EB病毒在鼻咽癌诊疗中的价值

孙艳

北京大学肿瘤医院

l EB病毒相关鼻咽癌概述

l EBV与鼻咽癌诊疗相关性

l EBV在临床应用中的问题

l EBV鼻咽癌研究进展

EB病毒相关肿瘤全球概况

Khan G et al. Infectious Agents and Cancer,2014,9:38.Shannon-Lowe C, Rickinson A.Front Oncol. 2019 Aug 6;9:713.

Ø 1964年Epstein-Barr发现

Ø 特异性嗜淋巴细胞性疱疹病毒，基因组为线性双链DNA病毒

Ø 通过密切接触传播，人群感人率高

Ø 侵入门户通常为口腔及咽部淋巴上皮细胞

Ø 主要侵犯B淋巴细胞

Ø 具有感染-潜伏-活化的特性

Ø 每年EBV相关肿瘤发病约200,000例

Ø EBV相关肿瘤包括NPC，HD，ENKTL，Burkitt lymphoma，GSC等

Human tumor viruses and their associated malignancies

鼻咽癌发病的分布与高危因素

Shannon-Lowe C, Rickinson A. Front Oncol. 2019 Aug 6;9:713. Chen YP,et al.Lancet 2019; 394: 64–80.Argirion I, et al.Cancer. 2019 Sep 16. doi: 10.1002/cncr.32517.

Worldwide distribution of nasopharyngeal carcinoma in 2018

Ø 2018年新发鼻咽癌129,000例

Ø 超过70%位于东南亚

Ø 遗传因素（10%）

Ø 地域环境生活方式饮食及文化

Ø EBV感染（特别是婴幼儿期）

Ø 美国EBV相关鼻咽癌发病率在增加

EBV感染与鼻咽癌的发生发展

Chen YP,et al.Lancet 2019; 394: 64–80Kwok-Wai Lo.The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China

Theory of the roles of Epstein-Barr virus (EBV) infection and genomic changes in the development of NPC

• EBV感染正常鼻咽上皮

• EBV潜伏基因相互作用

• 淋巴细胞和上皮细胞永生化

• 经癌前病变转化发生肿瘤

• 各种驱动基因突变

• 肿瘤进展

• 复发

• 转移

鼻咽癌病理分型与EBV关系

Melvin,K C et,al Lancet. 2016;387(10022):1012-1024

Ø WHO将鼻咽癌分为I型（角化鳞状细胞癌），II型（非角化癌 分化型） 和III型（非角化癌 未分化型）三型。

Ø 在鼻咽癌流行地区，非角化癌超过95%，且与EBV病毒的感染有关，而在非流行地区，则I型鼻咽癌相对更常见。

原位杂交检测EBV RNA

I型 II型

III型

鼻咽癌病理分型与预后关系

Wang HY, et al. Chin J Cancer 2016, 35:41

Clinical characteristics of NPC patients in the training, retrospective validation, and prospective validation cohorts

Epithelial carcinoma

Sarcomatoid carcinoma

Mixed sarcomatoid-epithelial carcinoma

Squamous cell carcinoma

鼻咽癌病理分型与预后关系

Wang HY, et al. Chin J Cancer 2016, 35:41

EB病毒感染和鼻咽癌相关临床常用指标及意义

Ø 病毒衣壳抗原抗体：

• VCA IgG（高亲和性）：阳性提示感染过EB病毒，可终身阳性；

• VCA IgG（低亲和性）：提示近期有EBV感染；

• VCA IgA（VCA免疫原性强）：长期阳性和鼻咽癌发生有一定相关性，对鼻咽癌早期诊断、病

情监测、预报复发有参考意义；

• VCA IgM：EBV急性期感染呈阳性反应。

Ø 病毒核心抗原抗体：

• EBNA IgG：发病后3-4周出现阳性反应，可持续终身。

Ø 循环血EBV-DNA：EB病毒感染及复制繁殖的敏感指标，与鼻咽癌诊断、疗效预后有关。

血浆EBV-DNA鼻咽癌诊疗意义

Mutirangura A, et al. Clin Cancer Res 1998;4:665-9. Lo YM, et al. Cancer Res 1999;59:1188-91.Zhang W,et al.Med. (Baltim.) 2015，94:20.

Zhang J,et al.Med.(Baltim.) 2016,95:40.

Ø 血浆EBV-DNA鼻咽癌检测敏感性53-96%，特异性88-100%

Ø 主要影响因素：

检测方法

肿瘤分期

组织分型（WHO）

Ø 血浆EBV-DNA鼻咽癌临床应用

结合其他检测用于鼻咽癌筛查

疗前有助分期及判断预后

疗中及疗后的疗效判断

随访期有助发现复发转移

血浆EBV-DNA用于鼻咽癌筛查

Chan KC, et al. N Engl J Med 2017;377:513.

筛查20,174人

5.5% 初筛阳性

1.5%持续阳性

（309）

鼻咽镜和MRI

34例确诊鼻咽癌

与历史对照：

I或II期分别为

71%和20%

3年PFS分别为

97%和70%

鼻咽癌高发人群血液EBV-DNA或血清学筛查成本效益研究

Miller JA,et al. ASTRO 2019.

筛查方法 专项死亡率降低 5y专项生存率 受试者负担 (WTP)

EBV DNA PCR + endoscopy + MRI

62% 91% 40%

EBV DNA PCR + endoscopy

53% 89% 38%

ELISA serology + endoscopy

72% 94% 67%

p69个国家340中心其中包括鼻咽癌高发区15个国家42个中心

p基于血液检查筛查可以降低高发区鼻咽癌专项死亡率

p血液检查+MRI检查提高5y鼻咽癌专项生存率2%

p推荐40岁以上常规筛查

流行区血浆EBV-DNA阴性鼻咽癌的研究

Nicholls JM,et al.British Journal of Cancer https://doi.org/10.1038/s41416-019-0575-6（2019）.Tan LP1,et al.Int J Cancer. 2019 Aug 30. doi: 10.1002/ijc.32656.

EBER+++ 90.40% 77.70% 66.10%EBV-DNA >0 EBV-DNA >20 EBV-DNA =0

90.40%

77.70%

66.10%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

100.00%ü 初诊无远转鼻咽癌

（ n=518例）

ü 小于20 copies/ml约15%；

0 copies/ml约11.9%

ü 5年OS未见明显差异

ü 临床分期I, II, III和

IVA期的阴性率分别是

60.0%, 23.0%, 14.5%和

5.0%。

ü 在筛查中单使用EBV-DNA

需要慎重需结合相关肿标

血浆EBV-DNA定量指标在进展期鼻咽癌临床意义

Lin JC, N Engl J Med 2004;350:2461-70.

Pretreatment

One week after radiotherapy

Clinical stage

Plasma EBV-DNA

血浆EBV-DNA定量指标在进展期鼻咽癌临床意义

Lin JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68(5):1342-8.

The long-term prognostic impact of plasma EBV DNA concentration in NPC with CCRT (n=152)

———————————————————————— subgroups 5yRFS 5yOS———————————————————————pre-L/post-U 85.6% 87.2%pre-H/post-U 75.9% 71.0%pre-L or H/post-D 26.9% 38.7%p value < 0.0001 < 0.0001————————————————————————

治疗前血浆EBV-DNA水平与鼻咽癌预后相关

Tang LQ,et al. J Natl Cancer Inst 2016; 108(1).

Kaplan-Meier survival curves of disease-free

survival in the primary cohort (n=4630):

A) Epstein-Barr virus DNA

B) AJCC TNM staging system

Validation cohort (n=1819):

C) Epstein-Barr Virus DNA

D) AJCC TNM staging system (7th)

北肿资料：EBV-DNA水平与鼻咽癌疗效及预后

北肿 赵丹 2019

2017年5月-2018年11月100例初诊初治的鼻咽癌患者（II期3例，III期38例，IVa期59例）

配对t检验初次治疗前 vs 初次治疗后 P=0.0145初次治疗后 vs 进展时 P=0.1173

治疗后EBV-DNA对鼻咽癌复发转移的预测价值

Li WF,et al. Chin J Cancer (2017) 36:87.Zhang J, et al. Medicine (2016) 95:40

Ø Posttreatment follow-up plasma EBV DNA could be detected in 93.9% (31/33) of patients who developed distant metastasis with or without locoregional recurrence, but only in 56.4% (22/39) of patients with locoregional recurrence alone (P < 0.001)

Hazard ratio (HR) of posttreatment EBV DNA level for overall survival.

局部淋巴细胞侵润对非转移NPC具有重要预后价值

Wang YQ,et al.Int J Cancer.2018,142:2558–2566.

Variable degree of lymphocytic infiltrate in nasopharyngeal carcinoma(a) I-TLII>10% and S-TLII> 70%. (b) I-TLII≤ 10% and S-TLII> 70%. (c) I-TLII> 10% and S-TLII≤ 70%. (d) I-TLII≤ 10% and S-TLII≤ 70%. Abbreviations: I-TLII,Intratumoral Lymphocyte Infiltrating Intensity; S-TLII, Stromal Lymphocyte Infiltrating Intensity.

The high TILs group had a higher percentage of DFS,OS and DMFS

EBV-DNA结合颈部淋巴结坏死预测鼻咽癌复发转移

Du YY,et al.Cancer Med. 2019 Sep 12. doi: 10.1002/cam4.2481.

治疗前血浆EBV-DNA水平和颈部淋巴结坏死状态

对IMRT时代鼻咽癌疗后具有重要预后价值

EB病毒编码miRNA-BART8-3p通过调节ATM/ATR信号通道增加鼻咽癌放射抗拒

Zhou XH,et al. Bioscience Reports (2019) 39 BSR20190415.

EBV-miR-BART8-3p promotes NPC radioresistance in vivo

• EBV-miR-BART8-3p上调ATM/ATR活性

促使NPC放射抗拒

• KU60019/AZD6738抑制ATM/ATR活性

增加NPC放射敏感性

CTC在EBV相关鼻咽癌中的临床意义

Wen Z,et al.Oncol Lett. 2019 Sep;18(3):2537-2547.

PFS与CTCs相关性：

ü 治疗前CTCs无明显相关

ü 治疗后间叶型CTCs呈明

显相关

Wang M,et al.Molecular Therapy: Nucleic Acids 2019,17:657-668.

针对EB病毒相关鼻咽癌治疗的对策

l EB病毒相关鼻咽癌在全球范围仍在增加

l EBV-DNA联合相关检查用于鼻咽癌筛查将提高5年专项生存率

和降低死亡率

l治疗前后及随访期EBV-DNA均有预后价值

l针对EBV miRNAs作用机制将进行新研究和出现新的治疗选择

小结

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