1�防癆雜誌2012年冬季號

2012年冬季號

結核病的抗藥性問題近年來在都治

策略(directly observed treatment)的運用

之下的確明顯的扼止惡化，而都治策略的

根本便是要評估並促進病人服藥的順從性

(adherence)。根本來說，造成病人服藥順

從性低落，其最重要且最常見的因素便是

結核病藥物造成的副作用引起的各種身體

不適。因此，妥善的處理病人因服用藥物

造成的各種副作用絕對是治療肺結核一項

不可或缺的重要議題。

皮疹是結核病藥物相當常見的副

作用；每種藥物都有可能產生皮疹。其

表現的變化性相當大，從最輕微的痤瘡

(acne)、蕁麻疹(urticaria)，比較嚴重的

丘疹斑塊狀紅疹(Maculopapular rash)、

剝脫性皮炎(exfoliative dermatitis)、多形

性紅斑(Erythema multiforme)，到最嚴重

的Stevens-Johnson syndrome(SJS)和

toxic epidermal necrolysis(TEN)都有可

能發生。而在臨床上，結核病藥物一般都

是引發較輕微的皮疹，大約在兩周內會自

行減緩或消失，若症狀較嚴重，也可考慮

■ 鄒長志　行政院衛生署胸腔病院一般內科醫師

使用抗組織胺以緩和症狀；而若症狀仍持

續，則須立即停止所有抗結核藥物。依照

結核病診治指引第四版，應待症狀完全

解除後，依照INH-->RMP-->EMB-->PZA

的順序慢慢試著將藥物加回。Stevens-

Johnson syndrome和toxic epidermal

necrolysis是所有藥物疹表現中相當嚴重且

致命的，且TEN的死亡率可以高達30%以

上。但因為其臨床發生的機會相對較低，

書籍上對於其處理的原則也著墨不多，因

此，有必要將Stevens-Johnson syndrome

獨立出來討論，使將來若在臨床上真正遇

到時能夠及時處理。

Stevens-Johnson syndrome是一種

罕見但嚴重的皮膚病變，典型症狀表現

是發燒以及廣泛性的皮膚表皮剝離和黏

膜的侵犯。我們常常把Stevens-Johnson

syndrome和toxic epidermal necrolysis

並列而提，因為其臨床表現相當類似，

主要差別在於嚴重程度以及體表面積侵

犯的差異。一般我們把Stevens-Johnson

syndrome認定為皮膚病灶侵犯小於體

淺談 抗結核藥物與Stevens-Johnson syndrome

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表面積的百分之十；而toxic epidermal

necrolysis是大於百分之三十，至於介於兩

者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群(SJS/

TEN overlap syndrome)。但至於Stevens-

Johnson syndrome和toxic epidermal

necrolysis是同樣的疾病所造成的不同嚴

重度表現，亦或其實是代表兩種不同的疾

病，目前仍未有定論，主因是目前對於

這兩種疾病的病理生理學仍未有足夠的

了解。在此為了討論方便以及因應臨床

上的普遍認知，因此將Stevens-Johnson

syndrome以及toxic epidermal necrolysis

合在一起討論。

年齡層都有可能發生，但最好發的年齡層

為2�到��歲，toxic epidermal necrolysis

則好發於較高年齡層(��到�3歲)；而女

性比例稍高 (約佔�0%)。其中有研究顯

示，春季的發生率似乎較高，但相關的

成因仍未明瞭。誘發Stevens-Johnson

syndrome的可能性相當多元，諸如藥

物、感染、中藥、特定食物、疫苗或是

全身性疾病皆有可能誘發。藥物為造成

Stevens-Johnson syndrome最重要的原

因，約佔�0%的成因。常見的誘發藥物

有磺胺類藥物(Sulfonamides)、痛風治療

用藥(allopurinol)精神科或是抗癲癇方面

神經用藥(例如carbamazepine, dilantin,

lamotrigine, phenobarbital)還有常用的麻

醉藥物或是NSAID類消炎止痛用藥。而肺

結核的第五類用藥thioacetazone也是較常

見誘發SJS/TEN的藥物之一，當然，任何

的抗結核藥物都可能是造成SJS/TEN的兇

手。至於結核病感染本身是否會造成SJS/

TEN，文獻資料上並沒有找到相關資料，

倒是有幼兒因為BCG疫苗而誘發SJS/TEN

的案例發生。

國外的流行病學統計中顯示，此疾

病發生率大約是每年每百萬人2到�例，

而在台灣發生率則較高，約為每年每百萬

人�到10例，目前認為主要的原因是在東

南亞地區的人具有特殊HLA基因表現型

(HLA-B*1�02)，使身體對於某些抗癲癇

藥物(如carbamazepine)的感受性增強。

除了基因，目前也發現某些因素會增加

(圖片摘自：Harr T, French LE, et al.

Toxic epidermal necrolysis and Stevens-

Johnson syndrome. Orphanet Journal of

Rare Diseases 2010, �:3�)

Stevens-Johnson syndrome在任何

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Stevens-Johnson syndrome發生的可能

性，如HIV感染，惡性腫瘤或是全身紅

斑性狼瘡。因此臨床上在治療這些病人

時，尤須格外小心誘發Stevens-Johnson

syndrome。由於死亡率高，一旦發生往

往會造成病患極大的不幸與臨床上的嚴重

結果。

任何的藥物皆有可能是誘發Stevens-

Johnson syndrome的原因，當然也包括

所有的抗結核藥物，再加上我們一般會同

時使用三種以上的抗結核藥物，以避免抗

藥性產生以及縮短療程；而抗結核藥物常

常會誘發很多副作用，我們往往又會需要

加上許多的藥物來治療這些副作用，若再

加上病人本身的疾病總合在一起，常常會

需要吃到許多的藥物。在這種情形下，

很多藥物都有可能誘發Stevens-Johnson

syndrome的發作，因此會增加判斷真正誘

發藥物的困難度。

Stevens-Johnson syndrome在發作

之前常常會有所謂的前驅症(prodrome)，

一般是會在典型的皮膚病灶出現的前一兩

天有發燒和類似感冒的症狀像是結膜發

紅、喉嚨痛，之後皮膚會開始出現許多散

在性的紅色斑疹，在班疹中心的顏色較

深，會有點類似靶心的結構(targetoid)；

而toxic epidermal necrolysis則有可能在

一開始即以廣泛性的整片紅斑作為表現。

而隨著皮膚病灶的出現，病人會開始有皮

膚燒灼或疼痛的感覺，也有可能在皮膚病

灶的初期即出現嚴重的疼痛。之後在皮膚

病灶處會逐漸形成水泡並在幾天內開始脫

皮，此時理學檢查會有一特別徵候即所謂

的Nikolsky sign(即在皮膚病灶旁邊的區域

輕輕施加壓力會造成此處表皮脫落)。脫皮

會在脫落一開始的兩三天內發展迅速，之

後便會呈現穩定的趨勢，而在某些特別嚴

重的病人身上，有可能會造成全身百分之

百的體表面積脫皮但並不常見。病灶通常

會呈現對稱式的分布，而且常常會先從臉

和胸部出現再逐漸往其它地方散佈；頭皮

和手腳掌區域一般較少受到侵犯。此疾病

通常會合併黏膜處的侵犯，像是出現嘴巴

破皮或其他黏膜如眼睛、生殖泌尿道破皮

的現象。

SJS/TEN的診斷是依照臨床判斷。面

對疑似的病人重要的處理步驟有：

1. 立即停止任何可能造成此疾病的

用藥，當然包含所有的抗結核藥物，此為

最關鍵且首要的步驟。根據一份10年的觀

察研究顯示，病人的整體預後和早期停止

疑似藥物呈現顯著的正相關；研究中也發

現，造成藥物的半衰期越長，病人日後的

死亡率越高。

2. 支持性治療。處理方式包括皮膚

傷口處理、體液及電解質補充、適度退燒

及止痛、養分補充。SJS以及TEN代表大

量表皮面積的喪失，這點和燙傷病人相當

類似，因此也有人主張將病人及早入燒燙

傷中心接受治療可改善預後。有一回溯性

研究收集1��個病人，其中發現早期(小於

一週的時間)將病人送至燒燙傷中心治療

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和其他的病患相比，其死亡率分別為32%

和�1%。但是對於需接受呼吸道隔離的肺

結核病患，若燒燙傷中心本身並無相關設

備，則可折衷於隔離病房施行等同燒燙傷

病人的處置原則，包括密集皮膚傷口換藥

以及嚴格的接觸隔離。

3. 密切監控皮膚病灶的變化以及任

何感染跡象。由於失去皮膚的天然屏障，

這類病人自然是感染的高危險群，同時敗

血症也是SJS以及TEN病人重要的死亡原

因。但是面對這類因藥物造成嚴重反應的

病人，一般並不建議投與預防性的抗生素

；此時積極的手部衛生以及病人適當的接

觸隔離便是預防感染產生重要的步驟。一

旦病人有遭到感染的跡象，例如生命徵象

改變、病情惡化、或是有細菌格蘭氏染色

或培養結果陽性等感染上的證據時，適當

的抗生素治療便須及時介入，同時也可施

以局部抗生素於病灶上，但是需避免使用

Silver sulfadiazine類的藥物，因為這類磺

胺類藥物有導致SJS以及TEN的可能性。

除 了 上 述 及 早 停 藥 以 及 支 持 性

治療外，目前也有一些額外的藥物或

治療方式被用來處理S J S以及T E N，

例如g lucocor t i co ids、靜脈注射免疫

球蛋白(intravenous immunoglobulin,

IVIG)、血漿置換術(plasmapheresis)、

cyclosporine。但是目前仍然未有哪一種

輔助性治療是被大型嚴謹的對照式研究證

實是有效的。即使如此，glucocorticoids

和IVIG目前已被許多臨床醫師使用於此類

嚴重的病患。底下便針對此二者做簡要的

介紹。

1. Glucocorticoids–目前已有很多臨

床研究針對於此方面的應用，但是對於

其效用看法仍然有很大的分歧。有一臨

床研究收集��位病人進行臨床前瞻式研

究，從開始診斷到臨床症狀改善為止，

每天靜脈給予methylprednisolone 1�0到

2�0毫克(mg)，結果顯示病人臨床症狀

的確有改善的趨勢。但是，另一個較大

型的回溯式研究則收集了3��位病例，

其中，病人接受了各種不同劑量、不同

劑型的glucocorticoids(包括prednisone,

methylprednisolone, dexamethasone)，

結果發現，不論是哪種給法，臨床上皆無

法看到明顯改善的趨勢。雖然臨床上目前

對於glucocorticoids使用的助益仍然有爭

議，但是可以肯定的是，過度長期的使用

會造成身體免疫系統的壓制，且影響皮膚

組織的修復，進而造成感染，引發敗血症

和死亡。再加上肺結核病患本身即是處

於感染的狀態，因此實不宜使用過久的

免疫抑制治療，以免造成感染症狀的惡

化。目前對於glucocorticoids的使用有

基本的共識：及早的(early use, within

1-2 days)、短期的 (shor t - te rm, �-�

days)、高劑量的使用。至於使用的劑量

目前並無定論，從�0毫克到2�0毫克的

靜脈給予methylprednisolone皆有相關

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的臨床研究。

2. 靜脈注射免疫球蛋白同樣在這部分

也有許多臨床研究進行著。有一較大型的

回溯式研究收集了��位病例，使用的IVIG

總劑量從每公斤0.��克到每公斤�.�克都

有，分成一到五劑給予，每天給予一劑，

結果發現大部分病人在使用後臨床症狀在

2到3天內有明顯改善，整體存活率達到

��%。但是另一篇跨國性的回溯式研究使

用IVIG總劑量從每公斤1.3克到每公斤2.1

克，統計結果卻沒有發現臨床上有顯著的

助益。雖然IVIG在治療效果上目前仍有爭

議，不過目前臨床上的使用趨勢是以高劑

量的IVIG(總計量大於每公斤2公克)較可能

達到臨床上顯著的助益。

S J S / T E N的預後變化性很大，以

死亡率來說，S J S的平均死亡率約為

1 %到3 %，但是T E N的死亡率可以高

達2 � %到3 � %。臨床上，我們可以用

SCORTEN(Score of Toxic Epidermal

Necrosis)評分量表，其中包含七個危險

因子(預後因子)用以評估SJS/TEN的嚴

重程度，同時可以用來預估死亡率，雖

然不一定百分之百準確，但也可以提供

臨床醫師做為參考，讓我們可以有一較

客觀的指標可以評估病人的預後，針對

危險性較高的各案給予更積極的處理以

及更密切的監控。

SCORTEN 評分量表

危險因子 臨界值 死亡率

年齡 > �0 歲

惡性腫瘤疾病 有

心跳速率 每分鐘 > 120下

侵犯的體表面積 > 10%

血清尿素氮(serum urea nitrogen >10 mmol/L(或>2� mg/dL)

血清重碳酸鹽(Bicarbonate) <20 mmol/L

血糖 >1� mmol/L

(或>2�2 mg/dL)

每符合一項加一分，

以總分評估：

0-1：3.2%

2：12.1%

3：3�.�%

�：��.3%

>�：�0%