Vol.4, No.2 / December, 2007 41

복합수면장애호흡의 인지 및 치료

이상암

울산대학교 의과대학 서울아산병원 신경과

Recognition and Management of Complex Sleep Disordered Breathing

Sang Ahm Lee, M.D.

Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine

Complex sleep apnea is a recently proposed classification category, describing patients with obstructive sleep apnea, who develop frequent central sleep apnea or periodic breathing pattern when treated with continuous positive airway pressure therapy. The prevalence of complex sleep apnea may be as high as 15% in a general sleep center patient population. The etiology of this syndrome is unclear, but a predominant derangement of respiratory control coexisting with upper airway obstruction has been proposed. Clinical significance is that these patients do not respond well to continuous positive airway pressure, and, in particular, may not be appropriate candidates for autotitrating devices. It would be useful to clinically identify such patients so that alternate therapeutic approaches could be anticipated.

Key Words : Complex sleep apnea, Obstructive sleep apnea, Central sleep apnea, Continuous positive airway pressure

종 설 J Kor Sleep Soc / Volume 4 / December, 2007

* Address of correspondence

Sang Ahm Lee, M.D.

Department of Neurology, Asan Medical Center,

College of Medicine, Ulsan University

388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul, 138-736, Korea

Tel: +82-2-3010-3440 Fax: +82-2-474-4691

E-mail: sale@amc.seoul.kr

서 론

복합수면무호흡(complex sleep apnea)은 최근에 제안

된 수면무호흡의 일종으로,1 폐쇄성 수면무호흡(obstruc-

tive sleep apnea, OSA)이 있는 환자에서 continuous

positive airway pressure(CPAP) 치료를 할 때 중추성 수

면무호흡(central sleep apnea, CSA)이 빈번히 발생하는

것이 가장 특징적인 소견이고, 이로써 복합수면무호흡을

정의한다.2 복합수면무호흡의 유병률은 아직 알려져 있지

않으나, 수면센터의 환자군에서는 15%까지 보고되기도 있

다.2 이 복합수면무호흡의 원인은 명확하지 않으나. 상기도

의 폐쇄가 있는 상황에서 호흡조절의 이상이 함께 공존할

때 생기는 것으로 추론하고 있다.1 임상적 의의를 보면, 복

합수면무호흡이 있는 폐쇄성 수면무호흡 환자는 CPAP으

로 잘 치료되지 않고, 특히 자동 적정 CPAP기기를 사용하

는 것은 적절하지 않다는 것을 예견할 수 있다는 것이다.

따라서 다른 치료방법을 선태해야 하는 이러한 환자를 미

리 찾아낸다는 것은 임상적으로 의미가 있다.1-4

그러나 복

합수면무호흡이 폐쇄성 무호흡과 병리생리가 다른 독립된

현상인지 아니면 단지 폐쇄성 수면무호흡과 크게 다르지

않은 한 변형인지 아직 확실하지 않다. 따라서 여기서는 복

합수면무호흡이 분류되기까지의 역사적 배경과 병리생리,

그리고 마지막으로 치료에 대하여 알아보기로 한다.

역사적 배경

Sleep-disordered breathing(SDB)은 초창기에 폐쇄성

수면무호흡과 중추성 수면무호흡, 두 가지 형태로 단순하

게 분류되었다. 전자는 기본적으로 해부학적 이상으로, 후

자는 순수히 호흡조절의 이상으로 초래된다.5 이러한 단순

한 분류체계를 유지하던 중에 새로운 형태가 발견되었는

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42 수면

데, 이 형태는 중추성으로 시작해서 폐쇄성 수면무호흡으

로 끝나는 양상이었으므로 혼합 수면무호흡(mixed sleep

apnea)이라고 명명되었다. Iber 등6은 무호흡이 반복되는

중에 일시적인 과호흡이 생겨서 혼합무호흡의 초기 양상을

초래한다고 보고, 이 새로운 형태의 무호흡을 곧 폐쇄성 수

면무호흡의 한 형태로 취급하였다. 즉, 일시적 과호흡으로

pCO2가 떨어지고, 이것이 중추성 수면무호흡을 초래하고,

다시 중추성 무호흡 동안 pCO2가 증가해서 호흡을 하려는

데, 이때 폐쇄성 수면무호흡이 생겨서 혼합 무호흡증의 형

태를 만든다고 설명하였다. 그래서 그들은 혼합 무호흡과

폐쇄성 무호흡은 근본적으로 같으며, 치료에서 다를 것이

없다고 결론지었다.

그 후 두 가지의 새로운 사실이 발견되었는데, 첫째는 중

추성 수면무호흡이 CPAP 치료로 좋아진다는 것이고,7-9

둘

째는 구강장치(oral appliance)로 중추성 수면무호흡이 성

공적으로 치료될 수 있다는 것이다.10 이는 기존의 개념으

로는 설명할 수 없어서 다양한 새로운 설명이 시도 되었다.

그 중 한 가설은 부분적인 상기도 폐쇄가 호흡을 반사적으

로 억제할 수 있다는 것이다. 또 다른 가설은 흡기를 위한

흉곽의 노력을 측정하는 방법이 충분히 예민하지 않아서

폐쇄성 무호흡을 중추성 무호흡으로 잘못 판단하는 것은

아닌가 하는 것이다. 이러한 가설이 제안되고 얼마 지나지

않아서 Marrone 등11은 40명의 폐쇄성 무호흡 환자를

CPAP으로 치료하는 과정에서 이상한 현상을 관찰하게 되

었다. 즉, 6명 환자에게서 CPAP titration 때 이전에 없던

중추성 무호흡을 관찰한 것이다. 이 중추성 무호흡은 NREM

수면 때 생겼고, 대부분은 arousal 또는 awakening 후에

나타났다. 그래서 그들은 CPAP을 처음으로 사용하는 것이

불편해서 잠에서 깨게 되고 이때 호흡이 일시적으로 감소

해서 나타나는 현상(state-dependent reduction in ven-

tilatory drive)으로 생각하고 더 이상 주목하지 않았다.

다른 한편에서는 중추성 수면무호흡 및 Cheyne-Strokes

respiration(CSR)의 병리기전에 대한 연구가 진행되고 있

었다. 첫 연구 결과는 5,400미터 높이의 에베레스트 산 정

상에서 얻은 것인데, 이 고도에서의 저산소증이 수면 중 중

추성 수면무호흡을 초래한다는 것이다. 연구자는 산소와

이산화탄소를 흡입시켜 중추성 수면무호흡이 없어지는 것

을 보고 이를 증명하였다.12 즉, high-altitude에서 저산소

증으로 인해 과호흡을 하게 되고, 이것이 pCO2를 무호흡이

일어날 정도로 낮추어 중추성 무호흡이 생기는 것이다. 또

다른 연구는 심부전 환자에서 시행되었다. Naughton 등13

과 Hanley 등14은 중추성 무호흡이 있는 만성심부전 환자

가 무호흡이 없는 환자에 비해 pCO2가 더 낮다는 것을 보고

하였다. 이는 high-altitude에서 중추성 무호흡이 생기는

것과 비슷한 기전으로 심부전 환자에서 무호흡을 야기한다

는 것을 의미했다. 이러한 가설은 만성심부전 환자에게 3%

CO2를 흡입시켜 성공적으로 중추성 무호흡을 치료함으로

써 지지되었다.15 또한 심부전 환자에서 저산소증이 pCO2

을 떨어뜨린다는 가설은 심부전환자에서 산소를 흡입시켜

효과적으로 무호흡을 치료함으로써 역시 증명되었다.16 이

러한 일련의 중추성 무호흡에 관한 연구를 통해 중추성 기

전의 주기적인 호흡은 모두 하나의 중추성 무호흡으로 묶

기게 되었다.

American Academy of Sleep Medicine Task Force 팀17은

1999년 성인의 수면관련 호흡질환(sleep-related breath-

ing disorders)를 보고하면서, 일부 환자는 주로 무호흡이

혼합형이고, 일부 환자는 주로 폐쇄성 무호흡을 보이는데,

CPAP을 하거나 또는 체위를 변경할 때 중추성으로 변할

수 있다고 언급하고 있다. 여기서 기술한 이러한 복합적인

형태의 호흡 이상은 병리생리적 기전을 공유할 수 있으나,

아직 독자적인 진단적 분류 항목으로 구분하지는 않았다.

2004년 Thomas 등1은 폐쇄성 수면무호흡 환자에서 임

상과 수면다원검사로 확인 가능한 특이한 한 변형을 기술

하였다. 그 특징을 보면, 1) NREM 수면 동안 상대적으로

짧은 주기를 보이는 심한 폐쇄성 무호흡을 보이고(Fig. 1,

2) REM 수면 동안은 상대적으로 수면과 호흡이 상당히 안

정되어 약간의 폐쇄성 수면무호흡만 보이는데(Fig. 2, 3)

CPAP titration 때, 폐쇄성 수면무호흡을 없애기 힘들어

참아 낼만 한 압력에서는 무호흡이 완전히 없어지지 않고,

더 압력을 증가하게 되면(breakpoint, average 14 cm

H2O) 폐쇄성 수면무호흡은 없어지지 않고 오히려 중추성

수면무호흡이 나타나며(Fig. 3, 4) 반면에, REM 수면에서

는 낮은 압력에 폐쇄성 무호흡이 쉽게 조절되는 양상을 보

인다(Fig. 4). 이 변형의 임상적 의의는 CPAP titration이

쉽지 않아 질환을 완전히 조절할 수 없고, 증상이 지속될

것임을 예견할 수 있다는 것이다.

Figure 1. Diagnostic polysomnogram. Diagnostic snapshot of cyclic alternating pattern (CAP)-dominant sleep-disordered breathing during CAP-non-rapid eye movement sleep. Note repetitive obstructive relatively short cycle events. Epoch length, 90 seconds. (From: Thomas et al. Sleep 2004)

Figure 2. Diagnostic polysomnogram-rapid eye movement (REM) sleep. Same patient as in Figure 1, in REM sleep; body position (supine) is unchanged. The cyclic obstructions are not seen, but flow limitation or hypopneas and mild desaturations are noted. The disorder is clearly less severe in REM sleep. (From: Thomas et al. Sleep 2004)

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Figure 3. Titration polysomnogram-cyclic alternating pattern (CAP) non-rapid eye movement sleep. A demonstration of the “breakpoint”phenomenon-induction of periodic breathing or central events before flow limitation can be eliminated. Continuous positive airway pressure, 14 cm H2O. Same patient as in Figures 1 and 2. (From: Thomas et al. Sleep 2004)

Figure 4. Titration polysomnogram - rapid eye movement (REM) sleep. Cyclic alternating pattern (CAP)-dominant sleep-disordered breathing during REM sleep-perfect control with settings (continuous positive airway pressure 8 cm H2O) that were completely inadequate during CAP. Same patient as in Figures 1-3. (From: Thomas et al. Sleep 2004)

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44 수면

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다음해인 2005년 Gilmartin 등3은 Thomas 등

1이 기술

한 것을 포함해 여러 다양한 형태를 complex category로

모아 합치자고 제안하였다. 여기에는 1) 혼합 무호흡, 2)

다양한 중증도의 폐쇄성 수면무호흡과 함께 나타나는 주기

적인 호흡(periodic breathing), 3) 체위 의존성 변화(바

로 누운 상태에서 폐쇄성, 다른 체위에서 중추성), 4) 수면

단계 의존성 변화(REM 수면에서 폐쇄성, NREM 수면에서

중추성), 5) 밤 시간대에 따른 변화(밤 시간대 전반부의 폐

쇄성, 이후 후반부의 중추성) 등이 포함된다.

2006년 Morgenthaler 등2은 폐쇄성 수면무호흡 환자에

서 CPAP titration 때 중추성 무호흡이 나타나는 것을 복

합수면무호흡의 가장 특징적인 소견으로 기술하고, 이로써

복합수면무호흡을 정의하였다.

병리생리

수면을 취하면 hypocapnia에 의한 무호흡 문턱이 많이

낮아진다. 그래서 PaCO2가 정상호흡 때 수준 아래로 조금

만 떨어져도 무호흡이 시작되고, 반면에 정상 호흡 때 수준

보다 현저히 증가해야 호흡이 다시 돌아온다.18

호흡 조절 기전은 두 가지 체계에 의해 결정된다.19,20

하

나는 체계의 plant gain이고 다른 하나는 controller gain

이다. Plant gain은 일정량의 PaCO2을 감소시키기 위해

필요한 호흡량의 증가이고, controller gain은 일정량의 이

산화탄소 농도가 변화했을 때 화학수용체를 통해 매개되는

호흡기의 반응성이다. 정상호흡 때 PaCO2와 PaCO2의 무

호흡 문턱 간의 차이, 즉 CO2 reserve는 이 두 요인에 의해

결정된다.21-26

CO2 reserve는 환자마다 다르고 한 환자에

서도 상황에 따라 달라진다. 예를 들면, NREM 수면 동안

CO2 reserve는 상당히 불안정하다. 이러한 CO2의 변동이

무호흡 문턱을 넘으면 중추성 무호흡이 발생하고, 무호흡

문턱에 접근하면 중추성 저호흡이 생긴다.

자극에 대한 체계의 반응은 매우 복잡하다.27 예를 들면,

대사성 산증은 환기를 보상적으로 증가시켜 PaCO2를 떨어

뜨리지만, 중추성 수면무호흡을 쉽게 일으키지는 않는다.

이러한 결과는 대사성 산증이 무호흡 문턱 수치를 더 많이

낮추어 결과적으로 CO2 reserve를 증가시켜 사실상 중추

성 무호흡을 방지하는 역할을 한다. 반면에, 대사성 알칼리

증은 환기를 보상적으로 감소시켜 PaCO2를 증가시키지만,

무호흡 문턱 수치를 더 많이 증가시켜 사실상 주기적 호흡

에 취약하게 한다.28 저산소증은 호흡을 증가시키고 정상호

흡 때 보다 낮은 수준의 이산화탄소에 호흡 반응을 증가시

켜 결과적으로 CO2 reserve를 감소시킨다.28

호흡조절 체계의 이러한 여러 요소들이 상호 작용하여

한 환자에서 복합수면무호흡 여부를 결정하게 된다.29-30

마

지막으로, 상기도의 CO2 변동에 대한 destabilizing effect

도 고려하여야 한다.19 상기도는 호흡 체계가 최대한으로

CO2를 제거할 때 가장 넓게 기도를 유지하고, 반면에 호흡

이 가장 적을 때 기도를 폐쇄한다. 이는 불안정에 대처하기

위한 이상적인 방향과 정반대로 작동하는 것이다.

치 료

복합수면무호흡의 치료 원칙 중 첫째는 진단을 정확히

하는 것이다. 수면다원검사를 볼 때, cyclic alternating

pattern이 뚜렷한 NREM 그리고 NREM 수면 동안의 짧은

주기의 호흡이상이 복합수면무호흡의 지표로 유용하다.1

그러나 정확한 진단은 CPAP titration 때 처음으로 나타나

는 중추성 무호흡을 확인함으로써 가능하다.

CPAP은 복합수면무호흡의 치료에 효과적이지 않다. 그

런데, 일부 환자에서 충분히 효과가 있을 수 있다는 몇몇

보고가 있다. 이들 연구의 방법과 결과를 자세히 들여다 보

면 부적절한 방법을 사용했거나 또는 의미 있을 정도로 무

호흡이 남아있다는 것을 알 수 있다. 또한 무호흡을 완전히

없애려고 압력을 올리다 보면, 어느 압력 이상에서 중추성

무호흡이 나타나 점차 압력상승에 따라 중추성 무호흡이

심해진다. 따라서 잘못 판단하면 pressure toxicity가 나타

날 수 있어 이를 피하는 것이 중요하다.

복합수면무호흡의 약물치료를 보면, 두 범주의 가능한

약물들이 있다. 첫째는, 주기적인 호흡 자체를 호전시키는

약물로 theophylline 또는 acetazolamide가 있다.31,32

그

러나 그 부작용과 충분하지 못한 효과로 단지 보조적으로

만 사용할 수 있을 뿐이다. 둘째는, NREM 수면을 안정시

키는 약물인데, GABA 전달을 조절하는 약물로는 고전적인

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46 수면

benzodiazepines, [omega]-1 agonists, 선택적인 GABA-

A 수용체 길항제 gaboxadol, 신경스테로이드, 그리고 GABA

전달물질 차단제 tiagabine이고, non-GABA 약물로는

mirtazapine과 sodium oxybate이다.3 이들 약물은 이론

적으로만 가능성이 있을 뿐 아직 임상에서 실험되지는 않

았다. 반대로 복합수면무호흡을 야기할 수 있는 약물로서

피해야 할 것은 methadone를 포함한 고농도 opiates와

baclofen이다.

복합수면무호흡의 모든 치료에서 가장 중요한 점은

hypocapnia를 최소화하는 것이다. 이를 위해서는 CPAP

때 바람직한 조절이 가능한 가장 낮은 압력을 사용하고, 자

동 CPAP 기계의 사용 등 CO2 변동을 심하게 할 수 있는

방법을 피하고, nonvented mask나 enhanced expiratory

rebreathing space를 사용하거나, 흡입되는 공기에 이산

화탄소 농도를 증가시키는 것이다.33

Nonvented mask는 CO2를 재흡입하는 한 방법으로

CPAP 치료에서 생리적인 dead space를 늘이는 것이다. 이

방법은 hypocapnia로 인한 호흡 불안정을 최소화 할 수 있

다. Enhanced expiratory rebreathing space는 흡기 용

적에 dead space를 500-600 ml 증가시키는 방법으로 장

기적인 사용에는 적합하지 않다.34 CPAP에서 같이 사용할

때는 100-150 ml 증가로 충분하다.3

Adaptive Servoventilation은 breath-to-breath 분

석을 시행하여 자동적으로 미세하게 호흡을 조절하는

ventilation-targeted device(VPAP Adapt; ResMed; Poway,

CA)이다.35 이는 호흡하려는 노력에 따라 자동적으로 호흡

되는 공기량을 조절하여 호흡의 항상성을 유지함으로써

hypocapnia를 최소화 한다. 이는 중추성 수면 무호흡 환자

의 치료에서 CPAP 보다 더 효과적이고, 또한 복합수면무

호흡 치료에도 효과적이다.36-38

비교적 최근에 미국에서

사용하기 시작하였으나, 아직 비용이 고가여서 이 기기가

일반화 하는 데는 아직 시간이 필요하다.

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