dyskinésie ciliaire primitives : nouvelles orientations ... · 21/04/2009 3 recrutement diagnostic...
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1
Dyskinésie ciliaire primitives : Nouvelles orientations physiopathologiques et programmes de recherche
Estelle ESCUDIERService de Génétique et embryologie médicales
Inserm U933
Centre de Référence des Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares Maladies Respiratoires Rares
TrousseauTrousseau
Recrutement
Explorations ciliaires
battement ultrastructure
Guy MontantinHenrique Tenreiro
Anne Marie Vojtek
Service de Génétique et embryologie médicalesHôpital Armand Trousseau
Laboratoire de Microscopie électroniqueCentre hospitalier intercommunal de Créteil
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Recrutement
~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP
Diagnostic exclu~50%
Explorations ciliairesfonction, ultrastructure
PAS d ’anomalies du battement
ni de l ’ultrastructure
Recrutement
Diagnostic exclu~50%
Explorations ciliairesfonction, ultrastructure
Diagnosticconfirmé
~20%ANOMALIES du battement
et de l ’ultrastructure
~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP
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Recrutement
Diagnostic possible
~30%
Diagnostic exclu~50%
Explorations ciliairesfonction, ultrastructure
Résultats du battement et de l ’ultrastructure
DISCORDANTSDiagnosticconfirmé
~20%
~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP
Recrutement
Diagnostic possible
~30%
Diagnostic exclu~50%
Explorations ciliairesfonction, ultrastructure
Diagnosticconfirmé
~20%
~40 nouveaux patients DCP/an
~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP
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Phénotype ultrastructural
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%
~ 30%
BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic
Papon et al, Eur Resp J (soumis )
Phénotype ultrastructural situs inversus
confirmé
BDE seuls ou avec BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
32%
100%
48%0%
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5
Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques
~30%
~15%
~10%
~15%
~ 30%
BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
Doute sur les BDI
possible
Escudier et al, Am J Respir Crit Care Med. 2002
Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
Minorité de cils anormaux
possible
~ 30%
Doute sur les BDI
Tamalet et al, Pediatrics. 2001
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6
Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
Anomalies du battementNO effondré
possible
~ 30%
Doute sur les BDI
Minorité de cils anormaux
Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
RPGR (1 famillle)
10%53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
~ 30%
Pennarun et al, Am J Hum Genet. 1999Moore et al, J Med Genet. 2006Duriez et al, PNAS. 2007
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Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
Kartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
RPGR (1 famille)
DNAH11(2 familles) 10%
53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
diagnostic difficile car cils mobilessurtout si situs inversus absent
~ 30%
BDI seuls
CC
Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
KTU (2 familles)
RPGR (1 famille)
RSPH4A (5 familles)
RSPH9 (2 familles)
DNAH11(2 familles) 10%
53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
~30%
~15%
~10%
~15%
~ 30%
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Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
KTU (2 familles)
RPGR (1 famille)
RSPH4A (5 familles)
RSPH9 (2 familles)
DNAH11(2 familles) 10%
53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
LRRC5017 %
~ 30%
Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
KTU (2 familles)
RPGR (1 famille)
RSPH4A (5 familles)
RSPH9 (2 familles)
DNAH11(2 familles) 10%
53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
LRRC5017 %
RSPH4A
~ 30%
UF de Génétique clinique et moléculaireMarie Legendre
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9
Phénotype ultrastructuralgènes
confirmé
~30%
~15%
~10%
~15%BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• affirme le diagnostic• guide la génétique
KTU (2 familles)
RPGR (1 famille)
RSPH4A (5 familles)
RSPH9 (2 familles)
DNAH11(2 familles) 10%
53%
DNAI1DNAH5
TXNDC3 5%
DNAI2
(1 famille)
LRRC5017 %
RSPH4A
~ 30%
UF de Génétique clinique et moléculaireMarie Legendre
Perspectivesrercherche de nouveaux gènes
BDE seuls
BDE et BDI
BDI seuls
CCKartagener avec cils normaux
• préciser l ’implication des gènes identifiés• trouver de nouveaux gènes
Inserm U933 (ANR 2006)
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21/04/2009
10
Diagnostic possible Diagnostic
exclu
Nouvelles explorations ciliaires
Diagnosticconfirmé
Bruno LouisJean François Papon
Inserm U955
PHRC 2006
Perspectivesaméliorer le diagnostic
Philippe DuquesnoyLaetitia Vincensini
Inserm U933
Loge
s et
al,
2008
PHRC qui débute... Investigateur principal : Serge Amselem
� Évaluer la fréquence des mutations des gènes déjà impliqués
� Rechercher l ’implication de nouveaux gènes candidats
� Etablir des corrélations phénotype-génotype
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21/04/2009
11
PHRC Investigateur principal : Serge Amselem
probable confirmé
Patients suspects de DCP
INCLUSIONanalyse des gènes connus
possible
anomalies du battement
analyse de gènes candidats
MutationsOUI NON
Fréquence des mutationsCorrélation phénotype génotype
Merci de votre attention
� études ciliaires :[email protected]
01 44 73 52 44
� études moléculaires :[email protected]
01 44 73 52 95