vành.

Sức co bóp cơ tim

Khả năng vận chuyển oxy của máu Nhịp tim


138

Mục tiêu điều trị

- tăng cung

- giảm cầu

- phân phối máu có lợi cho vùng cơ tim

- bảo vệ TB cơ tim khi thiếu oxy

- Các biện pháp giảm nhu cầu oxy của cơ tim:

Yếu tố qđ mức tiêu thụ oxy của cơ tim Biện pháp

Sức căng thành thất

+ áp lực thất thì tâm thu

+thể tích thất

↓tiền gánh:nitrat, chẹn Calci

↓hậu gánh:nitrat

Sức co bóp của tim

+ion Calci

+trương lực giao cảm

Giảm sức co bóp:chẹn ß, chẹn calci

Nhịp tim

+trương lực giao cảm

Giảm nhịp tim:chẹn ß, ivabradin

Catecholamine giải phóng nhiều và đột

ngột(stress, căng thẳng, tức giận)

Chẹn ß, không làm bệnh nhân tức

giận

Mục tiêu

- Mục tiêu 1:phân loại thuốc chống đau thắt ngực theo cơ chế tác dụng:

o Tăng GMPv: nitrat và nitrit: nitroglycerin, amyl nitrit, penta nitrit

o Chẹn Ca:verapamil, diltiazem

o Chẹn ß: propranolol, atenolol

o Chống đông, chống KTTC, tan huyết khối:heparin, aspirin,

wafarin

- Mục tiêu 2: trình bày các thuốc về cơ chế, TD, TDKMM, CĐ, CCĐ


139

Nitrat hữu cơ: rất nhiều dạng bào chế, rất quen thuốc, chuyển hóa còn

hoạt tính.

o Cơ chế:khử nitrat thành NO. NO kích thích enzyme guanylat

cyclase làm tăng GMPv, dẫn đến khử phosphoryl chuỗi nhẹ của

myosin gây giãn cơ trơn mạch máu

o Tác dụng: giãn mạch+cơ trơn=>giãn ĐM,TM(↓tiền và hậu

gánh)→giảm cầu oxy và giảm suy tim, hạ huyết áp

o Giãn ĐM>TM>MM: giãn MM=>↑cung lượng vành tạm thời, phân

phối lại máu cho vùng dưới nội mạc.

- Chống kết tập tiểu cầu→chống huyết khối

- chống đau thắt ngực.

- TDKMM: giãn mạch=>+tăng áp lực sọ não, đau đầu, đỏ bừng

mặt.=>CCĐ:tăng nhãn áp+áp lực nội sọ

o Hạ huyết áp quá mức,hạ Ha tư thế đứng, tăng tiết

dịch=>CCĐ:hạ huyết áp(HA tâm thu<100)

o Nhịp nhanh (phản xạ điều hòa cơ thể=>PH với chẹn ß); quen thuốc

o Nitrit nồng độ cao gây metHb

Thuốc chẹn kênh Ca

Cơ chế:chẹn kênh Ca=> giảm gắn Ca với calmodulin(trên mạch) và

troponin –tropomyosin (trên tim)=> giảm lượng Myosin-LC-kinase hoạt

hóa=>giảm lượng Myosin-LC-PO4(chất gây co cơ)

=>Td:+ trên tim: ↓hoạt động của tim=>cầu giảm

Tăng tưới máu cho vùng nội tâm mạc

+trên mạch:giãn mạch vành, mạch não, mạch ngoại vi=>tăng cung, giảm

cầu

điều trị đau thắt ngực

TDKMM: giảm nhịp tim, block nhĩ thất


140

Giãn mạch quá độ=> Tụt huyết áp

Rối loạn tiêu hóa

Phân loại Mức độ ưu tiên+td phụ

Dẫn xuất dihyropyridin Tim<mạch, phản xạ nhịp tim nhanh

d/x benzothiazepin Tim=mạch

d/x phenylalkylamin Tim>mạch, suy tim+↓co bóp cơ tim

- Chỉ định đau thắt ngực thể Prinzmetal(tốt nhất), thể không ổn định(có PH)

o Thuốc chẹn ß

- Cơ chế: ức chế ß gây ra các đáp ứng:

- (-)ß1=>giảm nhịp tim và sức co bóp=>giảm cầu

- TDKMM:ức chế tim qua mức, nhịp chậm, RL dẫn truyền, suy tim, H/C

raynaud

- (-)ß2=>co cơ trơn=>TDKMM: hen phế quản=> CCĐ:hen, đau thắt ngực

thể prinzmetal.

- Trên TKTW: ức chế

- Ngoài ra:gây RL chuyển hóa:↓đường huyết, ↑lipid, triglyceride

- CĐ:ĐTN thể ổn định, không ổn định, TH không đáp ứng với nitrat,

trong và sau nhồi máu cơ tim.

- Khi phân tích một thuốc nào đó về tác dụng chống đau thắt ngực cần phân

tích:thuốc làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim, tăng cung?(tăng cung

cấp oxy=>giãn mạch vành), phân phối lại máu cho vùng dưới nội mạc.

- Case lâm sàng: BN nam 58 tuổi, vào viện vs lý do đau tức ngực nhiều, liên

tục. Khám nhịp tim 90 lần/ph, HA 100/70.chẩn đoán:đau thắt ngực không ổn

định/ COPD

- Chụp động mạch:ĐM mũ hẹp vừa=>nhiều; ĐM vành phải:hẹp

nhiều 90%.

- Đơn thuốc tại khoa:


141

- Plavic, aspirin =>chống KTTC

- Nitromint:chống đau thắt ngực

- Vastarel (trimmethazidin):tăng sức chịu đựng của tb cơ tim

- Livitor (Artovastatin): giảm xơ vữa động mạch vành


142

CHƯƠNG 16: THUỐC KHÁNG HISTAMIN

(Histamin: amin ở mô (histos), có ở mô ở động vật có vú)

Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3

diphenhydramin certirizin fexofenadin

promethazon terfenadin carebastin

hydroxyzin ebastin

-Mục đích chính khi sử dụng thuốc kháng H1: Sử dụng điều trị ở ngoại vi cho các

bệnh dị ứng.

-Sự khác biệt quan trọng nhất của thế hệ 1 và 2+3:

- Thế hệ 1:

o Phân tử nhỏ hơn

o Thân lipid hơn

Vào được TKTW

- Thế hệ II + III:

o Phân tử lớn hơn

o Thân nước hơn

Không vào được TKTW.


143

Dị ứng?

- Là phản ứng viên tại chỗ/hệ thống với các dị nguyên.

o Các dị nguyên có thể có nhiều tác nhân khác nhau như: phấn hoa, lông

động vật, thuốc… hoặc do phản ứng kháng nguyên – kháng thể.

o Phản ứng dị ứng thường chỉ xuất hiện triệu chứng rầm rộ ở lần thứ 2

tiếp xúc dị nguyên và dưới dạng phản ứng kháng nguyên – kháng thể.

o Nguyên nhân gây ra các triệu chứng là do giải phóng Histamin trong tế

bào Mast, đặc biệt nhiều tại các vị trí: da, phế quản, đường tiêu hóa.

Ví dụ cụ thể:

- Phấn hoa phổi phần đóng vai trò là kháng nguyên sẽ vào máu

kích thích tế bào lympho B sinh kháng thể IgE gắn lên trên tế bào Mast.

- Lần thứ 2 kháng nguyên đó vào máu, khi này sẽ gắn với IgE có sẵn trên tế

bào Mast, hình thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể tế bào mast

được hoạt hóa vỡ và giải phóng ra các chất trung gian hóa học:

histamine, serotonin, leucotrien histamine tới gắn vào receptor (3 loại

receptor). Trong trường hợp viêm mũi do dị ứng phấn hoa, cơ chế là do

Histamin gắn vào:

o Receptor H1 ở niêm mạc mũi, làm phù nề niêm mạc mũi sổ mũi,

hắt hơi, khó thở

o Receptor H1 ở họng phù nề, đau họng, ho,…

Biện pháp tránh dị ứng:

1. Tránh tiếp xúc với dị nguyên.

2. Làm bền vững tế bào mast.

3. Dùng kháng thể kháng IgE.

4. Điều trị triệu chứng: sock phản vệ thì dùng adrenalin hoặc noradrenalin.

5. Dùng thuốc kháng histamine – biện pháp hay sử dụng nhất hiện nay


144

Hình 1: tác dụng của histamine khi kết hợp với receptor H1

trên thần kinh

ức chế sự thèm ăn

tăng trạng thái tỉnh táo

ngoại vi: đau ngứa

trên tim mạch

giãn mạch

•động mạch, tĩnh mạch, mao mạch

•mạch dưới da: đỏ

•mạch trên não: nhức đầu

tăng tính thấm mao mạch: phù nề, ngứa, viêm, phát ban

tim:

• tăng co bóp cả cơ thất và cơ nhĩ

• thức đẩy sự khử cực thì tâm trương= => nhịp nhanh

•chậm sự dẫn truyền nhĩ thất

huyết áp: giãn mạch, hạ huyết áp

trên cơ trơn: tăng co cơ trơn

tiêu hóa: đau bụng, tiêu

chảy

hô hấp: hen

trên tuyến ngoại tiết: tăng tiết

dịch


145

Histamine làm tăng tính thấm thành mạch do: co tế bào nội mô tăng khoảng

gian bào lộ ra màng đáy khiến pro huyết tương và tế bào máu thoát ra ngoài

Sock do dị ứng:

+ xảy ra khi: his được đưa vào cơ thể với một lượng lớn hoặc các phản ứng quá

mẫn

+gây ra hạ huyết áp trầm trọng

+do:

Mạch máu nhỏ bị giãn

Tăng tính thấm mao mạch

mất pro huyết tương, thoát dịch nội mô, giảm thể tích máu

Choáng

Mục tiêu 1. Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng, chỉ định và TDKMM

chính của các thuốc kháng H1 thế hệ I.

- : thuốc kháng H1 đối kháng cạnh tranh với histamine tại receptor H1 của

tế bào đích, vì vậy nó ngăn được tác dụng của histamine lên tế bào đích.

- : từ Hình 1 nhé m.n! kháng H1 sẽ làm mất tác dụng của histamine nên

gây tác dụng ngược lại với histamin

+Tác dụng kháng histamine thực thụ:

Trên mạch và huyết áp: làm mất tác dụng giãn mạch và tăng tính

thấm thành mạch của Histamin trên mao mạch nên làm giảm hoặc

mất các phản ứng viêm, dị ứng, giảm phù giảm ngứa.

CĐ: chống dị ứng ( viêm mũi dị ứng, nổi mề đay, ban

da,viêm da dị ứng, viêm da tiếp xúc..)


146

Trên cơ trơn: làm giảm co thắt cơ trơn

o Đường tiêu hóa: giảm đau bụng do dị ứng.

o Hô hấp: không dùng để cắt cơn hen được vì tác dụng chậm

và không triệt để. Mà phải dùng thuốc đặc trị như:

theophylline, epinephrine..(vì ngoài vai trò của histamine

còn có sự tham gia của nhiều chất trung gian hóa học khác

nên tác dụng của kháng histamine H1 bị hạn chế)

o Mạch máu: ức chế tác dụng co mạch của histamine.

Tác dụng này chỉ phát huy tốt khi dùng dự phòng, còn khi histamine đã

tiết ra thì hàng loạt chất trung gian hóa học khác cũng sẽ giải phóng

kháng H1 sẽ không đối kháng đươc nữa!

Trên tuyến ngoại tiết: ức chế tăng tiết do histamine(nước bọt, nước

mắt)

+Trên hệ thần kinh trung ương:

Kháng cholinergic (tác dụng tương tự như atropine)

o táo bón, khô miệng, nhìn mờ, bí tiểu TDKMM

o ức chế nôn CĐ: chống nôn trong say tàu xe, nôn do ốm

nghén.

Kháng adrenergic:

o hạ huyết áp

o chóng mặt

TDKMM

Kháng serotonin: thèm ăn TDKMM

Histamin 𝐻1ở trung ương

o giảm viêm ngứa, hắt hơi do dị ứng CĐ: dùng cho các

trường hợp dị ứng: mề đay, ngứa, viêm mũi dị ứng…

o buồn ngủ


147

CĐ: an thần gây ngủ

CCĐ: người đang lái xe, làm việc với máy móc.

o thèm ăn TDKMM

Gây tê tại chỗ: một số thuốc có tác dụng này đặc biệt là

promethazine và diphenhydramine . Do phong bế kênh Na+ ở

mặt trong tế bào tương tự như lidocain và procainCĐ: gây tê tại

chỗ cho những trường hợp dị ứng với thuốc gây tê thông thường

Các thuốc kháng H1 thế hệ I đều có tác dụng thần kinh trung ương gây an thần,

tuy nhiêm mức độ không giống nhau giữa các thuốc và cá thể.

+ dẫn xuất phenothiazin và ethanolamin gây tác dụng an thần

mạnh hơn

+dẫn xuất piperazin tác dụng an thần yếu hơn

- :

+chống dị ứng: viêm mũi dị ứng, nổi mề đay, ban da, viêm da dị ứng, viêm da

tiếp xúc, phù mạch; các trường hợp bị côn trùng cắn, nhiễm độc dây thường

xuân, các tình trạng ngứa do dị ứng.

+chống say tàu xe máy bay: diphenhydramin, promethazin, cinarizin,

dimehydrinat.

+chống nôn do các thuốc điều trị ung thư: diphenhydramin.

+chống nôn sau phẫu thuật cyclizing, promethazin.

+hội chứng Meinere: cinarizin.

+buồn nôn và nôn trong thai nghén : promethazine.

+phối hợp đề điều trị ho: diphenhydramin, promethazin.

+tiền mê: promethazin, cyclizin.

+cảm cúm.

-


148

+ hay gặp nhất là: gây ngủ, an thần (gây nguy hiểm cho người đang lái xe, làm

việc trên cao, công việc cần sự tỉnh táo) và kháng cholinergic. (thế hệ 2 ít gặp

tác dụng này)

+tăng tác dụng của rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương: gây chóng

mặt, mệt mỏi, mất sự phối hợp nhịp nhàng, ù tai, bồn chồn, tăng co giật ở trẻ

em. (thuốc thế hệ II ít gây tác dụng mong muốn hơn) ( do thế hệ 1 qua được

hàng rào máu não và chuyển hóa ở gan)

+tiêu hóa: ăn kém ngon, nôn, buồn nôn, tiêu chảy.

Mục tiêu 2: So sánh thế hệ I và thế hệ II

Thế hệ I Thế hệ II

-thân lipid

-kích thước phân tử nhỏ

-thân nước.

-kích thước phân tử lớn

DĐH -tác dụng nhanh

-qua hàng rào máu não

-tác dụng chậm

-không qua hàng rào máu não.

Tác dụng ức chế TKTW

-kháng cholinergic, adrenergic,

𝐻1trung ương

Không ức chế TKTW

-chỉ kháng histamine 𝐻1 ở ngoại

vi

Chỉ định -dị ứng

-chống nôn

-an thần gây ngủ

-dị ứng

TDKMM -buồn ngủ

-thèm ăn

-bí tiểu, táo bón, khô mắt, nhìn

mờ

-nguy cơ xoắn đỉnh, kéo dài thời

gian QT khi dùng cùng thuốc ức

chế CYP3A4 hay bệnh nhân suy

gan

Nguy cơ gây xoắn đỉnh ở thế hệ II: Khi tương tác vs kháng sinh macrolid sẽ

xuất hiện nguy cơ gây xoắn đỉnh, đặc biệt là các thuốc terfenadin và astemizol.


149

Giải thích: các thuốc kháng H thế hệ 2 thường bào chế dưới dạng tiền chất,

sau đó được enzym CYP3A4 chuyển dạng có hoạt tính. Trong trường hợp suy gan

hoặc các thuốc macrolid ức chế enzym này, thì thuốc sẽ tích lũy dưới dạng tiền

chất./

Dạng tiền chất đó có khả năng ức chế kênh K+ của tim, dẫn đến tim không tái

khủ cực được, kéo dào khoảng QT, tim sẽ đập nhanh và rung thất. Cụ thể hơn nữa

đó là vì tim không trở về trạng thái nghỉ nên liên tục bị khử, xuất hiện sóng liên

tục (biểu hiện trên lâm sàng là tim nhanh) gây ra sóng không đều. xoay quanh

trục giữa (gọi là xoắn đỉnh).

Kết luận: phần lớn thuốc bị rút khỏi thị trường là vì TDKMM này

(Kim giúp tớ giải thích câu này! :D)


150

CHƯƠNG 17: HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI

LOẠN NỘI TIẾT

Thùy Nhung

Thông tin chung

1. Hormon là

Những chất truyền tin hóa học

Tiết ra từ những tế bào đặc biệt (trong đó có tuyến nội tiết) với lượng rất

nhỏ

Được bài tiết vào máu và vận chuyển tới các tế bào đáp ứng để điều hòa

chuyển hóa và hoạt động các tế bào.

2. Đặc điểm chung

Mỗi hormon đều có tác dụng đặc hiệu trên 1 loại tế bào đích

VD: tế bào đích của testosteron là tinh hoàn, cơ quan sinh dục nam. Nhưng

có một số hormon là tất cả tế bào đích trong cơ thể như GH, insulin

Bài tiết theo nhịp sinh học

VD: glucocorticoid theo chu kỳ ngày đêm, hormon sinh dục nữ theo tháng

Hoạt tính được tính bằng đơn vị sinh học, đơn vị quốc tế(IU), đơn vị khối

lượng (mg…)


151

Tác dụng và chịu tác dụng theo cơ chế điều hòa xuôi và điều hòa

ngược(feedback

3. Phân loại


152

4. Cơ chế tác dụng của hormon

a) Hormon có cấu trúc protein hoặc acid amin

Là hormon tan trong nước, trọng lượng phân tử lớn (>10.000dalton) không

qua được màng tế bào gắn với Receptor đặc hiệu trên màng tế bào tạo

một loạt các phản ứng enzym (kiểu dòng thác) theo các cách :

Tạo phức hợp thụ thể Hormon- receptor (H-R) hoạt hóa adenylcyclase

(AC) trên màng tế bào là xúc tác cho quá trình chuyển ATP thành AMPv

AMPv gắn với Protein điều hòa làm tăng tổng hợp proteinkinase thay

đổi chức năng tế bào

Hormon chỉ tác động lên R trên màng để hoạt hóa enzym trên màng tế

bào chứ không tác động trực tiếp vào sự thay đổi bên trong tế bào, chính

AMPv gây ra các tác dụng còn lại Hormon là chất truyền tin thứ nhất,

còn AMPv là chất truyền tin thứ hai.

Con đường truyền thông tin chính từ ngoài tế bào vào trong tế bào của

hormon có cấu trúc protein hoặc acid amin.

Riêng insulin sau khi kết hợp với R trên màng tế bào thay đổi cấu trúc

phân tử R phần R bên trong tế bào trở thành proteinkinase hoạt hóa

proteinkinase này sẽ phosphoryl hóa nhiều chất khác nhau ở trong tế bào

đích.

b) Hormon có cấu trúc steroid

Có trọng lượng phân tử nhỏ (<300 dalton) dễ dàng xâm nhập vào trong

tế bào. Tới tế bào đích, H tách khỏi protein vận chuyển, xuyên qua màng

(khuếch tán thụ động) tạo phức hợp với R trong bào tương được vận

chuyển vào nhân tế bào H gắn vào vị trí đặc hiệu trên ADN hoạt hóa

gen và kích thích tổng hợp protein mới


153

Mục tiêu 1: Trình bày TD, cơ chế TD, TDKMM,CĐ, CCĐ của glucocorticoid. Trình bày được các ưu, nhược điểm

của hydrocortison, prednisolon, dexamethason

1. Glucocorticoid

1.1. Tác dụng: vượt qua STRESS + TĂNG sản xuất Glucose, acid béo, acid amin

Trên chuyển hóa

- Chuyển hóa Glucid, Protid, Lipid (ảnh trang sau)

- Chuyển hóa muối nước:

Tăng thải K+ qua nước tiểu giảm K+ máu

Tăng thải Ca++ qua thận, Giảm tái hấp thu Ca+ ở ruột (đối kháng tác dụng với vit D) nồng độ Ca++ giảm cơ

thể sẽ điều hòa nồng độ Ca++ bằng cách tăng cường tuyến cận giáp, kích thích các hủy cốt bào, làm tiêu xương để

rút Ca++ ra xương thưa xốp. dễ gãy, còi xương, chậm lớn. (TDKMM)

Tăng tái hấp thu Na+, H2O gây phù, tăng huyết áp (TDKMM)


154


155

Trên các cơ quan và tuyến

Trên TKTW (+): Bồn chồn, mất ngủ, ảo giác và các RL về tâm thần

khác TDKM

Tiêu hóa: tiết dịch vị (acid và pepsin), sản xuất chất nhày (chất

bảo vệ) dễ gây loét dạ dày tá tràng ( TDKMM, CCĐ)

Trên máu: BC ưa acid, tế bào lympho, tế bào mono, tế bào ưa base

tạo hồng cầu, tiểu cầu, BC trung tính, quá trình đông

máu

Tổ chức hạt: (-) tái tạo tổ chức hạt và các nguyên bào sợi chậm

liền sẹo và chậm lành vết thương ( TDKMM)

TD chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch

Tác dụng chống viêm

(-) phosphorylipase A2 thông qua (+) tổng hợp lipocortin giảm

tổng hợp cả leucotrien và prostaglandin.

(-) BC đơn nhân, đa nhân, lympho bào đi vào mô để gây khởi phát

phản ứng viêm

có tác dụng chống viêm do mọi nguyên nhân (cơ học, hóa học,

miễn dịch, nhiễm khuẩn)

Tác dụng chống dị ứng

Khi dị nguyên xâm nhập cơ thể kết hợp đặc hiệu với kháng thể IgE

phức hợp đến gắn vào bề mặt tế bào mast và BC làm hoạt hóa phospholipase

C, là xúc tác cho quá trình chuyển hóa Phosphatidyl inositodiphosphat thành

Diacylglycerol và Insitol triphosphat thay đổi tính thấm tế bào mast và

làm vỡ BC giải phóng các chất trung gian của phản ứng dị ứng như

histamin, serotonin


156

Glucocorticoid (-) phospholipase làm giảm giải phóng histamin

và các chất trung gian hóa học gây dị ứng thuốc có tác dụng chống

dị ứng.

Ức chế miễn dịch : do làm số lượng tế bào lympho, (-) chức năng

thực bào, (-) sản xuất kháng thể, (-) giải phóng và tác dụng của các

enzym tiểu cầu, (-) hóa hướng động bạch cầu, (-) sự di chuyển của

bạch cầu.

1.2. Tác dụng không mong muốn

- Phù, tăng huyết áp do giữ Na+, nước.

- Loét dạ dày, tá tràng

- Vết thương chậm liền sẹo. Dễ nhiễm trùng.

- Tăng đường huyết hoặc nặng thêm bệnh đái tháo đường.

- Nhược cơ, teo cơ, mỏi cơ.

- Loãng xương, xốp xương.

- Rối loạn phân bố mỡ.

- Suy thượng thận cấp khi dừng thuốc đột ngột.

Ngoài ra: đục thủy tinh thể, mất ngủ, rối loạn tâm thần. Khi dùng tại chỗ

có thể gây viêm da, teo da, rạn da…

1.3. Chỉ định


157

- Điều trị thay thế khi vỏ thượng thận không đủ tiết hormon (thiểu năng

vỏ thượng thận cấp và mạn hoặc thiểu năng thượng thận thứ phát do rối

loạn vùng dưới đồi, tuyến yên)

- Điều trị các bệnh tự miễn (bệnh collagen): lupus ban đỏ hệ thống,

viêm khớp dạng thấp, thấp tim và dùng trong các phẫu thuật cấy ghép cơ

quan để chống phản ứng loại mảnh ghép của cơ thể.

- Điều trị dị ứng, sốc phản vệ và các bệnh liên quan đến phản ứng dị

ứng như hen phế quản, viêm mũi dị ứng, mày đay, viêm da tiếp xúc…

- Điều trị viêm cơ, khớp, viêm da…

- Chẩn đoán hội chứng Cushing.

1.4. Chống chỉ định

- CCĐ: Loét dạ dày, tá tràng; mẫn cảm với thuốc; nhiễm nấm, virus;

đang dùng vaccin sống.

- Thận trọng: Đái tháo đường, phù, cao huyết áp, loãng xương phải

theo dõi huyết áp và glucose/máu.

2. Một số chế phẩm của Glucocorticoid

Các thuốc trong nhóm dù có nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp đều có tác dụng

tổng hợp như nhau chỉ khác nhau về mức độ chống viêm, giữ muối nước và thời

gian tác dụng


158

Thuốc Hydrocortison Prednisolon Dexamethason

Thời gian

tác dụng

Ngắn

(8-12h)

Trung bình

(12-36h)

Dài

(36-72h)

Nguồn gốc Tự nhiên dx chứa fluor của prednisolon

TD chống

viêm

Yếu hơn các dx tổng

hợp

Mạnh hơn hydrocortison

4-5 lần

Mạnh hơn hydrocortison 30 lần

Giữ muối

nước

Ít giữ muối nước ít gây

phù và tăng huyết áp

Ít ảnh hưởng tới chuyển hóa muối nước

Tác dụng

khác

Ức chế mạnh ACTH Ức chế mạnh sự tăng trưởng, tăng tỷ lệ mất xương,

ức chế trục vùng dưới đồi- tuyến yên- tuyến

thượng thận

Không phải lựa chọn hàng đầu cho điều trị mạn

Chỉ định Bệnh do thiểu năng

tuyến thượng thận và

dùng thay thế khi cơ

thể thiếu H tuyến

thượng thận

Làm thuốc chống viêm,

thuốc ức chế miễn dịch

(điều trị các bệnh tự miễn)

Các trường hợp viêm cấp, chống sốc phản vệ hay

phù não cấp


159

Mục tiêu 2: Trình bày TD, cơ chế TD TDKMM, CĐ, CCĐ của Insulin. Các đích

tác dụng của thuốc hạ Glucose huyết. Giải thích được TD, cơ chế TD, TDKMM,

CĐ của Sulfonylure, Biguanid, Acarbose.

1. Insulin

Do tế bào β đảo tụy tiết ra

Bị thủy phân ở đường tiêu hóa dùng đường tiêm. t1/2 ngắn (10’ nếu tiêm

tĩnh mạch) thường bào chế dạng phối hợp với kẽm, protamin để duy trì tác

dụng kéo dài.

**Receptor của insulin**

Là glucoprotein được cấu tạo bởi:

- Hai chuỗi α, vươn ra mặt ngoài của màng tế bào và chứa một vị trí đặc hiệu

để nhận diện insulin.

- Hai chuỗi β, nằm ở giữa màng với gốc carbonyl ở phía bào tương. Chuỗi β

có hoạt động tyrosin kinase

1.1. Tác dụng và cơ chế

Trên chuyển hóa Glucid : Làm giảm Glucose máu do :

Giúp Glucose dễ xâm nhập vào tế bào, đặc biệt tế bào gan, cơ, mô

mỡ bằng cách làm giàu chất vận chuyển Glucose ở màng tế bào.

Cơ chế : insulin kết hợp với Receptor tạo phức hợp insulin- R sẽ tự

phosphoryl hóa tạo tín hiệu dẫn truyền tới nang dự trữ trong tế bào các

nang di chuyển tới màng tế bào hòa màng và hướng chất vận chuyển

Glucose ra ngoài màng tăng cường vận chuyển làm glucose vận

chuyển vào tế bào nhanh. Khi [glucose] nội bào cao sẽ thúc đẩy insulin

ra khỏi receptor, những chất vận chuyển glucose được thu hồi vào nang

bọc kín trở lại kho dự trữ ở nội bào


160

Thúc đẩy tổng hợp và ức chế thủy phân Glycogen bằng cách (+)

glycogen synthase và (-) glycogen phosphorylase.

Trên chuyển hóa Lipid :

tổng hợp và dự trữ lipid ở gan

Ngăn cản phân giải mỡ

Ức chế tạo các chất cetonic nhờ (-) lipase nhậy cảm với H

KQ : nồng độ acid béo tự do và glycerol trong huyết tương

Trên chuyển hóa protid : thúc đẩy đồng hóa protid bằng cách làm acid amin

dễ xâm nhập tế bào để tổng hợp protein. Ở thành mạch, insulin còn tham

gia vào tạo glycoprotein ( nếu thiếu insulin thành mạch dễ tổn thương)

1.2. Chỉ định

- Đái tháo đường typ I (ĐTĐ phụ thuộc insulin)

- Đái tháo đường typ II khi các thuốc chống ĐTĐ tổng hợp không còn hiệu

quả

- Trẻ em gầy yếu, kém ăn, suy dinh dưỡng, nôn nhiều, RLCH glucose (thường

truyền glucose kết hợp insulin)

- Gây cơn sốc insulin để điều trị bệnh tâm thần (tạo cơn hạ glucose huyết đột

ngột và mạnh)

1.3. Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp và nguy hiểm nhất là hạ đường huyết, triệu chứng : toát mồ hôi,

run, đói, RL thị giác, mất ý thức.

- Các phản ứng dị ứng hay gặp khi dùng insulin động vật Để hạn chế nên dùng

Prednisolon trước

Ngoài ra : teo mô mỡ hoặc phì đại mô mỡ tại chỗ tiêm, hạ K+ huyết do kích thích

bơm Na+/K+ATPase

2. Các thuốc hạ đường huyết đường uống


161

Thuốc Nhóm Sulfonylure Dx Biguanid Acarbose

Tác

dụng

và cơ

chế

- Kích thích trực tiếp tế bào

β đảo tụy tăng sản xuất

insulin hạ glucose máu

- số lượng R của insulin ở

các tế bào tăng tác dụng

insulin

- Ức chế nhẹ TD của

glucagon hạ glucose máu

- Ức chế hấp thu glucose ở

ruột

- nhập glucose vào tế bào

- Kích thích phân hủy và ức

chế tái hấp thu glucose

- Giảm lipid máu (đc ứng

dụng rộng rãi)

- Ít hấp thu ở đường tiêu hóa và (-) cạnh tranh với

enzym α-glucosidase ở ruột non (là enzym phân giải

di và polysaccharid thành mono) giảm và chậm hấp

thu Carbohydrat ở ruột non chống đường huyết

sau ăn (ko có td hạ đường huyết do ko làm tăng tiết

insulin)


162

* thuốc ko có TD khi cơ thể

ko còn khả năng tiết insulin

Chỉ

định

Điều trị ĐTĐ typ II (không

phụ thuộc insulin)

Điều trị ĐTĐ typ II Đơn trị liệu hoặc phối hợp với sulfonylure để điều trị

ĐTĐ typII

TDK

MM

Hạ đường huyết, tăng cân

(do (+) tiết insulin), RLTH,

tạo máu, tâm thần

RLTH, tăng acid lactic gây

toan máu, dùng kéo dài gây

sụt cân, chán ăn (do (-) hấp

thu glucose ở ruột)

RLTH : carbohydrat không được hấp thu sẽ lên men ở

đại tràng khắc phục : hạn chế đồ ăn chứa tinh bột

CCĐ ĐTĐ typ I, PNCT, người

suy gan thận

PNCT, suy gan thận, suy

tim, hô hấp

Viêm ruột( đb có loét), suy gan, PNCT.

Ghi

chú/

Tương

tác

-Cạnh tranh vị trí gắn

protein huyết tương

-Không phối hợp với thuốc

β-adrenergic vì dễ gây nhịp

tim nhanh, tăng huyết động

và td hạ glucose máu

Hiện chỉ còn dùng

Metformin

-Cản trở hấp thu sắt

-Thuôc kháng acid, cholestyramin, các enzym tiêu hóa

làm giảm td của acarbose khi dùng đồng thời


163

Mục tiêu 3: Trình bày TD, cơ chế TD, TDKMM, CĐ của hormon tuyến giáp,

thuốc kháng giáp

1. Hormon tuyến giáp

1.1. T3 & T4

Tác dụng

Chỉ định

- Điều trị thay thế khi cơ thể không đủ tiết hormon tuyến giáp : thiểu năng

tuyến, sau khi cắt tuyến giáp, viêm tuyến giáp.

- Điều trị bướu cổ đơn thuần

Ngoài ra : chẩn đoán bệnh tuyến giáp, điều trị phối hợp với các thuốc biểu

mô tuyến giáp (để tránh suy giảm chức năng tuyến giáp quá mức)

Chống chỉ định : Cường tuyến giáp, suy tim mất bù


164

1.2. Calcitonin

Tác dụng

- Có vai trò chủ yếu là điều hòa nồng độ calci máu (kết hợp với PTH và

vitamin D)

- Làm giảm nồng độ Ca máu theo các cách :

+ Làm giảm hấp thu Ca từ đường tiêu hóa

+ Tăng thải trừ Ca. Na, Mg và phosphat

+ Ức chế huy động Ca từ xương (ức chế tiêu xương)

Chỉ định : Điều trị tăng Ca máu do các nguyên nhân

- Cường tuyến cận giáp

- Nhiễm độc Vitamin D

- Ung thư tiêu xương

- Bệnh paget ( viêm xương biến dạng)

Tác dụng không mong muốn : thường gặp các phản ứng dị ứng : buồn

nôn, nôn, ban da, mày đay, co thắt ống tiêu hóa…

2. Thuốc kháng giáp tổng hợp

Tác dụng của nhóm thuốc này là (-) tổng hợp và giải phóng hormon tuyến

giáp Dùng trong điều trị ưu năng tuyến giáp

có 4 nhóm

Các chất ức chế giải phóng hormon hướng giáp của tuyến yên

DD Lugol mạnh (5%)

Các chất ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp

Propylthiouracil (PTU) : TDKMM : Suy tuyến giáp, giảm bạch cầu,

xung huyết, RLTH, tăng tiết dịch đường hô hấp.

Methimazol mạnh hơn PTU 10 lần

Các chất ức chế nhập iod vào tuyến giáp

Kaliclorat TDKMM : gây mất bạch cầu hạt


165

Các chất phá hủy mô tuyến giáp

Iod phóng xạ (I131)

Chiếu tia gama, beta ít dùng vì bệnh nhân dễ bị phù niêm dịch,

nhất là người trẻ tuổi chỉ áp dụng cho bệnh nhân trên 45 tuổi

. Mục tiêu 4: Trình bày TD, TDKMM, CĐ của testosteron, estrogen,

progesteron. So sánh điểm giống và khác giữa thuốc tránh thai đơn thuần và

phối hợp về cơ chế TD, TDKMM, CĐ, CCĐ.

1. HORMON

1.1. Testosteron

Nguồn gốc: tiết ra từ tế bào lẽ tinh hoàn

một lượng nhỏ: vỏ thượng thận, buồng trứng, nhau thai

Tác dụng

Tác dụng hormon (làm cho nam thự sự là nam)

+ Làm phát triển giới tính, cơ quan sinh dục nam: tuyến tiền liệt, túi tinh,

dương vật…

+ Kiểm soát, duy trì chức năng sinh tinh trùng

+ Tạo đặc tính thứ phát của phái nam: giọng ồm, vai rộng, cơ lớn…

+ Tác dụng đối lập estrogen

Tác dụng tăng cường: Tăng đồng hóa protid, giữ nito và các muối Ca,

phospho Tăng khối lượng cơ bắp và khối lượng xương

Ngoài ra: tăng tạo hồng cầu thông qua (+) sản xuất erythropoetin và (+) trực

tiếp tủy xương. Tăng lipid máu dùng lâu có thể gây xơ vữa động mạch

Tác dụng không mong muốn

Đối với nữ: gây bệnh nam hóa: mọc râu, vú teo, giọng ồm, vô kinh. PNCT

dùng testosteron, đứa trẻ có thể bị lượng tính giả, tử vong.


166

Đối với nam: Dùng lâu gây giảm chức năng sinh dục, (-) tuyến yên và tinh

hoàn làm sản xuất testosteron, sản xuất tinh trùng. Đặc biệt kích thích

sự phát triển khối u tuyến tiền liệt Không dùng cho người già, người ung

thư tuyến tiền liệt.

Ở cả 2 giới: giữ muối nước gây phù, vàng da, viêm gan, xơ vữa động mạch

Chỉ định: - Thiểu năng sinh dục nam, chậm phát triển cơ quan sinh dục nam

- RL kinh nguyệt, băng kinh, ung thư tử cung

- Nhược cơ,loãng xương, gầy yếu (nên dùng nhóm hormon tăng

dưỡng để hạn chế TDKMM)

Chống chỉ định

- Trẻ dưới 15 tuổi

- PNCT và cho con bú

- Ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú ở nam giới

- Bệnh gan nặng

1.2. Estrogen

Nguồn gốc: do nhau thai và buồng trứng tiết ra

Một lượng nhỏ: tuyến vỏ thượng thận, gan, não, mô mỡ, tinh hoàn

Tác dụng, cơ chế

Trên chức năng sinh dục: có vai trò quan trọng trong chu kỳ kinh nguyệt

Ở nồng độ sinh lý: làm phát triển giới tính và cơ quan sinh dục nữ, taaoj

đặc tính thứ phát của giới nữ; làm phát triển xương, tóc…

Liều cao: (-) FSH làm ngừng sx estrogen, trứng không phát triển và không

bám được vào niêm mạc tử cung ngăng cản sự thụ thai, đồng thời làn

ngừng bài tiết sữa.

Với nam giới: teo tinh hoàn, ngừng sx tinh trùng và teo các cơ quan sinh

dục ngoài.

Tác dụng khác:

- Tăng đồng hóa protid nhưng yếu hơn testosteron


167

- Ngăn ngừa tiêu xương do (-) td của hormon cân giáp và (+) giải phóng

calcitonin

- LÀm giảm LDL, tăng HDL-cholesteron td ngăn ngừa xơ vữa động

mạch giai đoạn tiền và hậu mãn kinh

- Liều cao gây tăng đông máu và kết dính tiểu cầu


- Hội chứng giống nghén: căng ngực, buồn nôn, nhức đầu, tăng Ca máu, tăng

cân

- Chứng vú to và giảm tình dục ở nam giới

- Có thể gây ung thứ nội mạc tử cung, ung thư vú.

Chỉ Định

- Điều trị thay thế khi cơ thể không đủ tiết estrogen (suy buồng trứng, sau cắt

buồng trứng, dậy thì muộn, RL tiền và mãn kinh)

- Làm thuốc tránh thai

- Điều trị rối loạn kinh nguyệt

- Điều trị bệnh nam hóa ở nữ giới

- Điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Chống chỉ định

Không dùng cho ngưởi bệnh gan

Cao huyết áp và huyết khối tắc mạch

PNCT và thời kỳ cho con bú

Phụ nữ ung thư tử cung và ung thư vú

1.3. Progesteron

Nguồn gốc: do vật thể vàng tiết ra ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt

Một phần: nhau thai, tinh hoàn, tuyến thượng thận

Tác dụng, cơ chế:

- Tác dụng lên giai đoạn II của chu kỳ kinh nguyệt

- Làm dày niêm mạc, tăng sinh và nở to tử cung


168

- Tăng nội mạc, tuyến tiết, thể đệm

- Tăng tiết niêm dịch chuẩn bị cho sự dính của trứng đã thụ thai

- Làm giảm co bóp tử cung, giảm đáp ứng của tử cung với oxytocin

- Phát triển tuyến sữa để chuẩn bị cho sự bài tiết sữa dưới ảnh hưởng của

prolactin

- Liều cao gây (-) LH tuyến yên (-) giải phóng noãn cũng có tác dụng

chống thụ thai

- Liều cao (-) cạnh tranh với aldosteron tại receptor ở ống thượng thận tăng

thải Na+

Tác dụng không mong muốn: kinh nguyệt không đều, tích lũy mỡ, tăng nguy

cơ xơ vữa động mạch, viêm tắc tĩnh mạch.

Chỉ định:

- Sảy thai nhiều lần, dọa sảy thai

- Băng huyết, băng kinh, kinh nguyệt không đều

- Các rối loạn thời tiền mãn kinh và mãn kinh

- Chống thụ thai

- Điều trị một số ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú

Chống chỉ định: PNCT, RL đông máu, tăng lipid máu, suy gan nặng


169

2. Thuốc chống thụ thai

Thuốc thụ thai phối hợp (Progesteron+Estrogen) Thuốc chống thụ thai đơn thuần (Progesteron)

Cơ

chế

- Điều hòa ngược: khi dùng thuốc [hormon]/máu > nồng

độ sinh lý (-) vùng dưới đồi và tuyến yên giảm tiết FSH, LH ở tuyến yên. Mức FSH, LH thấp, không đạt

nồng độ và tỷ lệ thích hợp để phóng noãn, các nang trứng kém phát triển.

- Cơ chế ngoại vi: thuốc làm thay đổi dịch nhày ở cổ tử cung tinh trùng không di chuyển được, đồng thời làm

nội mạc tử cung kém phát triển trứng không làm tổ được.

thuốc (-) cả 2 khâu của quá trình thụ thai nên hiệu quả tránh thai cao.

Làm sánh đặc dịch nhày ở cổ tử cung gây trở ngại cho sự

di chuyển của tinh trùng và làm nội mạc tử cung kém phát triển ngăn cản sự thụ thai

**HIệu lực tránh thai thấp hơn thuốc phối hợp, chỉ có tác dụng sau khi đã dùng thuốc 15 ngày liên tục và đều đặn

TDK

MM

Dấu hiệu giống nghén

RL kinh nguyệt, tăng cân, vàng da ứ mật Viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối

như dạng phối hợp (nhưng do chỉ có progesteron nên ít

TDKMM, nhất là ít gây tai biến tim mạch

Chỉ

định

Chống thụ thai cho phụ nữ Thuốc tránh thai cho phụ nữ nuôi con bú, người ko dùng

đc thuốc phối hợp

CCĐ -Bệnh nhân tăng huyết áp, tiểu đường, RL về máu và viêm gan

-Ung thư vú, tử cung -Phụ nữ trên 40 tuổi


170

CHƯƠNG 18 : VITAMIN

1. Trình bày phân loại và đặc điểm chung của vitamin tan trong dầu,

tan trong nước.

2. Trình bày nguồn gốc, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không

mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của các vitamin

A,D,E,C,B1,B6

1.Mục tiêu 1

Vitamin tan trong dầu Vitamin tan trong nước

Bền với nhiệt, không bị phá

hủy bởi quá trình đun nấu.

Tan trong mỡ không hấp thu

được nếu không hấp thu được

vitamin tan trong dầu.

Tích lũy trong gan và mô mỡ.

Không bền nên dễ thiếu, vì vậy

cần bỏ sung hàng ngày.

Hấp thu trực tiếp qua niêm mạc

ruột vào máu, không cần chất

nhũ hóa.


171

Tích luỹ dần, giải phóng

chậmkhông cần dùng thuốc

hàng ngày

Lọc qua cầu thận, thải trừ qua

nước tiểu khi thừa.

Không tích lũy nên ít gây độc.

- Vitamin A,D,K,E - Vitamin C,B12,B1,B6,PP…

2.Mục tiêu 2

Vitamin A(cis-retinal)

Nguồn gốc:

Động vật:gan cá, trứng, sữa, thịt, cá

Thực vật: gấc, cà chua, cà rốt và rau xanh.

Tác dụng và cơ chế tác dụng:

- Trên mắt: tạo sắc tố võng mạc rhodopsin giúp điều tiết mắt trong ánh sáng

tối( thiếu ánh sang)khô mắt, quáng gà, viêm loét giác mạc…

- Trên da và niêm mạc: bảo vệ sự toàn vẹn của cơ cấu và chức năng biểu

mô khắp cơ thể. Tăng chất nhày, ức chế sừng hóa. trị chứng cá, vảy nến,

chậm lành vết thương, khô da…

- Trên xương: phát triển xương, cơ thể trẻ em còi xương, chậm lớn.

- Trên hệ miễn dịch: phát triển lách và tuyến ức( tạo lympho bào) tăng sức

đề kháng.


172

Ngoài ra, thiếu vitamin A còn dẫn tới tổn thương đường hô hấp, tiết niệu, sinh

dục và thiếu máu nhược sắc.

Tác dụng không mong muốn:

Chỉ gặp khi dùng liều cao hoặc dài ngày

- Ngộ độc cấp tính:hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, kích thích, đau đầu, co

giật, mê sảng. Trẻ nhỏ có thể phổng thóp, co giật.

- Ngộ độc mạn tính:mệt mỏi, dễ kích thích, chán ăn, sụt cân, rối loạn tiêu

hóa, sốt, gan to, trẻ em chậm lớn, phụ nữ có thai dùng liều cao có thể dẫn

tới quái thai

Vitamin D( calciferol)

Nguồn gốc: thức ăn từ động vật như sữa, bơ, trứng, thịt

D3: tổng hợp ở tế bào nhờ ánh sáng tử ngoại.

D2:tổng hợp từ esgosterol trong nấm và men bia.

Tác dụng và cơ chế:


173

- Tham gia cấu tạo xương:

o Chuyển hóa các chất vô cơ là calci và photphat

o Tăng hấpthu canxi và photphat

o Tăng THT calci ở ống lượn gần, calci hóa sụn tăng trưng.

- Điều hòa nồng độ calci trong máu

- Tham gia biệt hóa tế bào biểu mô, ức chế tế bào ung thư như tuyến tiết

melanin, ung thư vú..

Chỉ định:

- Phòng và điều trị còi xương do thiếu vitamin D

- Phòng và điều trị loãng xương, dễ gãy xương

- Chống co giật do suy tuyến giáp

- Điều trị hạ Ca máu

- Một số bệnh ngoại khoa như xơ cứng bì.

Chống chỉ định: tăng calci máu, bệnh cấp tính ở gan thận, lao phổi đang tiến triển,

mẫn cảm với vitamin D.

Vitamin E

Nguồn gốc: dầu thực vật( dầu lạc, đầu vừng) và trong hạt mầm, rau xanh.

Tác dụng và chỉ định:

- Chống oxi hóa, bảo vệ màng tế bào

- Hiệp đồng với vitamin C, selen, vitamin

- Bảo vệ vitamin A khỏi bị oxi hóa

Phòng và điều trị thiếu vitamin E, chất chống oxi hóa

Thiếu vitamin E có thể dẫn tới rối loạn thần kinh, rung giật nhãn cầu, tổn

thương cơ, tim, có thể dẫn tới vô sinh

Phối hợp điều trị vô sinh, rối loạn tiền mãn kinh, cận thị, thiếu máu tan

máu, teo cơ, loạn dưỡng cơ.

Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, đầy hơi, tiêu chảy, đau đầu, chóng

mặt.(rối loạn đường tiêu hóa nói chung)


174

Vitamin B1

Nguồn gốc:

Ở động vật: thịt, gan , trứng;

Ở thực vật: men bia, cám gạo, mầm lúa mì, tổng hợp hóa học.


- Tham gia chuyển hóa glucid, là coenzyme của decarboxylase,

transketalase( enzyme chuyển hóa nhóm ceton) thiếu gây ứ đọng ceton

máu

Rối loạn tiêu hóa gây tê, phù, giãn mạch ngoại biên, viêm dây thần kinh

ngoại biên.

Chỉ định:

- Bệnh Beri-beri

- Điều trị các chứng đau nhức thần kinh: lưng, xương, hông và dây thần kinh

sinh 3.

- Mệt mỏi, kém ăn, rối loạn tiêu hóa.

Chống chỉ định:

- Dị ứng, sốc khi tiêm tĩnh mạch.

Vitamin C

Nguồn gốc: các loại rau quả tươi, cơ thể thiếu vitamin C do vitamin C không bền

với ánh sang


- Tham gia quá trình tạo collagen và thành phần khác tạo mô liên kết ở

xương, mạch máu thiếu thàng mạch không bền, chảy máu chân rang hoặc

sung nướu rang.

- Tham gia chuyển hóa protid, glucid, lipid.

- Tham gia tổng hợp catecholamine, hormone, xúc tác chuyển Fe3+Fe2+,

giúp hấp thu sắt

- Tạo interferon tăng sức đề kháng


175

- Chống oxi hóa, bảo vệ tính toàn vẹn của màng tế bào

Chỉ định:

- Phòng điều trị bệnh thiếu vitamin C( bệnh scorbut)

- Tăng sức đề kháng của cơ thể khi nhiễm khuẩn , nhiễm độc

- Thiếu máu

- Phối hợp với các thuốc chống dị ứng


Khi dùng liều cao: uống gây loét dạ dày, tá tràng, sỏi thận, gút, hiện tượng “bật

lại” khi dùng kéo dài.

Vitamin B6( pyridoxine)

Nguồn gốc:

Thịt , gan, thận , men bia, mầm ngũ cốc

Trong cơ thể có 3 dạng pyridoxine, pyridoxal và pyridoxamin , sau đó đều được

chuyển thành pyridoxal phosphate.


- Tham gia chuyển hóa acid amin:

Trasminase( ALAT và ASAT)

Decarboxylase: acid glutamic GABA

Cynureninase; chuyển tryptophana.nicotinic( thiếu vitamin B6

thiếu vitamin PP)

Racemase: chuyển aa dạng có hoạt tính, tổng hợp a.arachidonic

từ a.linoleic, tổng hợp Hem.

- Tham gia chuyển hóa glucid, protid và lipid

Thiếu vitamin B6 dẫn tới bệnh ở da như viêm da, lưỡi, khô môi, viêm dây

thần kinh ngoại biên

Chỉ định:

- Phòng và điều trị trường hợp thiếu vitamin B6

- Phòng và điều trị một số bệnh ở thần kinh do thuốc khác


176

dược lý

Healthcare