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臨 床

髄 液 よ り特 異DNAが 検 出 され,interleukin-6が 高値 を示 した

マ イ コプ ラズ マ脳 炎 の1小 児 例

1)福岡大学筑紫病院小児科,2)福 岡大学医学部小児科,3)北 海道大学医学部小児科

井 上 秀 一 郎1)大 府 正 治1)諸 岡 達 也1)

津 留 徳1)満 留 昭 久2)成 田 光 生3)

(平成10年1月14日 受付)

(平成10年3月10日 受理)

Key words : Mycoplasma pneumoniae, encephalitis, PCR, IL-6

序 文

肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma Pneumoni-

ae,以 下M. pneumoniae)は 呼吸器感染症の重要

な原因の一つであると同時に,全 身の臓器に多彩

な合併症 を起 こすことが知 られている.中 枢神経

合併症 もM. pneumoniae感 染症では稀ではない

が,そ の発症機序 はまだ不明な点が多い.

今回私達は,polymerase chain reaction(以 下

PCR)法 により特異DNAが 検出され,髄 液中の

インターロイキンー6(以 下IL-6)濃 度が高値を示

したM. pneumoniae脳 炎の1女 児例を経験 した

ので報告する.

症 例

9歳,女 児.

主訴:発 熱,発 疹,嘔 吐,け いれん.

既往歴:分 娩歴異常なし.6生 月時に無熱性 け

いれん1回 あ り.2年 間抗けいれん剤の内服 を行

い,以 降 けいれんは認 めなかった.

家族歴:母,姉,母 方叔父にてんかんあ り.

現病歴:平 成6年4月27日 より40℃台の発熱 と

躯幹の発疹が出現 し,近 医にてセフェム系抗生剤

の投与 を受けていた.発 疹 は1日 で消退 し28日以

降微熱 となったが,30日 朝突然嘔吐 し,そ の後両

上肢屈曲,全 身性強直性 けいれんとなったため救

急車にて当科を受診 した.受 診後,全 身けいれん

は消失 していたが眼球左方偏位 し呼名反応がな

かったためジアゼパム10mg静 注後,入 院 した.

入院時現症:体 温35.8℃,心 拍数88回/分,呼 吸

数20回/分,血 圧114/78mmHg.咽 頭発赤はな く,

頸部 リンパ節の腫脹は認めなかった.胸 腹部所見

も異常なし.発 疹はすでに消退していた.神 経学

的所見 は,意 識は入院時Japan Coma Scale-200

であったが,4時 間後 には清明 となった.眼 底,

視力,視 野に異常な く,そ の他の脳神経領域 に異

常 は認 めなかった.筋 トーヌス,筋 力 に異常な く,

協調運動 も正常で不随意運動 も認 められなかっ

た.深 部腱反射は正常で,病 的反射は認めず,髄

膜刺激徴候 は認めなかった.

入院時検査所見(Table 1):一 般検血,血 液生

化学では異常を認めず,血 沈,CRPな どの炎症反

応 も陰性であったが,マ イコプラズマ抗体価(PA

法)は2,560倍 と上昇していた.胸 部単純X線 では

明らかな異常陰影は認めなかった.頭 部CT検 査

は正常であったが,脳 波 は全般性に徐波化を認め

た.

髄液検査所見(Table 2):入 院2日 目の髄液で

は初圧170mmH20,終 圧140mmH20,細 胞数 は

222/3mm3と 増加 していた.糖,蛋 白は正常で塗

抹,培 養 も陰性であったので,PCR法 によるM.

別刷請求先:(〒818-8502)福 岡県筑紫野市大字俗 明院

377-1

福 岡大学筑紫病院小児科 井上秀一郎

平成10年7月20日

772 井 上秀一郎 他

Pneumoniae特 異 的DNAの 検 出 を 試 み た.方 法

は以 前 に成 田 らが 報 告 した1)の で 略 述 す る が ,基

本 的 に はBarnetら が報 告 した プ ラ イ マ ー を 外 側

Table 1 Laboratory data on admission

Table 2 Cerebrospinal fluid data

N.D.: not done

プ ライ マ ー と して,そ の す ぐ内 側 に も う1組 の プ

ラ イ マ ー を作 製 し,nested amplificationを 行 っ

た.コ ン タ ミネ ー シ ョン に よ る偽 陽 性 対 策 とし て

8-methoxypsoralen/紫 外 線 照 射 法 を用 い た .こ の

方 法 に よ り,患 者 検 体 か らM. pnezamoniae DNA

が 検 出 され た(Fig.1).髄 液 中IL-6濃 度 は384pg/

mlと 高 値 を 示 し て い た .12日 目 の 髄 液 で は細 胞

数,IL-6濃 度 は減 少 して いた.

入 院 後 経 過(Fig.2):入 院 後,一 旦 意 識 は 清 明

とな った が,翌 日 よ り全 身性 の け い れ ん 発 作 が頻

発 し意 識 レベ ル が 低 下 した た め ウ イ ル ス 性 の 脳 炎

を考 え治 療 を 開 始 した.し か しそ の 後 も意 識 障 害,

け い れ ん 発 作 は続 き,入 院3日 目 に は無 呼 吸 を伴

うけ い れ ん 発 作 を認 め る よ うに な っ た た め 静 脈 麻

酔 薬 に よ る鎮 静 を行 い,人 工 呼 吸 管 理 を開 始 した .

抗 生 剤 はM. pneltmonlae抗 体 価 の 有 意 な 上 昇 を

認 め た た めminocyciineの 経 静 脈 的 投 与 を 行 っ

た.入 院 後,再 び熱 発 した が 治 療 に よ り解 熱 した .

け い れ ん 発 作 の た め抜 管 は 困 難 で 人 工 呼 吸 管 理 を

16日 間 行 っ た.抜 管 後,意 識 障 害 は改 善 し 日常 生

活 は 可能 とな っ た が,種 々 の 抗 け いれ ん剤 の 内 服

に もか か わ らず 手 指,足 趾 の部 分 運 動 発 作 を残 し

た.回 復 期 の頭 部CT,お よびMRIで は び まん 性

に軽 度 か ら中 等 度 の 脳 萎 縮 を認 め た.経 過 中,単

純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス,水 痘 ・帯 状 疱 疹 ウイ ル ス,

風 疹 の 血 清 抗 体 価 の 上 昇 は認 め なか っ た .

Fig. 1 Detection of specific DNA of Mycoplasma pneumoniae

1 : positive control (M . pneumoniae DNA fg ( =10-15)) , 2 : negative control, 3 :cerebrospinal fluid (May 1) , 4 : serum (April 30), 5 : plasma (May 1) , 6 : marker

感染症学雑誌 第72巻 第7号

髄液中IL・6が高値 のマイコプラズマ脳炎 773

Fig. 2 Clinical course

GTC: generalized tonic-clonic seizure, CPS : complex partial seisure, SPS : simple

partial seizure, FZP : flunitrazepam, CBZ : carbamazepine, VPA : sodium val-

proate, CZP : clonazepam

考 察

M. pnezamoniaeに よ る 中枢 神 経 系 合 併 症 の 頻

度 は,報 告 に よ っ て 若 干 の差 は あ る もの の 欧 米 で

は2～7%,本 邦 で は 約4%と の 報 告 が み ら れ

る2).そ の 病 像 は髄 膜 炎,脳 炎,多 発 性 神 経 根 炎,

脳 脊 髄 炎 な ど多 彩 で あ る こ とが 知 られ て い る3).

M.Pneumoniaeに よ る 中 枢 神 経 系 合 併 症 の発

症 機 序 に つ い て は,現 在,1)病 原 体 に よ る直 接 侵

襲4),2)2次 的 な 免 疫 反 応5)の2つ が 考 え ら れ て

い る.1)は 培 養 に よ り中 枢 神 経 系 内 のM. pneu-

moniaeの 存 在 を 示 し た 報 告4)6)か ら,2)はM.

pneumoniae菌 体 成 分 中 のlipidに 対 す る抗 体 と

脳 組 織 のlipidの 反 応 か らM. pneumoniaeと 神

経 組 織 の 間 の 共 通 抗 原 の存 在 を考 え,神 経 ア レ ル

ギ ー 反 応 を示 唆 す る 報 告7)や,2次 性 脳 炎 で あ る

急 性 散 在 性 脳 脊 髄 炎(acute disseminated ence-

phalomyelitis: ADEM)に お い てM. pnezamo-

niaeの 関 与 を認 め る症 例 が 散 見 さ れ る8)こ とか ら

類 推 さ れ て い る が,詳 細 な機 序 に関 して は まだ 不

明 な点 が 多 い.し か し近 年,PCR法 な どの 新 しい

診 断 技 術 や,enzyme-linked immunosorbent

assay(ELISA)法 による炎症性サイ トカインの定

量などの解析技術の導入により,M. pneumonine

感染症に新 しい知見が得 られている.

まずPCR法 については,検 体中に存在す る病

原体DNAをin vitroで増幅してその存在を証明

する感度の優れた方法であり,検 体中の微量な病

原体でも検出 しうる方法である.以 前は髄液 より

M. pneumoniaeが 培養で検出されることは稀で

あったが,近 年PCR法 を用いることにより中枢

神経系内のM. pneumoniaeの 存在が高率に証明

され,直 接侵襲 を示唆す る報告がみられるように

なった9)～11).またM. pneumoniaeに よる脳炎に

おいては感染成立後早期 に発症する型 と,遅 れて

発症する型の少な くとも2群 に分類 され,早 期発

症型では遅発症型 と比 して特異DNAの 検出率が

高いという報告 も,M. pnezamoniaeの 直接侵襲が

発症 に関与す ることを支持 している.こ の場合,

M. pneumoniaeの 中枢神経への到達経路 として

は血行性伝搬が示唆されている11).

一方,炎 症性サイ トカインに関 しては,マ イコ

プラズマ属の細胞膜構成成分には種々のサイ トカ

平成10年7月20日

774 井上秀一郎 他

インを誘導する機能が存在すること12)や,IL-6や

tumor necrosis factor-α(TNF-α)がM.pneu-

moniaeに よる臓器障害 に関与 している可能性が

あることが報告されている1).こ の うちIL-6は 多

彩な生物活性 を有す るサイ トカインであ り,単

球 ・マクロファージを始 めとした種々の細胞から

産生される13).IL-6の 有する生物活性の うち炎症

因子 としての役割は非常 に重要であり,化 膿性髄

膜炎や無菌性髄膜炎などの中枢神経感染症では高

値 を 示 す こ と が 報 告 さ れ て い る14).M.

pneumoniaeに よる中枢神経合併症 とIL-6と の関

連については,成 田らがM.pneumoniaeに よる

中枢神経合併症例30例 について髄液 中IL-6濃 度

の測定 と髄液での特異DNAの 検索を行い,IL-6

が上昇 して特異DNAが 検出された症例 はいずれ

も脳炎の症例で2例,IL-6が 上昇 していたが特異

DNAは 検 出されなかった症例 は4例,他 の24例

はIL-6の 上昇 はな く特異DNAも 検 出 され な

かったことを報告している10).今 回私達が経験 し

た脳炎の症例では,髄 液にて特異DNAとIL-6の

上昇がいずれ も認められてお り貴重な症例 と考え

られた.ま た今回の結果か ら,本 症例の脳炎発症

にはM.pneumoniaeの 中枢神経系への侵入,更

にはIL-6が 何 らかの関与 を及ぼ していた と考 え

られた.

M.pneumoniaeに よる中枢神経合併症 の予後

については一般 に良好 とされている15)が,本 症例

は人工呼吸管理 を要し,神 経学的後遺症を残 した

重篤な脳炎であった.こ の原因として患児のてん

かん素因の影響 も否定 はできないが,患 児は乳児

期以降全 くけいれんが起 こっておらず,素 因 自体

が脳炎重症化の主たる要因 とは考え難い と思われ

る.一 方,髄 液中IL-6濃 度は,過 去の報告では36

pg/ml,54pg/ml,8gpg/mlと 軽度の上昇である10)

のに対 し,本 症例では384pg/mlと 他 と比較 して

有意 に高値を示 した.本 症例 を経験 して私達は,

髄液中IL-6が 脳炎の重症度や予後 の予測因子の一つとな りうる可能性 を指摘 したい

.今 後,症 例

を蓄積 して検討すべ き課題 と考える.

肺炎の有無 と中枢神経合併症 との関係について

は,M.pneumoniaeに よる無菌性髄膜炎では肺炎

を伴 う こ とが 多 く,脳 炎 で は肺 炎 を伴 わ な い場 合

が 多 い と報 告 され て い る12).本 症 例 も脳 炎 の 症 例

で肺 炎 を伴 っ て い な い こ とか ら典 型 例 と考 え られ

た.一 般 に 学 童 期 で は 呼 吸 器 症 状 を伴 わ な い場 合,

呼 吸 器 系 以 外 の臓 器 障 害 へ のM.pneumoniaeの

関 与 を疑 う こ とは 少 な い.し か し,本 症 例 の よ う

に呼 吸器 症 状 を伴 わ ず 肺 炎 を発 症 した 症 例 もみ ら

れ る こ とか ら,原 因不 明 の脳 炎 で はM.pneumo-

niaeも 鑑 別 す べ き 原 因 の 一 つ で あ る と考 え られ

た.

以 上,髄 液 か ら特 異DNAが 検 出 さ れ,同 時 に

IL-6が 高 値 を示 したM .pneumoniae脳 炎 の1例

を報 告 し文 献 的 考 察 を加 えた.今 後 この よ う な症

例 の蓄 積 や 新 しい 診 断 技 術 を用 い た 検 討 に よ り,

M.pneumoniae感 染 症 に お け る 合 併 症 の 機 序 が

解 明 され る もの と期 待 され る.

文 献

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Shuichiro INOUE1), Masaharu OHFU1), Tatsuya MOROOKA1), Noboru TSURU1),Akihisa MITSUDOME2) & Mitsuo NARITA3)

1) Department of Pediatrics, Chikushi Hospital, Fukuoka Unlverslty

2) Department of Pediatrics, Fukuoka University School of Medicine

3) Department of Pediatrics , Hokkaido University School of Medicine

A 9-year-old female was admitted to our hospital due to a generalized seizure and conscious-

ness disturbance. The patient had a fever and rash four days before admission, but she had norespiratory symptoms. The seizure and consciousness disturbance was prolonged and intractalbe.

We diagnosed the patient as having encephalitis because of the increase in the cell count in the

cerebrospinal fluid (CSF) and a diffuse slow EEG wave. The computed tomography of the head

was normal. The causative agent was identified as Mycoplasma pneumoniae because of the

increase of antibodies, and the detection of a specific DNA with a polymerase chain reaction. Theinterleukin (IL)-6 level of CSF was high (384 pg/ml). In spite of intensive treatment she had severe

neurological sequelae. The invasion of Mycoplasma pneumoniae to the central nervous system

appeared to have a role in the development of encephalitis in the patient. We speculated thatthere is a possible relationship between the IL-6 levels of CSF and clinical severity of encephali-tis.

平成10年7月20日