EE-EP 2 018 159 B1

[0001] Käesolev leiutis seondub toimeainet hilinenult vabastava preparaadiga, mis

koosneb toimeaineks olevast tuumast ning hilinenud vabanemist võimaldavast kattekihist.

Konkreetsemalt seondub leiutis hilinenud vabanemist võimaldava koostisega, mille

eesmärgiks on võimaldada toimeaine transporti käärsoolde.

5

[0002] Käärsoolde suunatud toimeaineid võib kasutada nii paikse kui süsteemse ravi

võimaldamiseks. Käärsool on vastuvõtlik mitmetele haigusseisunditele, sh põletikuline

soolehaigus, ärritunud soole sündroom, kõhukinnisus, kõhulahtisus, infektsioonid ning

kartsinoom. Selliste seisundite puhul võimaldavad käärsoolde suunatud toimeained

maksimeerida ravikuuri terapeutilist efektiivsust. Käärsoolt on võimalik tarvitada 10

väravana, mis võimaldab toimeainete sisestamist süsteemsesse ringesse. Toimeainete

viimiseks organismi käärsoole kaudu on välja arendatud arvukalt erinevaid keemilisi

ühendeid – s.h profarmakone ning spetsiaalseid ravimivorme. Viimased on olnud senini

levinumaks lahenduseks, kuna toimimise efektiivsuse tõestuse korral on neid võimalik

kasutada ka teiste toimeainete manustamisel. 15

[0003] Käärsoole-ravimivormide väljaarendamiseks on samuti ära kasutatud käärsoole

suurt bakteripopulatsiooni, kuna kandeained koosnevad looduslikult esinevatest

komplekspolüsahhariididest, mis on käärsooles elutsevate bakterite ensüümide

substraatideks. Need ained on võimelised läbima ülemist seedetraktiosa ilma lagunemata, 20

lahustudes alles käärsoolde sisenemisel. Ained, mida on vastaval otstarbel uuritud,

sisaldavad muuhulgas amorfset amüloosi, pektiini, kitosaani ja galaktomannaani.

[0004] Amorfne amüloos on seedetrakti ülaosas paiknevate ensüümide lagundavale

toimele resistentne, kuid fermenteerub käärsooles ensüüm alfaamülaasi abil, mida 25

toodavad 400 käärsooles elutsevat bakteriliiki.

[0005] Polüsahhariidide kasutamise suureks eeliseks käärsoole bakteriaalse ensüümi

metoodikat kasutavates tehnikates on see, et kasutatavad ained on söögikõlbulikud ning

sellest tulenevalt ka inimesele ohutud. Neid kasutatakse tavapäraselt kas kattekihina või 30

tuumaainesse ühendatult kui toimeainekandjat, ja nende lagundamine käärsoolde

sisenemisel käärsoolebakterite ensüümi poolt viib toimeaine vabanemiseni. Üks näide

2 EE-EP 2 018 159 B1

amüloosset kihti kasutavast keemilisest ühendist on toodud EP-A-0343993-s (BTG

International Limited).

[0006] Nende looduslikult esinevate materjalide suurimaks kasutuspiiranguks on, et need

kipuvad veerikkas keskkonnas liigselt paisuma, mis põhjustab ravimi leostumist 5

seedetrakti ülaosas. Selle probleemi ületamiseks on neid kasutatud segus läbistamatute

materjalidega (näit amorfne amüloos segatud vees lahustumatu polümeeri

etüültselluloosiga). Ent selliste modifikatsioonide/segude puhul on probleem täpse

tasakaalu leidmises hüdrofoobsuse ja hüdrofiilsuse vahel, mis hoiaks ära toimeaine

soovimatu vabanemise seedetrakti ülaosas, võimaldades samaaegselt ensüümide ligipääsu 10

polüsahhariidisubstraadile, tagamaks toimeaine õiges koguses vallandumise käärsooles.

[0007] Amüloosi liigse paisumise probleemi lahenduse katse on avaldatud EP-A-

0502032-s (British Technology Group Ltd). Selles kasutatakse välimist katet, mis sisaldab

kilet moodustavat tselluloosi või akrülaatpolümeermaterjali ning amorfset amüloosi 15

toimeainet sisaldava tableti jaoks. Ühes versioonis kaetakse toimeaine esmalt seesmise

amüloosikihiga ja seejärel eraldi kas tselluloosist või akrülaatpolümeerist väliskihiga.

Teises versioonis on väliskiht saadud amüloosi ja tselluloosi või akrülaatpolümeeri

segamisel. Nagu viidetest nähtub, ei ole tselluloosi lagunemine in vivo üldjuhul sõltuv pH-

tasemest ja sama eeldatakse ka akrülaatmaterjalide puhul. Kõik viites sisalduvad näited 20

puudutavad pH-tasemest sõltumatuid tselluloos- või akrülaatpolümeere.

[0008] Artikkel, mis avaldati väljandes Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38;

(1996); 75-84), kajastab uurimistulemusi, mis saadi, uurides erisuguste lahustamatute

polümeeride integreerimist amülooskattesse, eesmärgiga pidurdada amüloosi paisumist. 25

Hinnati hulka tselluloosi- ja akrülaadipõhiseid kopolümeere, kusjuures tööstuslikult

toodetav etüültselluloos (Ethocel®) leiti olevat kõige sobilikum paisumise kontrolli all

hoidmiseks. Veel üks uuritud ühekihiline kate on segu amüloosist ning kahest

pH-sõltumatust akrülaatpolümeerist, nimelt Eudragit® RS’ist ja RL’ist, kuid see kate ei

leitud pakkuvat sama efektiivset lahendust. Kasutatakse pH-sõltuvat lahustuvat katet 30

Eudragit® L100, ent üksnes osana mitmekihilisest süsteemist, mis koosneb bioaktiivsest

ainest, mis on kaetud amüloosist sisekihiga ning Eudragit® L100-st koosneva väliskihiga.

3 EE-EP 2 018 159 B1

[0009] Veel ühe amüloosipõhise kattekihi koostist on kirjeldatud WO-A-99/21536-s

(BTG International Limited). Katte struktuur koosneb amüloosist ja vees lahustumatust

kilet moodustavast polümeerist, mis on moodustunud vees lahustumatust tselluloos- või

akrülaatpolümeermaterjalist. Nagu ka EP-A-0502032 puhul, selgub et

tselluloosmaterjalide degradatsioon in vivo ei ole üldjuhul sõltuv pH-tasemest ning 5

eeldatakse, et see on nii ka akrülaatmaterjalide puhul. Paistab, et PCT spetsifikatsioon

sisaldab tüpograafilist viga, kuna selles väidetakse, nagu oleks eelistatud

akrülaatmaterjaliks „Eudragit L, mille degradatsioon on pH-tasemest sõltumatu“.

Eeldatavasti on selle väite puhul peetud tegelikult silmas ainet Eudragit® RL, mille

degradatsioon on tõepoolest pH-tasemest sõltumatu. Viide ei saa olla tõene Eudragit® L’i 10

puhul, kuna selle polümeeri degredatsioon on pH-tasemest sõltuv.

[0010] WO-A-99/25325 (BTG International Limited) kirjeldab ka hilinenud vabanemist

võimaldavat kattekihti, mis koosneb amüloosist ja (eelistatult) etüültselluloosist või

alternatiivselt akrülaatpolümeerist, mille degradatsioon on sõltuv pH-tasemest. Kihi 15

koostises on ka plastifikaator, ning see meetod leiab eriti tõhusat kasutust sellistes

toimeaineid sisaldavates doseerimisvormides, mis muutuvad ebastabiilseks

temperatuuridel üle 60°C, kuna koostis formeeritakse sellest temperatuurist madalamal

temperatuuril. Märkimist vajab asjaolu, et ka antud viites esineb ülalkirjeldatud, Eudragit®

L’i puudutav tüpograafiline viga. 20

[0011] Leiutajad juhivad tähelepanu asjaolule, et ülalmainitud BTG viidetes märgitud

keemilised koostised kasutavad kattekihtides pigem amüloosi kui tärklist ning et koostis

vabaneb soolestiku teatud piirkonnas.

25

[0012] WO-A-03/068196 (Alizyme Theraputics. Ltd) kirjeldab spetsiifilist hilinemisega

vabanemist võimaldavat kattekihti, mis on kasutusel bioaktiivse prednisoloon-naatrium-

metasulfobensoaadi puhul, mis koosneb klaasjast amüloosist, etüültselluloosist ning

dibutüülsebatsaadist.

30

[0013] Teiste polüsahhariidide kui amorfse amüloosi kasutamine hilinenud vabanemist

võimaldavas kattekihis leiab kirjeldamist GB-A-2367002 (British Sugar PLC) poolt.

Mõningad näited nendest on guarkummi, karaiakummi, tragantkummi ja ksantaankummi.

4 EE-EP 2 018 159 B1

Nendes polüsahhariidides sisalduvad mikroosakesed on hajutatud vees lahustumatus kilet

moodustavas polümeermaatriksis, mida saadakse kas tselluloosi derivaatidest,

akrülaatpolümeeridest või ligniinist.

[0014] WO-A-01/76562 (Tampereen Patenttitoimisto Oy) kirjeldab suukaudseks 5

manustamiseks mõeldud preparaati, mis sisaldab raviainet ja kitosaani (kitiinist saadud

polüsahhariid), mis reguleerib raviaine vallandumist. Raviaine ja kitosaan segatakse kokku

homogeenseks mehaaniliseks pulbriks, mis granuleeritakse ning töödeldakse

tabletikujuliseks. Granuleerimist võib teostada, kasutades enteropolümeeri (näiteks

metakrüülhappe kopolümeer). Graanuleid on võimalik varustada ka poorse enterokattega. 10

[0015] WO-A-2004/052339 (Salvona LLC) kirjeldab pH-sõltuvat toimeaine vabanemise

süsteemi, mis on tahketest hüdrofoobsetest nanosfääridest koosnev vabalt voolav pulber,

mis moodustab pH-tundlikusse mikrosfääri kapseldatud ravimi. Nanosfäärid moodustuvad

toimeainest kombineerituna vahaja materjaliga ning pH-tundlik mikrosfäär moodustatakse 15

pH-tundlikust polümeerist (näiteks polümeerist Eudragit®) kombineerituna veetundliku

materjaliga, nagu polüsahhariid. Käesoleva taotluse autor on aga arvamusel, et antud viites

viidatud osakeste erakordse väiksuse tõttu ei oleks need tegelikkuses võimelised

pidurdama bioaktiivse tuuma vallandumist sügavamal organismis kui maos või

kaksteistsõrmiksooles. 20

[0016] Väljaandes European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28;

March 2006; 307-314) avaldatud artiklis on publitseeritud teatud

polümetakrülaatpolümeeride kasutust uurivate tööde tulemused, mis puudutavad inter alia

inuliini paisumise kontrolli. Uuritud polümetakrülaatpolümeeride hulka kuuluvad 25

Eudragit® RS; Eudragit® RL; 1 : 1 Eudragit® RS ja Eudragit® RL segud; Eudragit® FS; ja

1 : 1 segud Eudragit® RS Eudragit® S. Uurimistulemustest nähtus, et polümeeride

koostised, mis sisaldasid ühtlast vallandumist reguleerivaid polümetakrülaate (Eudragit®

RS and Eudragit® RL; pH-tundlikud polümeerid) koos inuliiniga, demonstreerisid

paisumisprofiile, mis viitasid käärsooles vallanduvate ravimite katetes kasutamise 30

sobilikkusele. Samas näitasid teised uurimistulemused ka seda, et polümeeride koostised,

mis koosnesid inuliinist ja kas Eudragit® FS-ist või 1:1 suhtega Eudragit® RS-i ja

5 EE-EP 2 018 159 B1

Eudragit® S-i kombinatsioonist (pH-sõltuvad polümeerid), ei olnud vastaval eesmärgil

kasutatavad tänu sobimatutele paisumisomadustele.

[0017] US-A-5422121 (Röhm GmbH) kirjeldab suu kaudu manustatavat ravimivormi,

mis sisaldab vähemalt ühte toimeainet, mis on kapseldatud kestamaterjali, mis koosneb 5

käärsooles lagunevast polüsahhariidist. Kestamaterjal sisaldab kilet moodustavast

polümeeri, mis on segatud polüsahhariidiga. Polüsahhariidi ja kilet moodustava polümeeri

masside suhe kõigub vahemikus 1:2 kuni 5:1 – eelistatud suhteks on 1:1 kuni 4:1. Näited

sobivatest polüsahhariididest hõlmavad endas neid polüsahhariide, mis on lagundatavad

glükosiidsidemetega ensüümide poolt. Polüsahhariidid, mis sisaldavad suurtes kogustes 10

(eelistatult ligikaudu 20–100% kogumassist) galaktoosi ja mannosi, eeskätt

jaanileivapuujahu ja guarkummi, on eriti sobilikud. Eelistatud kilet moodustavad

polümeerid hõlmavad endas pH- sõltumatuid akrülaatpolümeere (mis ei lahustu

gastrointestinaaltraktis) ja pH-sõltuvaid (ei lagune maomahlas, ent lagunevad soolemahlas,

mille pH-tase on üle 5,5) polümeere. Viide toob tableti kattekihi segude näitena 15

guarkummi segu koos Eudragit RL30D (suhtes 4:1), Eudragit® L 30 D (suhtes 3 : 1) või

Eudragit® S 100-ga (suhtes 2,5:1).

[0018] European Journal of Pharmaceutical Sciences (Krogars et al; 17; (2002); 23–30)

kirjeldab Hylon™ VII (kõrge amüloosisisaldusega – circa 70% kogumassist – 20

maisitärklis; National Starch, Saksamaa) kasutamist toimeainet (teofülliin) sisaldavate

tablettide kattekihina. Tablettide lahustumine happelises keskkonnas oli ülikiire – 75%

ravimist lahustus esimese 15 minuti jooksul. See kattekiht ei sisaldanud teist kihti

moodustavat polümeeri.

25

[0019] Vastavalt antud leiutise esimesele seisukohale on kindlaks määratud toimeaine

hilinenud vabanemist võimaldav ravimivorm, mis koosneb tuumaga osakesest, tuuma

kattekihist, toimeainet sisaldavast tuumast ning kattekihist, mis on segu käärsoolebakterite

rünnakule vastuvõtlikust esimest tüüpi materjalist ning lahustumislävendiga pH 5 või üle

selle teist tüüpi materjalist; kusjuures esimene materjal sisaldab polüsahhariidi grupist, 30

kuhu kuuluvad tärklis; amüloos; amülopektiin; kitosaan; kondroitiinsulfaat;

tsüklodekstriin; dekstraan; pullulaan; karrageen; skleroglükaan; kitiin; kurdlaan ja levaan.

6 EE-EP 2 018 159 B1

[0020] Esimene materjal sisaldab polüsahhariidi, eelistatavalt sellist, mis sisaldab mitmeid

glükoosiühikuid. Eelistatud polüsahhariid on tärklis, amüloos või amülopektiin, enim

eelistatud on tärklis.

[0021] Üllatuslikult on avastatud, et käärsoolebakterite rünnakutele vastuvõtlike 5

materjalide (näiteks amüloos) ebasoovitav paisumine on kontrollitav pH-sõltuva materjali

poolt, mis lahustub keskkonnas, mille pH-tase on kõrgem kui 5. Lisaks sellele avastasid

leiutajad, et kattekihid, mis sisaldavad suurtes kogustes amülopektiini, toimivad ka suu

kaudu manustatavate toimeainete vabanemise võimaldamiseks käärsooles.

10

[0022] Veel üks käesoleva leiutise tehniline eelis (võrreldes näiteks koostisega, mida

kirjeldati WO-A-01/7656-s) peitub selles, et praktiliselt mitte ükski toimeaine ei vabane

pikendatult (s.t perioodil, mil on käimas ravimi kattekihi lagunemisprotsess), mistõttu

toimeaine vallandub võrdlemisi kiiresti. Sellepoolest erineb leiutis homogeensetest

tablettidest, mille puhul toimeaine vallandumise profiil on algusest peale astmeline, selle 15

asemel, et vabaneda pulseerivalt.

[0023] Vastava kvalifikatsiooniga isik on võimeline kindlaks tegema, kas teatud materjal

on vastuvõtlik käärsoolebakterite rünnakule, kasutades selleks üldteadmiste hulka

kuuluvat oskusteavet. Näiteks, predetermineeritud koguses materjali võib katsetingimustes 20

kokku viia käärsooles leiduvate bakterite ensüümiga, mõõtes samas katsealuste

materjalide massi muutusi ajateljel.

[0024] Eelistatum polüsahhariid on tärklis, mida leidub looduslikes allikates, nagu

teraviljades, kaunviljades ja mugulviljades. Käesolevas leiutises on sobilik kasutada 25

toidukõlbulikke tärklisi, sh riisitärklist; nisutärklist; maisitärklist; oatärklist; kartulitärklist;

maguskartulitärklist; tapiokitärklist; sorgotärklist; saagotärklist ja marantatärklist. Allpool

on toodud näide maisitärklise kasutamise kohta.

[0025] Tärklis on segu kahest erinevast polüsahhariidist, täpsemalt amüloosist ja 30

amülopektiinist. Eri tärklistel võivad need kaks polüsahhariidi olla erinevas suhtes.

Enamik looduslikke (s.t muundamata) maisitärklisi sisaldavad 20–30 massiprotsenti

amüloosi, kusjuures ülejäänud massi moodustab põhiosas amülopektiin. Käesoleva

7 EE-EP 2 018 159 B1

leiutise jaoks sobilikes tärklistes peab sisalduma vähemalt 10 kuni 15, eelistatult üle 35

massiprotsendi amüloosi. Kõrge amüloosisisaldusega tärkliste hulka loetakse neid tärklisi,

milles on vähemalt 50 massiprotsenti tärklist. Leiutises on eelistatud need tärklised, mille

amüloosisisaldus on 65–75 massiprotsenti, seega circa 70 massiprotsenti.

5

[0026] Käesoleva leiutise jaoks sobilikud tärklised võivad sisaldada kuni 100%

amülopektiini, tüüpiline amülopektiinisisaldus kõigub 0,1% ja 99,9 massiprotsendi vahel.

Sobilikud on väiksema amüloosisisaldusega tärklised, s.t tärklised, mis sisaldavad mitte

üle 50 massiprotsendi amüloosi ja vähemalt 50 massiprotsenti amülopektiini, näiteks kuni

75 massiprotsenti amülopektiini ja isegi kuni 99 massiprotsenti amülopektiini. Selliseks 10

tärkliseks võib olla näiteks modifitseerimata vahajas maisitärklis, mis sisaldab tavaliselt

100% amülopektiini. Väikese amüloosisisaldusega tärklis ei ole eeldatavasti sobilik, kuna

see on reeglina degradeeritav peensooles leiduvate pankreaseensüümide poolt. Eelistatud

tärklised ei sisalda seega rohkem kui 50 massiprotsenti amülopektiini. Eriti sobilikud on

tärklised, mille amülopektiinisisaldus kõigub 25–35 massiprotsendi vahel, näiteks 15

30 massiprotsenti amülopektiini.

[0027] Vastava kvalifikatsiooniga isik on võimeline kindlaks tegema mistahes tärklise

suhtelise amüloosi- ja amülopektiinitaseme. Näiteks on lähi-infrapunase spektroskoopia

(NIR) abil võimalik kindlaks teha tärklise amüloosi- ja amülopektiinisisaldus, kasutades 20

NIRi poolt tuvastatud kalibreerimiskõveraid, kasutades selleks laboris toodetud tärklise

teadaolevaid amülopektiini- ja amüloositasemeid. Tärklist on võimalik hüdrolüüsida

glükoosiks, kasutades selleks amüloglükosidaasi. Toimuvad mitmed ensüümide poolt

katalüseeritud fosforüleerimis- ja oksüdeerimisreaktsioonid, mis annavad tulemuseks

vähendatud nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (HADPH). Sellisel viisil saadud 25

NADPH kvantiteet on stöhhiomeetriline algupärase glükoosisisaldusega. Saadaval on

vastava protseduuri läbiviimiseks vajaminevad katsekomplektid (näiteks R-Biopharm

GmbH, Saksamaa). Veel üks kasutuskõlblik meetod seisneb kattekihi sisestamises

bakteriensüümide (näiteks α-amülaas) poolt läbiviidavasse seedeprotsessi, mis annab

tulemuseks lühikese ahelaga rasvhapped, mida on seejärel võimalik kvantifitseerida gaas-30

vedelikkromatograafia abil, kasutades selleks kapilaarkolonni.

8 EE-EP 2 018 159 B1

[0028] Eelistatud tärklistes esineb amüloos klaasjal kujul, kuigi käesolev leiutis

võimaldab kasutada ka amorfset vormi.

[0029] Eelistatud tärklised on vabalt kättesaadavad, s.t ei vaja eelnevat töötlemist

käesoleva leiutise juures kasutamiseks. Mõned näited eriti hästi sobilikest kõrge 5

amüloosisisaldusega tärklistest on Hylon™ VII (National Starch, Saksamaa) või

Eurylon™ 7 (Roquette, Lestrem, prantsusmaa) või Amylogel 03003 (Cargill,

Minneapolis, USA). Kõik need on näited maisitärklisest, mis sisaldavad vähemalt

70 massiprotsenti amüloosi.

10

[0030] Käesolev leiutis hõlmab endas teise materjali kasutamist, mis laguneb pH-sõltuval

viisil. Sellest tulenevalt on teisel materjalil nn pH-lävendtase, millest allpool aine ei

lahustu ja millest ülalpool lahustub. Ümbritseva keskkonna pH-tase käivitab teise

materjali lagunemisprotsessi. Seega ei toimu (või praktiliselt ei toimu) teise materjali

lagunemist allpool pH-lävendtaset. Niipea kui välikeskkonna pH-tase jõuab pH-15

lävendtasemeni või ületab selle, muutub teine aine lahustuvaks. „Lahustumatu“ all

mõeldakse, et 1 gramm teist materjali vajab 10 000 ml lahustit (ümbritsev keskkond)

selleks, et laguneda fikseeritud pH-tasemel. „Lahustuv“ on defineeritud ainena, milles

1 gramm vajab vähem kui 10 000 ml (eelistatult vähem kui 5000 ml, veelgi eelistatumalt

vähem kui 1000 ml, veelgi eelistatumalt vähem kui 100 ml, veelgi eelistatumalt 10 ml) 20

lahustit selleks, et laguneda fikseeritud pH-tasemel. Ümbritseva keskkonnana on mõeldud

peaasjalikult seedetraktikeskkonda, kas maomahla või soolemahla. Alternatiivselt võib

ümbritseva keskkonna all mõelda in vitro keskkonda, mis jäljendab seedetrakti.

[0031] Maomahla normaalne pH-tase kõigub reeglina 1 ja 3 vahel. Koostise teine materjal 25

ei lahustu, kui pH-tase on alla 5, ning lahustub, kui pH tase on 5 või enam. Sedasi ei

lahustu teine materjal reeglina maomahlas. Sellist materjali saab käsitleda kui

enteromaterjali.

[0032] Teine materjal on lahustuv keskkonnas, mille pH-tase on 5 või rohkem, st 30

soolemahlas. Soolemahla pH-tase tõuseb reeglina 6-ni kaksteistsõrmiksooles ja 7–8-ni

käärsooles. Eelistatavalt on teine materjal lahustumatu pH-tasemel alla 6,5 (ning lahustuv

9 EE-EP 2 018 159 B1

pH-tasemel 6,5 ja rohkem) ning veelgi eelistatumalt lahustumatu keskkonnas, mille pH-

tase jääb alla 7 (olles lahustuv keskkonnas, mille pH-tase on 7 ja rohkem).

[0033] pH-lävendtaset, milles materjal muutub lahustuvaks, on võimalik kindlaks määrata

lihtsa tiitrimismeetodiga, mis on tuttav kõigile, kes omavad kompetentsi vastavas 5

valdkonnas.

[0034] Teine materjal koosneb reeglina kilet moodustavast polümeermaterjalist, nagu

näiteks akrülaatpolümeerist, tselluloospolümeerist või polüvinüülipõhisest polümeerist.

Näited sobivatest tselluloospolümeeridest on tselluloosatsetaatftalaat (CAP); 10

tselluloosatsetaattrimellitaat (CAT) ja hüdropropüülmetüültselluloosatsetaatsuktsinaat.

Näited sobivatest polüvinüülipõhistest polümeeridest on polüvinüülatsetaatftalaat (PVAP).

[0035] Teine materjal on eelistatavalt (met)akrüülhappe ja (met)akrüülhappe

C1-4alküülestri kopolümeer, näiteks metakrüülhappe ja metakrüülhappe metüülestri 15

kopolümeer. Sellist polümeeri teatakse ka kui polü(metakrüülhape/metüülmetakrülaat)

kopolümeeri. Sobivad näited vastavatest kopolümeeridest on enamasti anioonsed ega ole

pideva vabanemise polümetakrülaadid. Karboksüülhappegruppide ja metüülestrigruppide

omavaheline suhe (st happe-estri suhe) määrab ära pH-taseme, kus kopolümeer on

lahustuv. Happe:estri suhe võib kõikude 2:1 ja 1:3 vahel, näiteks 1:1 või eelistatult 20

ligikaudu 1:2. Eelistatud anioonsete kopolümeeride molekulaarmass (MM) kõigub

enamasti 120 000 ja 150 000 vahel. Eelistatud molekulaarmassiks on ligikaudu 135 000.

[0036] Eelistatud anioonsete polü(metakrüülhapete/metüülmetakrülaatide) kopolümeeride

hulka kuuluvad näiteks Eudragit® L (happe:estri suhe ligikaudu 1:1; MM ligikaudu 25

135,000; pH lävendtase ligikaudu 6.0); Eudragit® S (happe:estri suhe ligikaudu 1:2; MM

ligikaudu 135,000; PH lävendtase ligikaudu 7.0); ja Eudragit® FS [see on

polü(metüülakrülaat/metüülmetakrülaat/metakrüülhape); happe:estri suhe ligikaudu 1:10;

MM ligikaudu 220,000; pH-lävendtase ligikaudu 7].

30

[0037] Teine materjal võib olla ka metakrüülhappe ja etüülakrülaadi kopolümeer.

Eudragit® L100-55 polü(metakrüülhape/etüülakrülaat); happe:estri suhe ligikaudu 1:1;

10 EE-EP 2 018 159 B1

MM ligikaudu 250,000; pH-lävendtase ligikaudu 5,5 on sobiv. Eudragit®’i kopolümeerid

on toodetud ja/või tarnitud ettevõttes Degussa AG, Darmstadt, Saksamaa.

[0038] Kasutada võib ka kilet moodustavate polümeermaterjalide segusid. Näide sobivast

segust on 1:1 segu materjalidest Eudragit® L ja Eudragit® S. Ent eelistatakse siiski 5

kasutada ühte konkreetset kilet moodustavat polümeermaterjali, näiteks

polü(metakrüülhappe/metüülmetakrülaadi) kopolümeeri.

[0039] Eriti soovitatav on kasutada teise materjalina üksnes Eudragit® S-i.

10

[0040] Eelistatud polümeeride puhul on täheldatud, et kahe sobiva polümeeri korrektse

suhtega segu mis kantakse kapsli tuumale kattekihina, kas minimeerib või välistab

täielikult toimeaine vabanemise maos ja peensooles. Järgnev toimeaine vabastamine

käärsooles arvatakse toimuvat kombineeritud füsioloogilise käiviti koosmõjul, st teise

materjali, eriti Eudragit® S-i, lahustumine, ja esimese materjali, näiteks tärklise või 15

amüloosi, seedimine.

[0041] Esimest tüüpi materjali suhe teist tüüpi materjali on reeglina väiksem kui 99:1 ja

võib olla kohati 50:50. Tavapärane proportsioon on reeglina kuni 35:65, olles eelistatult

15:85 kuni 35:65, näiteks 15:85 kuni 30:70. Leiutaja on avastanud, et esimese ja teise 20

materjali suhe, mis jääb vahemikku 25:75 kuni 35:65 (näiteks ligikaudu 30:70), on eriti

sobiv kombinatsioon, tagamaks toimeaine vabanemist käärsooles, eriti nendel juhtudel,

kui esimeseks materjaliks on tärklis ja teiseks materjaliks Eudragit S®. Esimese ja teise

materjali segu on soovitatavalt põhiosas homogeenne.

25

[0042] Soovi korral võib lõplikule segule lisada kile (näiteks trietüültsitraadi)

moodustamise eesmärgil traditsioonilisi abiaineid, nagu plastifikaatoreid ja

kokkukleepumist takistavaid aineid (näiteks glütserüülmonosteraati), mis ei moodusta

rohkem kui 30% preparaadist, mida kasutatakse polümeerkihina.

30

[0043] Kattekihi paksus jääb reeglina 10 µm ja 50 µm vahele, ent konkreetse kattekihi

paksus sõltub kattekihi koostisest. Kattekihi paksus on otseses sõltuvuses selles

sisalduvate polüsahhariidide määrast. Seega, teostusviiside puhul, kus kattekiht

11 EE-EP 2 018 159 B1

moodustub suure amüloosisisaldusega tärklisest ja Eudragit™ S-ist, mis on kokku segatud

suhtes 30:70, on kattekihi paksuseks 70 µm kuni 130 µm, eelistatavalt 90 µm kuni

110 µm. Kattekihi paksus (µm) ei ole sõltuvuses kapsli tuuma suurusest.

[0044] Kattekihi paksust on võimalik mõõta ka kattekihipreparaadi teoreetilise massi 5

juurdekasvu (TWG) näitaja abil. Preparaadi TWG-näitaja sõltub paljudest mõjuritest,

muuhulgas kattekihi koostisest ning ümbritsetava tuuma suurusest. Näiteks teostusviiside

puhul, kui tuum koosneb väikesest tabletist (näiteks 8-millimeetrise läbimõõduga) ja

kattekiht koosneb suure amüloosisisaldusega tärklisest ja Eudragit™ S-ist (näiteks suhtega

30:70), kõigub TWG-näitaja reeglina 4% ja 12% vahel, näiteks 5–10%, eelistatult 8–9%. 10

Juhul kui tuum moodustub väikesest kuulikesest (näiteks 1-millimeetrise läbimõõduga),

millel on sama koostisega kattekiht, kõigub TWG-näitaja 15–35% vahel, näiteks 20–30%,

eelistatult 25%.

[0045] Väites, et kattekiht moodustub esimest ja teist tüüpi materjalide segust, 15

välistatakse teadaolev mitmekihiline ravimivorm (mida on kirjeldanud Milojevic et al ja

millele on viidatud käesoleva teksti eelnevates lõikudes), milles toimeaineks olev tuum on

kaetud esmalt amüloosi ning seejärel Eudragit® L100 kihiga. Käesoleva leiutise

kontekstis ei moodusta seesugune mitmekihiline ravimivorm tärklise ja Eudragit® L100

segu. Kattekiht moodustub eelistatult ühest kihist, mis on (eelistatult homogeenne) segu 20

esimest ja teist tüüpi materjalidest.

[0046] Seevastu võib käesoleva leiutise koostis sisaldada lisakihti, mis eraldab kas

aktiivset tuuma ja käesolevas leiutises kirjeldatud hilinenud vabanemisega koostist, ja/või

väliskihti, mis katab käesoleva leiutise hilinenud vabanemisega koostist katvat kihti. 25

Näiteks kui hilinenud vabanemisega koostise kiht koosneb Eudragit® L-ist ja tärklisest,

võib eelistada lisada veel üks väliskiht, mis koosneb pH-tundlikku vallandumist

reguleerivast kihist, mille pH-lävendtase on ligikaudu 7, eelistatud võib siin olla

Eudragit® S. Eelistatud teostusviisides on käesoleva leiutise hilinenud vabanemisega

kattekiht kantud otse aktiivse tuuma peale, s.t aktiivse tuuma ja kattekihi vahel puudub 30

lisakiht. Käesoleva leiutise hilinenud vabanemisega kattekiht on eelistatult ühtlasi ka

preparaadi väliseks kattekihiks. Vastavuses soovitud eesmärgiga on täheldatud, et koostise

hilinenud vabanemise tagamiseks ei ole vaja kasutada lisakattekihti.

12 EE-EP 2 018 159 B1

[0047] Eelistatult moodustab koostis bioaktiivse aine ümber kattekihi, mis on eelistatult

segu tärklisest ja Eudragit® S-ist. Bioaktiivseks aineks on enamasti tuumaks olev

toimeaine.

[0048] Preparaat koosneb vähemalt ühest tuumaga osakesest ning seda ümbritsevast 5

kattekihist. Preparaat võib koosneda mistahes sobivast kaetud suu kaudu manustatavast

ravimivormist – kapslitest, tablettidest, minitablettidest, kuulikestest, graanulitest ja

kristallidest.

[0049] Iga osakese minimaalne läbimõõt on tavapäraselt ligikaudu 10-4 m, enamasti 10

vähemalt 5 × 10-4 m ja eelistatult vähemalt 10-3 m. Maksimaalne läbimõõt ei ole reeglina

suurem kui 30 mm, enamasti ei ületa see 20 mm ja soovitatavalt ei ole see suurem kui

10 mm. Eelistatud teostusviiside puhul on osakese läbimõõt 0,2 mm kuni 15 mm.

Soovitatavalt on läbimõõduks 1 mm kuni ca 4 mm (näiteks kuulikeste või minitablettide

puhul) või 6 mm kuni 12 mm (näiteks teatud tablettide või kapslite puhul). Läbimõõdu all 15

on mõeldud maksimaalset lineaarset mõõdet läbi osakese.

[0050] Preparaat võib koosneda paljudest osakestest, mis kogumis moodustavad ühe

toimeainedoosi, eriti nendel teostusviisidel, kus osake on väike, s.t mille läbimõõt on

väiksem kui 5 mm. Eelistatuks on mitmest üksusest koosnevad ravimivormid, mis 20

koosnevad osakestest, mille läbimõõt on väiksem kui 3 millimeetrit.

[0051] Käesoleval leiutisel on olemas rakendusala mitmefaasilise

toimeainevallandumisega preparaadis, mis koosneb vähemalt kahest osakestekogumist,

näiteks kaetud pillid, mis sisalduvad samasugustes ravimivormides, näiteks kapslites, 25

milles ühte tüüpi osakeste grupi elemendid on kihiga eraldatud kas üksteisest või teist

tüüpi osakeste grupist. Vastavad kihid võivad varieeruda katte paksuse või koostise osas,

näiteks komponentide tüübi või suhtarvu poolest. Mitmefaasilise

toimeainevallandumisega preparaat sobib eriti hästi Crohni tõve vastu, kuna see mõjutab

soole erinevaid piirkondi. 30

[0052] Preparaadi tuum on tavapäraselt tahke keha, mis võib koosneda üksnes

toimeaine(te)st või võib olla söödava materjali osa, näiteks toimeainet(toimeaineid)

13 EE-EP 2 018 159 B1

sisaldava kihiga kaetud suhkur. Enamasti koosneb tuum toimeaine(te) ja täidise või

lahustuva materjali segust, näiteks laktoos või tselluloosne materjal, nagu näiteks

mikrokristalne tselluloos; sideainesegust, näiteks polüvinüülpürrolidoon (PVP);

disintegrandist, Ac-Di-Sol™ (st kroskarmelloosnaatrium); ja/või määrdeainest, nagu

näiteks magneesiumstearaat. Preparaadi tuum võib olla kokkusurutud granulaat, mis 5

sisaldab vähemalt mõningaid nendest materjalidest.

[0053] Vastavalt käesolevale leiutisele on koostisest vabanemine pidurdunud kuni selle

jõudmiseni soolde, eelistatult käärsoolde. Mõningate preparaatide puhul võib vabanemine

toimuda pidevalt, ent eelistatult toimub ravimi vabanemine preparaadist pulseerivalt. 10

[0054] Enamasti nimetatakse maoresistentseteks neid preparaate, mille puhul vabaneb

maokeskkonnas vähem kui 10% toimeainest pärast kahe tunni möödumist. Käesolevas

leiutises käsitletud preparaadid vabastavad happelises keskkonnas oluliselt vähem kui

10% toimeainest. Seega võib seesuguseid preparaate nimetada maoresistentseteks 15

preparaatideks. Nimetatud preparaadid vabastavad enamikel juhtudel maokeskkonnas

vähem kui 1% sisalduvast toimeainest ning sageli ei ole maokeskkonnas võimalik üldse

täheldada toimeaine vabanemist. Kui tärklis liidetakse akrüülse katet moodustava

materjaliga, et luua tuuma katvat kihti, on tüüpiline, et 5 tunni jooksul vabaneb alla 5%

toimeainest keskkonnas, mis simuleerib mao- ja peensooletingimusi. Kui tärklis liidetakse 20

tselluloosset katet moodustava materjaliga, loomaks tuuma katvat kihti, on tüüpiline, et

5 tunni jooksul vabaneb alla 10% toimeainest keskkonnas, mis simuleerib mao- ja

peensooletingimusi.

[0055] Aega, mis kulub toimeaine vabanemiseks alates hetkest, mil preparaat sisenes 25

toimeaine vabanemiseks sobivasse keskkonda, kuni hetkeni, mil toimeaine vabaneb,

nimetatakse viivitusajaks. Viivitusaja pikkus sõltub mitmest faktorist, sh kattekihi

paksusest ja koostisest. Vastavalt käesolevale leiutisele valmistatud preparaatide puhul on

käärsooles paikneva preparaadi viivitusajaks vähemalt 30 minutit. Käesoleva leiutise

enamike teostusviiside puhul ulatub viivitusaeg enamasti 30 minutist kuni 3 tunnini ning 30

eelistatud juhtudel on viivitusaeg 45 minutit kuni ligikaudu 2 tundi.

14 EE-EP 2 018 159 B1

[0056] Aeg, mis kulub momendist, mil preparaat sisenes toimeaine vabanemiseks

sobivasse keskkonda, kuni momendini, mil toimub toimeaine täielik vabanemine, sõltub

mitmetest faktoritest, sealhulgas kattekihi koostisainetest ja ravimi iseloomust. Käesoleva

leiutise enamike teostusviiside puhul ei ole vastav periood enamasti pikem kui 5 tundi.

Eelistatud teostusviiside puhul ei ole vastav periood enamasti pikem kui 4 tundi. 5

[0057] Näiteks teostusviiside puhul, kus tableti tuum on kaetud kihiga, mille paksuseks

on 8–9% TWG-näitaja alusel ning mille kattekiht koosneb suure amüloosisisaldusega

tärklisest ning Eugragit S-ist (suhtes 30:70), võib aeg toimeaine esmase vabanemise ning

täieliku vabanemise vahel olla alla 2 tunni, eelistatult vähem kui 1,5 tundi. 10

[0058] Soovitatud teostusviisi puhul on preparaadi tuumaks ligikaudu 1 millimeetrise

läbimõõduga pill. Teise teostusviisi puhul on selleks tablett, mille läbimõõduks on

ligikaudu 8 mm. Mõlemal juhul moodustub väliskiht soovitavalt suhtes 30:70 suure

amüloosisisaldusega tärklisest (näiteks Eurylon™ 7) ja akrüülpolümeerist (näiteks 15

Eudragit™ S). Mõlema eelistatud teostusviisi puhul on preparaadi tuum kaetud ligikaudu

100 µm paksuse kihiga, mis moodustab ligikaudu 9% TWG-näitajast tableti puhul ning

27–32 massiprotsenti kuulikese puhul.

[0059] Vastavalt käesoleva leiutise teisele seisukohale on välja pakutud esimesele 20

seisukohale vastav preparaat, mida on võimalik kasutada inimeste või loomade ravis

meditsiinilisel eesmärgil.

[0060] Preparaadi tuum sisaldab vähemalt ühte toimeainet. Preparaat on enamasti

kasutusel selleks, et manustada ühte toimeainet, mis on ainsaks terapeutiliselt aktiivseks 25

komponendiks. Vaatamata sellele on võimalik ühe preparaadi abil manustada ka rohkem

kui ühte toimeainet.

[0061] Käesoleva leiutise preparaat on mõeldud selleks, et manustada laias valikus eri

tüüpi toimeaineid. Sobilike toimeainete alla kuuluvad need, mida manustatakse 30

teadaolevalt soolestiku vahendusel ning mis kasutavad tuntud suu kaudu manustatavaid

hilinenud vabanemise kattekihiga preparaate. Käesolevat leiutist võib kasutada selleks, et

manustada nii paikse kui süsteemse mõjuga toimeaineid.

15 EE-EP 2 018 159 B1

[0062] Käesoleva leiutise preparaat on mõeldud peaasjalikult nende toimeainete

soolestikukaudseks manustamiseks, milles sisaldub vähemalt üks happegrupp, nagu

näiteks karboksüülhappegrupp. Sellised toimeained võivad olla kas happelised või

tsvitterioonsed. Üks selliste toimeainete näide on 5-aminosalitsüülhape (5-ASA).

5

[0063] Preparaadis sisalduvate toimeainete tüüp sõltub ravialuse seisundist. Selles

tähenduses on preparaadi eriti sobilikuks rakenduseks põletikuliste soolehaiguste (sh

Crohni tõve ja haavandilise koliidi) ravi; ärritunud soole sündroomi; kõhukinnisuse;

kõhulahtisuse; infektsioonide ja kartsinoomi ravi (eriti käärsoole- ja pärasoolevähi ravi).

10

[0064] Põletikulise soolehaiguse raviks võib preparaat sisaldada vähemalt ühte

toimeainet, mis kuulub põletikuvastaste ainete gruppi (näit 5-ASA); steroide (näiteks

prednisoolon, budesoniid või flutikasoon), immunosupressante (asatiropriin; tsüklosporiin;

metotreksaat) ja antibiootikume.

15

[0065] Vähktõve raviks ja ennetamiseks võib preparaat sisaldada vähemalt ühte

antineoplastilist ainet. Sobivate antineoplastiliste ainete hulka kuuluvad fluorouratsiil;

metotreksaat; daktinomütsiin; bleomütsiin; etoposiid; taksool; vinkristiin; doksorubitsiin;

tsisplatiin; daunorubitsiin; VP-16; raltitreksiid; oksaliplatiin ja nende farmakoloogiliselt

vastuvõetavad derivaadid ja soolad. Käärsoolevähi ja pärasoolevähi ennetamiseks, eeskätt 20

patsientide puhul, kes kannatavad kolliidi all, võib preparaat sisaldada põletikuvastast

ainet 5-ASA.

[0066] Ärritunud soole sündroomi, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse või infektsiooni raviks ja

ennetuseks võib preparaat sisaldada vähemalt ühte toimeainet, mis on sobilik vastavate 25

seisundite raviks või ennetuseks.

[0067] Ravimite farmakoloogiliselt vastuvõetavad derivaadid ja/või soolad võivad

sammuti olla preparaadis kasutusel. Metüülprednisoloon-naatriumsukinaat on üheks

näiteks sobilikust prednisoolonipõhisest soolast. Veel üks näide on 30

flutikatsioonpropionaat.

16 EE-EP 2 018 159 B1

[0068] Käesoleval leiutisel on konkreetne rakendus põletikulise soolehaiguse ravis (eriti

havandilise kolliidi puhul) või pärasoole- või käärsoolevähi ennetuses (pms koliidi all

kannatavate patsientide puhul), kusjuures mõlema puhul on kasutusel 5-ASA. Samuti on

käesolev leiutis kasutatav selleks, et toimetada toimeaineid käärsoole kaudu süsteemsesse

ringesse. See sobib eriti hästi peptiid- ja proteiinravimite kohaletoimetamiseks, mis 5

muutuvad seedetrakti ülaossa sattudes ebastabiilseks. Samuti võib käesolevat leiutist

kasutada kronoteraapia eesmärgil.

[0069] Käesoleva leiutise kolmanda seisukohana on välja pakutud meetod, kuidas suunata

toimeainet käärsoolde preparaadi abil, mille kirjeldus on toodud eespool. 10

[0070] Käesoleva leiutise neljanda seisukohana on välja pakutud ülaltoodud preparaadi

kasutamine eesmärgiga valmistada ravimeid põletikulise soolehaiguse (eriti haavandilise

kolliidi); ärritunud soole sündroomi; kõhukinnisuse; kõhulahtisuse; infektsioonide ja vähi

ennetuseks ja raviks. 15

[0071] Samuti on välja pakutud võimalus kasutada vähemalt ühte põletikuvastastest

ainetest ja steroididest valitud toimeainet, et toota ravimit, mis koosneb ülaltoodud

preparaadist ning mille eesmärgiks on põletikulise soolehaiguse ravi. Lisaks sellele on

võimaldatud vähemalt ühe antineoplastilise aine kasutamine selleks, et toota ravimit, mis 20

koosneb ülaltoodud preparaadist ning mida saab kasutada kartsinoomi raviks. Lisaks

sellele on võimaldatud 5-ASA kasutamine selleks, et toota ravimit, mis koosneb

ülaltoodud preparaadist ning mida saab kasutada käärsoole- ja pärasoolevähi

ennetamiseks.

25

[0072] Käesoleva leiutise viienda seisukohana on välja pakutud meetod, kuidas ennetada

ja ravida põletikulist soolehaigust või kartsinoomi. Meetod seisneb patsiendile ülaltoodud

preparaadi terapeutiliselt vajaliku annuse manustamises.

[0073] Tavapäraselt sisaldab preparaat iga toimeaine terapeutiliselt mõjusat kogust, mis 30

võib kõikuda 0,01 ja 99 massiprotsendi vahel. Reaalselt doseeritav kogus määratakse

vastava kvalifikatsiooniga isiku poolt, kes kasutab selleks oma erialateadmisi. Näitena

olgu toodud, et väike doos koosneb tüüpiliselt mitte rohkem kui 20 massiprotsendist,

17 EE-EP 2 018 159 B1

soovitatavalt 1–10 ehk ligikaudu 5 massiprotsendist. Suur doos koosneb tüüpiliselt

vähemalt rohkem kui 20 massiprotsendist, soovitatavalt 1–10 ehk ligikaudu 5

massiprotsendist. Suur doos koosneb tüüpiliselt vähemalt 40 massiprotsendist ja eelistatult

45–85 massiprotsendist ehk ligikaudu 50 või 80 massiprotsendist.

5

[0074] Käesoleva leiutise kuuenda seisukohana on välja pakutud meetod, kuidas

valmistada toimeaine hilinenud vabanemisega preparaat vastavalt esimeses seisukohas

toodule, mis kirjeldas seda, kuidas

moodustada vähemalt ühest toimeainest koosnev tuum; ja

katta tuum polümeerkihiga, mis koosneb käärsoolebakteritele vastuvõtlikust esimesest 10

materjalist ning pH-lävendtasemega ligikaudu 5 ja üle selle teisest materjalist.

Esimene materjal sisaldab polüsahhariidi grupist, kuhu kuuluvad tärklis; amüloos;

amülopektiin; kitosaan; kondroitiinsulfaat; tsüklodekstriin; dekstraan; pullulaan;

karrageen; skleroglükaan; kitiin; kurdlaan ja levaan. Eelistatud polüsahhariidid on toodud

eespool. Tuum on soovitatavalt kaetud pihustatava kattega, mis koosneb eelkirjeldatud 15

polümeerkihist.

[0075] Selliste teostuste korral, kus tuum moodustub kokkusurutud graanulitest, koosneb

eelistatud meetod.

ravimi kuivast kokkusegamisest koos vähemalt ühe abiainega, et moodustada kuiv 20

mikstuur;

ülalkirjeldatud kuiva mikstuuri vähemalt osalisest märjast granuleerimisest, et moodustada

märg granulaat;

vähemalt osa ülalkirjeldatud märja granulaadi kokkusurumisest, et moodustada tuum,

ning; 25

ülaltoodud polümeerkihi ettevalmistatud osa kandmisest tuumale, kasutades

pihustamismeetodit, eesmärgiga luua toimeainet hilinemisega vabastav preparaat.

Preparaadi osakeste moodustamiseks kasutatakse keevkihtkattepihustamismasinat, mis

kannab tuumale polümeerkatte.

30

[0076] Eelistatud teostuste korral koosneb meetod:

mainitud esimesest materjalist vesidispersiooni moodustamisest;

mainitud teisest materjalist alkohol- või vesilahuse moodustamisest ja

18 EE-EP 2 018 159 B1

vähemalt osa mainitud esimese materjali vesidispersiooni tilkhaaval lisamisest vähemalt

osale mainitud teise materjali alkohol- või vesilahusele, moodustamaks mainitud

polümeerkattega preparaat.

[0077] Enamasti on esimene materjal dispergeeritud vähemalt ühes alkoholis, eelistatult 5

C1 kuni C6 alkoholis, näiteks metanool, etanool, propan-1-ool; propan-2-ool; butan-1-ool;

butan-2-ool ning eelpooltoodute segud, eeskätt aga üksnes butan-1-oolis. Pärast

dispergeerimist lisatakse segule vett, hoolega segades. Nii saadud vesidispersioon

kuumutatakse tavapäraselt keemispunktini ning jahutatakse segades üleöö. Alkoholi (või

alkoholide) eesmärgiks on esimese materjali lahustamine vesidispersiooni 10

moodustamiseks. Teine võimalus on lahustada materjal otse vees.

[0078] Tavapäraselt on teine materjal lahustatud vähemalt ühes lahustis, näiteks vees või

orgaanilises lahustis. Orgaaniliseks lahustiks võib olla alkohol, näiteks metanool; etanool;

propan-2-ool; metüülglükool; butüülglükool; atsetoon; metüülglükoolatsetaat; ning 15

eelnimetatute segud, näiteks atsetoon ja isopropüülalkohol (näiteks suhtes 4:6). Eelistatult

lahustatakse teine materjal etanoolis (eelistatult 85–98%) kiiresti segades.

[0079] Polümeerkattepreparaat on eelistatult moodustatud, lisades alkoholilahusele

tilkhaaval ja kiiresti segades nõutud kogus vesidispersiooni. Tavapäraselt lisatakse segule 20

abiaineid, nagu näiteks plastifikaatoreid (nt trietüültsitraat), ja/või määrdeaineid (nt

glütserüülmonostearaat) segamise käigus.

[0080] Alljärgnevalt on kirjeldatud mitmeid käesoleva leiutise teostusviise koos viidetega

alltoodud joonistele. 25

Joonisel FIG 1 on graafiliselt kujutatud segatud kilekattega prednisoloonitablettide

lahustumisprofiile TWG-näitaja 5% juures ja Eudragit® S-ga kaetud tablette TWG-näitaja

5% juures puhvris pH-tasemel 7,0.

Joonisel FIG 2 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile segatud kilekattega tablettide 30

puhul nagu joonisel FIG 1, ent TWG-näitaja on 6%.

19 EE-EP 2 018 159 B1

Joonisel FIG 3 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile segatud kilekattega tablettide

puhul nagu joonisel FIG 1, ent TWG-näitajaon 7,4%.

Joonisel FIG 4 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile segatud kilekattega tablettide

puhul nagu joonisel FIG 1, ent TWG-näitaja on 8,3%.

Joonisel FIG 5 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile prednisoloonitablettide puhul, 5

mis on kaetud 30% ulatuses tärklisega : 70% ulatuses Eudragit S-iga varieeruva

polümeerimassi juures ja Eudragit® S-ga kaetud tabletid TWG-näitaja 5% juures.

Joonisel FIG 6 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile prednisoloonitablettide puhul,

mis on kaetud 30% ulatuses tärklisega : 70% ulatuses Eudragit S-iga puhvris nii koos

pankreatiiniga kui ka ilma pankreatiinita pH–tasemel 6,8. 10

Joonisel FIG 7 on graafiliselt kujutatud ravimi vallandumist prednisoloonitablettidest, mis

on kaetud kattekihiga TWG-näitaja 8,3% juures, pH-tasemel 6,8 puhvris, mis sisaldab

50 U/ml amülaasi.

Joonisel FIG 8 on graafiliselt kujutatud ravimi vallandumise profiili 5-ASA-tablettidel,

mis on kaetud 30% ulatuses tärklisega : 70% ulatuses Eudragit® S-iga TWG-näitaja 8,3% 15

juures puhvris pH-tasemel 6,8.

Joonisel FIG 9 on graafiliselt kujutatud ravimi vallandumise profiili 5-ASA-tablettidel,

mis on kaetud 30% ulatuses tärklisega : 70% ulatuses Eudragit® S-iga varieeruva

polümeerimassi juurdekasvu n juures pH-tasemel 6,8 puhvris, mis sisaldab 50 U/ml

amülaasi. 20

Joonisel FIG 10 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile prednisoloonitablettide puhul,

mis on kaetud 70% ulatuses Eudragit S-iga : 30% ulatuses tärklisega, mille massist

moodustab pH-taseme 7 juures 70% või 27% amülaas.

Joonisel FIG 11 on graafiliselt kujutatud prednisoloonitablettide lahustumisprofiile nagu

joonisel FIG 10, ent seda puhvris pH-tasemel 6,8. 25

Joonisel FIG 12 on graafiliselt kujutatud prednisoloonitablettide lahustumisprofiile nagu

joonisel FIG 10, ent seda pH-tasemel 6,8 puhvris, mis sisaldab 50 U/ml amülaasi.

Joonisel FIG 11 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile prednisoloonitablettide puhul,

mis on kaetud 70% ulatuses Eudragit® L-ga : 30% ulatuses tärklisega TWG-näitaja juures

8,3% puhvris pH-tasemel 5,5. 30

Joonisel FIG 14 on graafiliselt kujutatud prednisoloonitablettide lahustumisprofiile nagu

joonisel FIG 13, ent seda pH-tasemel 5,5 puhvris, mis sisaldab 50 U/ml amülaasi.

20 EE-EP 2 018 159 B1

Joonisel FIG 15 on graafiliselt kujutatud lahustumisprofiile prednisoloonitablettide puhul,

mis on kaetud 70% ulatuses HPMCAS-HG-ga ning 30% ulatuses tärklisega puhvris pH-

tasemel 6,5.

Joonisel FIG 16 on graafiliselt kujutatud prednisoloonitablettide lahustumisprofiile nagu

joonisel FIG 15, pH-tasemel 6,5 puhvris, mis sisaldab 5 U/ml amülaasi. 5

Joonisel FIG 17 on graafiliselt kujutatud prednisoloonitablettide lahustumisprofiile nagu

joonisel FIG 15, puhvris pH-tasemel 6,8.

NÄIDE 1

10

Prednisoloonitablettide valmistamine

[0081] Prednisoloonitabletid (kaal 200 mg, läbimõõt 8 mm, standardne kaksiknõgus kuju)

olid valmistatud järgmise valemi alusel

Laktoos 85% Predisoolon 5%

PVP 5% Ac-Di-Sol™ 4% (2/3 graanulitesisene ja 1/3 graanuliteväline)

Magneesiumstearaat 1% (graanuliteväline) 15

[0082] Prednisoloonist ja abiainest moodustati kuivsegu, mis seejärel granuleeriti märjalt.

500–710 µm suurused graanulid suruti kokku, kasutades ühekordset tabletistantsimis-

masinat ( Manesty, Ühendkuningriigid).

Tärklise vesidispersiooni koostis 20

[0083]

Eurylon™ 7 16 g

Butan-1-ol 32 g Vesi 352 g

[0084] Eurylon™ 7 tärklis dispergeerus hästi butan-1-oolis ja hiljem lisatud vees, mida

hästi segati. Nii saadud dispersioon kuumutati seejärel keemispunktini ning jahutati üleöö 25

21 EE-EP 2 018 159 B1

segades. Tahkise sisaldus jahutatud dispersioonis arvutati välja, lähtudes dispersiooni

lõppmassist (võttes arvesse kuumutamise käigus toimunud aurustumist).

Eudragit® S-i lahuse koostis

5

[0085] Eudragit® S-i lahus valmistati, lahustades Eudragit® S 100 polümeer 96%

etanoolis suure kiirusega segades. Lõplik lahus sisaldas hinnanguliselt 6% tahkeid

polümeere.

Tärklise-Eudragit®’i segu kattekihi dispersioon 10

[0086] Vajalikud kogused tärklisedispersiooni ja Eudragit®’i lahust segati kokku, et saada

vajalikus suhtes kuivpolümeerisubstantsi. Tärklist lisati Eudragit®-i lahusele alati

tilgutamise teel kiiresti segades. Saadud dispersioone segati kaks tundi enne abiainete

lisamist ja veel kaks tundi pärast abiainete lisamist. Lisatud abiained olid: 15

Trietüültsitraat 10% kuivpolümeeri ainest

Glütserüülmonosteraat 5% kuivpolümeeri ainest

[0087] Lõplik segatud polümeerikattepreparaat kanti kilena tablettidele, kasutades

keevkiht katmise pihustusmasinat. Katte paksust arvestati protsendina tableti kogumassist

pärast kattekihi pealekandmist (TWG-protsent). 20

[0088] Pihustatud kattekihi parameetrid olid järgmised:

Voolumaht 0,7 ml/min Pihustussurve 0,2 bar

Kattekihi temperatuur 40 °C

22 EE-EP 2 018 159 B1

Katsed in vitro

[0089] Tärklise dispersioon valmistati kõrge amüloosisisaldusega tärklisevormi Eurylon 7

baasil ja segati see Eudragit® S lahusega etanoolis. Kattekihi dispersiooni koostis ja

valmistamismeetod olid vastavuses ülalkirjeldatuga. Valmistati mitmeid tärklise/ 5

Eudragit® S kombinatsioone, mis sisaldasid vastavalt 15%, 20%, 25%, 30% ja 35%

tärklist. Segatud Eudragit®/tärklise kattedispersioonid kanti seejärel kihtidena

prednisoloonitablettidele, mis olid valmistatud ülalkirjeldatud meetodi alusel. Selleks, et

selgitada välja optimaalne kattekihi paksus, kaeti tabletid eri paksusega kattekihtidega,

mille paksust mõõdeti polümeerimassi juurdekasvu näitaja alusel. Kattesegu andis hea 10

kvaliteediga kilesid, mille tärklisesisaldus ulatus kuni 30%-ni.

[0090] Seejärel katsetati kattekihiga kaetud tablette in vitro, et uurida toimeaine

vabanemist erineva pH-tasemega lahustes. Optimaalne tärklise/Eudragit® S-i suhe ja

kattekihi massi juurdekasv tuvastati, võrreldes lahustumisprofiili tavapäraste 15

Eudragit®-S-ga kaetud tablettidega. Tulemused on kujutatud joonistel FIG 1–7.

[0091] Üllatuslikult suutsid sellised segatud kilega kaetud tabletid takistada toimeaine

vabanemist HCl pH-tasemel 1,2, mis jäljendas maotingimusi (vaadake joonistel FIG 1–6

kujutatud graafikute vasakut poolt). 20

[0092] Samuti ei toimunud ühegi kattekihiga kaetud tableti puhul toimeaine vallandumist

12 tunni jooksul pärast viibimist pH-tasemega 6,8 keskkonnas, mis jäljendas

peensooletingimusi (vt joonis FIG 6). Varem teostatud in vitro uuringud, kus kasutati

segatud amüloos/akrülaatpolümeere, mis baseerusid vees lahustumatutel toodetel 25

Eudragit® RL ja RS, demonstreerisid kontrollimatut paisumist ning kiiret toimeaine

vabanemist happe- ja puhverkeskkonnas (Milojevic et al., 1996).

[0093] Kaetud tablettide toimeainevabanemise profiilid puhverkeskkonnas pH-tasemel 7,0

on kujutatud joonistel FIG 1–5. Lahustumisprofiilide analüüs näitab, et tabletid, mis on 30

kaetud 30% tärklise/Eudragit®’i seguga ning mille kilepaksus vastas TWG-näitajale 8,3%,

on optimaalsed, millest tulenevalt valiti need edasisteks katseteks, mille käigus uuriti

kattekile tärklisekomponendi seeditavust.

23 EE-EP 2 018 159 B1

[0094] Katsetati tablettide lagunemist pH-tasemega 6,8 puhvris, mis sisaldas 50 ühikut/ml

B. licheniformis’e α-amülaasi (vt joonis FIG 7). Lagunemistest viidi läbi ka pH-tasemel

6,8 keskkonnas koos pankreatiiniga, et katsetada, kas tärklis on seeditav pankrease

α-amülaasi poolt (vt lähemalt joonis FIG 6).

5

[0095] Ensüümide juuresolekul läbi viidud lagunemiskatsete tulemused näitavad, et

kattekile tärklisekomponent ei ole pankreatiini juuresolekul seeditav (mis viitab

resistentsusele peensooles), kuid toimeaine vallandumine toimus 3 tunni jooksul pärast

kokkupuudet B. licheniformis’e α-amülaasiga. Need tulemused annavad tõestust sellest, et

segatud kile takistab toimeaine vabanemist seedetrakti ülaosa jäljendavates tingimustes, 10

ent on samas seeditav bakteriaalsete ensüümide kohalolekul (ja seda ka pH-taseme juures,

mis on väiksem kui polümeeri Eudragit® S lagunemise lävendtase).

Tervete vabatahtlike peal sooritatud katsed in vivo

15

[0096] Pärast üllatavalt edukaid in vitro uuringuid, mis viidi läbi segatud tärklise/

Eudragit® S-i kilega kaetud tablettidega, katsetati ravivormi tervete inimeste peal. Katse

käigus kasutatud tabletid märgistati indium-111 abil ning anti kaheksale tervele meessoost

katsesubjektile kolmel erineval korral. Tableti teekond ja lagunemispunkt seedetraktis oli

jälgitav gammakaamera abil. 20

[0097] Nende segatud kilega kaetud tablettide lagunemispunkt ja aeg on kujutatud

tabelis 1. Tulemused annavad tunnistust üllatavalt heast võimest viia doos käärsoolde, kus

toimus põhiosa tableti lagunemise protsessist.

25

[0098] Tervete katsesubjektide peal sooritatud uurimuse tulemused annavad tunnistust

sellest, et tärklise ja Eudragit® segu, mis on segatud proportsioonis 30% tärklist ja 70%

Eudragit® S-i ning kantud tablettidele massiindeksi suhtes 8,3% TWG, võimaldab

pidurdada tableti lagunemist maos ja peensooles, ent tagab selle lagunemise käärsooles.

30

[0099] Tabel 1 kirjeldab 30% tärklise ning 70% Eudragit® S-ga kaetud tablettide

lagunemise kohta ja aega kolme katse käigus, mis viidi läbi kaheksal tervel

katsesubjektiks olnud mehel.

24 EE-EP 2 018 159 B1

1. tabeli seletus

[0100]

paastunud tablett manustati tühja kõhu peale

eeltoidetud tablett manustati tühja kõhu peale, ent toituti 30 minutit pärast doosi manustamist

toidetud tablett manustati pärast hommikusööki ICJ niude-käärsoole ühenduskoht; AC tõusvas käärsooles;

HF maksa fleksuur; SF põrna fleksuur.

TABEL 1 5

Ravi 1 (paastunud) Ravi 2 (eeltoidetud) Ravi 3 (toidetud)

Katsesubjekt Asukoht Aeg Asukoht Aeg Asukoht Aeg 1 ICJ 237 ICJ 244 AC 240

2 AC 200 ICJ 339 AC 316 3 AC 201 ICJ 350 AC 510

4 AC 292 HF 390 AC 415 5 TC 465 SF 678 AC 555

6 Katsesubjekt ei võtnud sellel päeval katsest osa - AC 523 AC 523

7 AC 274 AC 244 SF 465

8 AC 614 Tablett ei väljunud maost AC 455

NÄIDE 2

[0101] Valmistati tabletid (kaal 200 mg, läbimõõt 8 mm, standardne kaksiknõgus kuju), 10

mis sisaldasid 5 massiprotsendi prednisolooni asemel 5 massiprotsenti 5-aminosalitsüül-

hapet, ja kaeti polümeerseguga, mis sisaldas 70% Eudragit® S-i : 30% tärklist (Eurylon™

7) mille TWG-näitaja varieerus 5%, 6%, 7% ja 8,3% vahel vastavalt protseduurile, mida

kirjeldati näites 1.

25 EE-EP 2 018 159 B1

[0102] 5-ASA tablette erinevate massi juurdekasvu näitajatega, mis varieerusid 5,6, 7 ja

8,3% vahel, katsetati katseklaasis puhvris pH-tasemel 6,8 ja α-amülaasi puudumise

tingimustes. Jooniselt FIG 8 nähtub, et 5-ASA tabletis, mis on kaetud TWG-näitajale

8,3% vastava kattekihiga, ei toimu 5-ASA vabanemist ligikaudu 9 tunni jooksul, samas 5

kui 11 tunni jooksul toimub 5-ASA täielik vabanemine.

[0103] Kõiki erinevate TWG-näitajatega 5-ASA tablette katsetati seejärel in vitro,

katsetamaks toimeaine vabanemist 50 U/ml α-amülaasi juuresolekul. Jooniselt FIG 9

nähtub, et toimeaine vabanemine toimus kõikide erinevate TWG-näitajate juures oluliselt 10

kiiremini α-amülaasi juuresolekul.

[0104] 7% TWG-näitajale vastava kattekihipaksusega 5-ASA tableti viivitusaeg oli

puhvris pH-tasemel 6,8 ( ligikaudu 2 tunni möödudes) sarnane 5% prednisoloonitabletiga,

mis oli kaetud 8,3% TWG-näitajale vastava kattekihiga. Soovimata ennast siduda ühegi 15

konkreetse teooriaga, võib tulemust seletada asjaoluga, et 5-ASA tablett demonstreerib

neutraalse puhvri läheduses lagunedes happelisi omadusi, mis vähendab pH-taset tableti

tuuma ja ümbritseva polümeeri piirjoonel, mis tõkestab polümeerkihi lagunemist.

NÄIDE 3 20

[0105] Valmistati tabletid (kaal 200 mg, läbimõõt 8 mm, standardne kaksiknõgus kuju),

mis sisaldasid 5 massiprotsenti prednisolooni, ja kaeti polümeerseguga, mis sisaldas 70%

Eudragit® S-i ja 30% tärklist, tasemeni 8,3% TWG-näitaja alusel. Seda tehti vastavalt,

mida on kirjeldatud näites 1. Kasutati kas suure amüloosisisaldusega maisitärklist 25

(Eurylon™ 7; 70 massiprotsenti amüloosi) või väikese amüloosisisaldusega maisitärklist

(looduslik maisitärklis, mis sisaldab ~27 massiprotsenti amüloosi; Sigma, Poole,

Ühendkuningriigid).

[0106] Tablette katsetati seejärel in vitro, uurimaks toimeaine vabanemist puhvris pH-30

tasemel 7, esmalt ilma amülaasita ning seejärel puhvris pH-tasemel 6,8 ilma α-amülaasita

ja koos 50 U/ml α-amülaasiga.

26 EE-EP 2 018 159 B1

[0107] Joonistelt FIG 10 ja FIG 11 nähtub, et toimeaine vabanemine toimub kiiremini, kui

kasutada väikese amüloosisisaldusega tärklist. Joonis FIG 11 näitab, et väikese

amüloosisisaldusega tärklisest tehtud kattega tablettide viivitusajaks peensooletingimustes

on 2,5 tundi, mis on lühem periood kui suure amüloosisisaldusega tärklisest tehtud kattega

tablettide puhul. See tulemus on seletatav asjaoluga, et amülopektiin on lihtsamini vees 5

lahustuv kui amüloos. Seega, mida suurem on amülopektiini sisaldus, seda kiiremini

toimub kattekihi lagunemine vesilahuses. Joonis FIG 12 näitab, et toimeaine vabanemine

toimub oluliselt kiiremini α-amülaasi juuresolekul.

[0108] On samuti tõestatud (kasutades sama protseduuri, mis nähtub jooniselt FIG 6), et 10

tabletid, millel on väikese amüloosisisaldusega tärklisest valmistatud kattekiht, on mitme

tunni vältel pankreaseensüümides seedimatud. See tõsiasi annab veel kord tunnistust

väikese amüloosisisaldusega süsteemide kõrgest resistentsusest peensooletingimustes.

Selline resistentsus on üllatav, kuna amülopektiin on pankrease amülaasi substraat (esineb

pankreatiinis), mis lubaks eeldada kattekihi seedimist ja toimeaine vabanemist. 15

NÄIDE 4

[0108] Valmistati tabletid (kaal 200 mg, läbimõõt 8 mm, standardne kaksiknõgus kuju)

mis sisaldasid 5 massiprotsenti prednisolooni, ja kaeti polümeerseguga, mis sisaldas 70% 20

Eudragit® L-i ja 30% tärklist, tasemeni 8,3% TWG-näitaja alusel. Seda tehti vastavalt

protseduurile, mida on kirjeldatud näites 1.

[0110] Tablette katsetati seejärel in vitro, uurimaks toimeaine vabanemist puhvris

pH-tasemel 5,5, esmalt ilma amülaasita ning seejärel puhvris pH-tasemel 6,8 ja α-amülaasi 25

taseme 50 U/ml juures.

[0111] Joonis FIG 13 viitab alla 4-tunnisele viivitusajale peensooles. Samas peab

märkima, et α-amülaasi juuresolekul kahanes viivitusaeg ligikaudu 3 tunnini (vt joonis

FIG 14). Tulemused annavad tunnistust sellest, et seda kattekihisüsteemi võiks kasutada 30

toimeaine vabanemiseks proksimaalses peensooles.

27 EE-EP 2 018 159 B1

NÄIDE 5

[0112] Valmistati tabletid (kaal 200 mg, läbimõõt 8 mm, standardne kaksiknõgus kuju)

mis sisaldasid 5% massiprotsenti prednisolooni, ja kaeti polümeerseguga, mis sisaldas

70% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi atsetaatsuktsinaati (HPMCAS) ja 30% tärklist 5

(Eurylon™ 7), tasemeni 8,3% TWG-näitaja alusel. Seda tehti põhiliselt vastavalt

protseduurile, mis on kirjeldatud näites 1. Kasutatud HPMCAS-l (ShinEtsu, Jaapan) oli

granuleeritud HG, mille pH-lävendtase oli 6,8. HPMCAS-HG lahustati 90% etanoolis,

millele oli lisatud tärklise vesidispersiooni.

10

[0113] Tablette katsetati seejärel in vitro, uurimaks toimeaine vabanemist puhvris

pH-tasemel 6,5, esmalt ilma amülaasita ning seejärel α-amülaasi taseme 50 U/ml juures.

Järgnevalt katsetati tablette veel in vitro puhvris pH-tasemel 6,8, ent ilma α-amüloosi

juuresolekuta.

15

[0114] Joonis FIG 15 näitab, et kattekihil oli kalduvus paisuda alla HMPCAS-HG

pH-lävendtaset, mis põhjustab toimeaine aeglase difusiooni preparaadist välja, enne kui

kattekihi lagunemine võimaldaks kiiret toimeaine vabanemist. Enne difusiooni algust

puhvris pH-tasemel 6, milles ei sisaldunud α-amülaasi, oli registreeritud hilinemisajaks

ligikaudu 2 tundi, mis oleks piisav, et pidurdada toimeaine vabanemist enne peensooleni 20

jõudmist. Difusioon jätkus ligikaudu 4,5 tunni vältel, mis põhjustas 40% toimeaine kao

enne äkilist vabanemist.

[0115] α-amülaasi juuresolekul ei olnud puhvris pH-tasemel 6,5 viivitusaega. Difusioon

algas kohe, vabastades 20% toimeainest enne järsku vabanemist (joonis FIG 16). Ent pH-25

taseme 6,8 juures difusiooniprobleemi ei esine, eeldatavasti süsteemi kiirema lagunemise

tõttu (vt joonis FIG 17).

[0116] On vaja märkida, et käesolev leiutis ei ole piiratud ülaltoodud näidetega, mis

viitavad üksnes eelistatud teostusviisidele. Ülaltoodus võib teha arvukalt modifikatsioone 30

ja variatsioone, väljumata samas leiutise käsitlusalast, mis on määratletud järgnevas

patendinõudluses.

28 EE-EP 2 018 159 B1

Patendinõudlus

1. Toimeaine hilinenud vabanemisega ravimivorm, mis on mõeldud toimeaine

transpordiks käärsoolde, mis koosneb tuumaga osakesest ja tuuma ümbritsevast

kattekihist, tuum moodustub toimeainest ning seda ümbritsevast kattekihist, mis 5

moodustub käärsoolebakteritele vastuvõtlikust esimesest materjalist ning

pH-lävendtasemega 5 või enam teisest materjalist; kus esimene materjal sisaldab

polüsahhariidi grupist, kuhu kuuluvad tärklis; amüloos; amülopektiin; kitosaan;

kondroitiinsulfaat; tsüklodekstriin; dekstraan; pullulaan; karrageen; skleroglükaan; kitiin;

kurdlaan ja levaan, kus toimeaine vabanemine on hilinenud kuni käärsoolde jõudmiseni; 10

kus teise materjali pH-lävendtase on madalamal tasemest, kus see on lahustumatu, ja

võrdne või suurem tasemega kus see on lahustuv.

2. Preparaat vastavalt nõudluspunktile 1, kus polüsahhariidiks on tärklis, mis sisaldab

vähemalt 35% amüloosi. 15

3. Preparaat vastavalt nõudluspunktile 1 või 2, kus teiseks materjaliks on kilet moodustav

polümeermaterjal.

4. Preparaat vastavalt nõudluspunktile 3, kus teiseks materjaliks on akrülaatpolümeer. 20

5. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus teiseks materjaliks on

anioonne kopolümeer, mis koosneb (met)akrüülhappest ja (met)akrüülhappe

C1-4alküülestrist.

25

6. Preparaat vastavalt nõudluspunktile 5, kus teiseks materjaliks on anioonne kopolümeer,

mis moodustub metakrüülhappest ja metakrüülhappe metüülestrist suhtes 1:2.

7. Preparaat vastavalt mis tahes nõudluspunktile 1–3, kus teiseks materjaliks on

tselluloospolümeer või polüvinüülipõhine polümeer. 30

8. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus esimese ja teise materjali

suhe on kuni 50:50.

29 EE-EP 2 018 159 B1

9. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus esimese ja teise materjali

suhe on kuni 35:65.

10. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus osakese minimaalseks

läbimõõduks on vähemalt 5 × 10-4 m. 5

11. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus kattekihi paksuseks on

kaetud preparaadi teoreetilise massi juurdekasvuna (TWG) mõõdetud 5–10%.

12. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus kattekihi paksuseks on 10

kaetud preparaadi teoreetilise massi juurdekasvuna (TWG) mõõdetud 15–35%.

13. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile 1–10, kus kattekihi paksus

varieerub 10 µm ja 150 µm vahel.

15

14. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus ravim sisaldab vähemalt

ühte happegruppi.

15. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile, kus ravimiks on

põletikuvastane aine. 20

16. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile 1–13, kus ravimiks on steroid.

17. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile 1–13, kus ravimiks on

antineoplastilised ained. 25

18. Preparaat vastavalt mis tahes eelnenud nõudluspunktile ja mida kasutatakse inimeste

või loomade ravimise raviks.

19. Preparaadi vastavalt nõudluspunktile 15 või 16 kasutamine ravimi tootmiseks, mis on 30

mõeldud põletikulise soolehaiguse raviks.

30 EE-EP 2 018 159 B1

20. Preparaadi vastavalt nõudluspunktile 17 kasutamine ravimi tootmiseks, mis on

mõeldud kartsinoomi raviks.

21. Preparaadi vastavalt nõudluspunktile 15 kasutamine, kus põletikuvastaseks

toimeaineks on 5-aminosalitsüülhape, kartsinoomi ennetuses kasutatava ravimi 5

tootmiseks.

22. Meetod hilinenud vabanemisega ravimivormi vastavalt nõudluspunktile 1

valmistamiseks, kusjuures meetodi kätkeb endas:

ravimit sisaldava tuuma moodustamist ja 10

tuuma katmist polümeerkattepreparaadiga, mis koosneb käärsoolebakteritele

vastuvõtlikust esimesest materjalist ning pH-lävendtasemega 5 või enam teisest

materjalist,

kus esimene materjal sisaldab polüsahhariidi grupist, kuhu kuuluvad tärklis; amüloos;

amülopektiin; kitosaan; kondroitiinsulfaat; tsüklodekstriin; dekstraan; pullulaan; 15

karrageen; skleroglükaan; kitiin; kurdlaan ja levaan.

23. Meetod vastavalt nõudluspunktile 22, kus tuumale pihustatakse polümeerkatte-

preparaat.

20

24. Meetod vastavalt nõudluspunktile 22 või 23, mis hõlmab endas:

vesidispersiooni loomist esimesest materjalist, alkohoolse või vesilahuse loomist teisest

materjalist, lisades vähemalt osa esimese materjali vesidispersioonist vähemalt osale teise

materjali alkoholi- või vesilahusele, et luua polümeerkattepreparaat.

EE-EP 2 018 159 B1

1/9

EE-EP 2 018 159 B1

2/9

EE-EP 2 018 159 B1

3/9

EE-EP 2 018 159 B1

4/9

EE-EP 2 018 159 B1

5/9

EE-EP 2 018 159 B1

6/9

EE-EP 2 018 159 B1

7/9

EE-EP 2 018 159 B1

8/9

EE-EP 2 018 159 B1

9/9