團隊成員陳星航 兒童內科住院醫師陳苡靜 一般科醫師黃雅蓮 藥劑部臨床藥師

C型肝炎病毒(HCV)感染是全球性的健康課題。台灣C型肝炎盛行率4.4%,帶原者約42萬人！

現階段台灣C型肝炎患者，以長效型干擾素（(Pegylated

Interferon)）合併口服雷巴威林(Ribavirin)治療慢性C型肝炎的標準傳統方式，經24～48週注射型干擾素合併口服雷巴威後，治療成功率約七成; 但治療期間，常有許多副作用：如發燒、畏寒、疲倦、食慾不振, 紅血球降低等,而且不適合用在肝硬化患者。

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Scenario

今天門診，有位50幾歲，看起來體面的男性病患前來求診，他很有禮貌的提到：他是慢性C型肝炎的患者，過去因為事業繁忙和因恐懼副作用治療，導致他最近體檢被發現肝硬化!

他聽說最近歐美有一種革命性的口服新藥叫Harvoni”，幾乎可100%治癒C型肝炎患者的新聞。他想問醫師:

“Harvoni”真的有比傳統療法有效嗎？“Harvoni”副作用真的比較小嗎？它可以用在肝硬化病人嗎?

“Harvoni”一個療程大概要花費多少?

你看看他外院帶來的資料,判斷他目前肝硬化程度為Child-

Pugh classification A, 請依據實證醫學方式，幫病人做最適當的解答:

Scenario

Background Question-C型肝炎

現階段台灣C型肝炎患者，以長效型干擾素(Pegylated Interferon)合併口服雷巴威林(Ribavirin)

治療慢性C型肝炎的標準傳統方式，經24～48週注射型干擾素合併口服雷巴威後，治療成功率約七成。

在Cochrane Liberary 2014.02發表的Systematic

review中認為該療法成功達到治療血液中測不到C

肝病毒的機率僅有五成，而且約有一到兩成的患者因受不了副作用而放棄治療。

Peginterferon plus ribavirin versus interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C

The Cochrane Library, 2014, Issue 2

Harvoni是 Gilead藥廠治療C型肝炎的新藥，1

含有Ledipasvir 90mg及Sofosbuvir 400mg在第二期臨床試驗中呈現高達九成以上的病毒清除濾，第三期臨床試驗發表後(僅)被美國FDA核可用於治療Genotype 1的C型肝炎，各種患者的療程及劑量如下:

未曾接受治療: 每日口服一劑，12周療程曾接受治療但無肝硬化: 每日口服一劑，12周療程曾接受治療且有肝硬化: 每日口服一劑，24周療程

Background Question-Harvoni

http://www.harvoni.com

PICO

約50歲華人男性，慢性C型肝炎患者

肝硬化 Child-Pugh classification A

未曾接受治療

長效型干擾素併口服雷巴威林治療

P

口服Harvoni治療I

C

C型肝炎病毒下降達標率

副作用O

Steps in Finding Evidence (“Levels”)

Step 1

Does this treatment help?

Treatment Benefits

Step 3e

Step 2e

Systematic

review of

cohort

studies

Single RCT

Systematic

review (with

homogeneity) of

RCTsStep 4e

Cohort study

or poor RCT

Step 1e

Key words

P ( Cirrhosis OR ) AND

I ( “Ledipasvir” AND “Sofosbuvir” OR “Harvoni” ) AND

C ( OR ) AND

O ( OR ) AND

Focused on meta-analysis OR Systematic review

Searching database

資料庫 篇數 符合 PICO的類型(篇數)

8SR + Meta-analysis 0Clinical trail 8

31SR + Meta-analysis 0RCT 6

8SR + Meta-analysis 0RCT 6

0

Cochrane PubMed

Candidates List

Publish Population Phase Outcome Plausible

NEJM2014

- Treated+/- Cirrhosis

IIIMultiplesubgroup

GileadGranted

NEJM2014

+ Treated+/- Cirrhosis

IIIMultiplesubgroup

GileadGranted

Lancet Infect Dis

2015+/- Treated+/- Cirrhosis

III GeneralGilead

Granted

Hepatology2013

+/- Treated+/- Cirrhosis

II GeneralGilead

Granted

Lancet Infect Dis

2015+/- Treated+ Cirrhosis

II GeneralGilead

Granted

Literature of choice

Publication

2014

Research type

Randomized controlled trail

Evidence level Ib

Appraisal & Apply

VIPValidity

Impact

Practice

3EEvidence

Expertise

Expectation

Randomization - Validity

此篇研究患者採隨機分配

隨機分配患者至各組

Randomization - Validity

隨機分配的結果相當平均

病毒濃度

肝硬化

基本條件

基因型

Aside circumstance - Validity

患者受到的其他照護一致

要求所有參與者以一致的方式處理數據

遵守固定的流程

Allocation - Validity

患者多數依分配組別接受治療

Blind or Objective - Validity

研究無盲度，但病毒濃度不受心理影響

有客觀且固定的檢驗方式

Open label

檢驗判讀標準一致

Result – Impact

No HETROGENESITYP =0.13 > 0.1

Cochran Q/df =1.1 > 1

Result – Impact

ARR = 97-70 =27 %

NNT = 4CI: (84.2~99.9)%

患者個人條件對結果影響小

Side effect – Impact

發生率超過10%:頭痛疲倦噁心腹瀉

所有患者皆可忍受至療程結束

併用雷巴威靈則副作用較多

Precision - Validity

患者多數完成追蹤治療

Practice

Practical in Practice?

1 我們的病人是否與研究中差異很大?A:次族群分析顯示患者的基礎條件不影響

不影響

2 此治療在目前是否可行?

A:須專案申請

是

3 我們的病人是否可從該項治療中獲益?

A:有肝硬化病人較難在傳統療法見效

資料顯示新療法副作用較易承受

是

4 我們的病人如何看待此治療的結果?

A:相當重視

重視

建議等級

GRADE

1 研究類型決定基礎分數RCT

Strong

2 瑕疵條件

數據標準差範圍不大 0

同等級其他研究結果相似 0

有受益藥廠贊助 -1

-1

3 加強條件

相對風險上升/下降超未過兩倍 0

+0

總分 Moderate

Cost-effectiveness

Harvoni定價每顆1125美元，各療程成本如下:

未曾接受治療: 12周療程 94500美元曾接受治療但無肝硬化: 12周療程 94500美元曾接受治療且有肝硬化: 24周療程 189000美元

Audit

依照現有的研究顯示，Harvoni對Genotype 1的C型肝炎肝硬化患者有比現行用藥更好的療效

聽起來好像不錯

Audit

Harvoni的療程只需約三個月，成功率平均超過九成五，最低估計也接近九成可是……

那有什麼不好的地方嗎?

Audit

可是……Harvoni單價1125美金，十二周療程約要三百萬台幣，而且要專案申請一次付清

聽得我頭都痛了，心也涼了

Audit

阿伯你真專業頭痛和疲倦就是Harvoni最常見的副作用，約有四分之一的人會出現

還是比以前的干擾素療法少捏療程又短，我意志堅強沒問題

Audit

如果先嘗試現行健保藥物治療，無效再使用Harvoni也可以

沒關係啦，我把帝寶裡那間廁所賣掉還有找