日皮会誌:94 (1 ), 39―43, 1984 (昭59）

悪性黒色腫の尿中5-S-cysteinyldopa推移による治療評価：

　　　　　　　　　ＤＴＩＣクールと外科・免疫療法

　　猪井　　孝　　Manoi Mojamdar　　市橋　正光　　三島　　豊

　　　　　　　　　　要　　旨

　昭和52年８月以降当科で経験した悪性黒色腫のう

ち，22症例(stage ｌ ７例, stage II 7例, stage 111

8例）について，尿中5-S-cysteinyldopa (5-S-CD)の

推移と治療効果との関係を分析した.

　Stage ｌ,IIの症例に対しては，原発巣摘除術を行な

い術後当日よりDTIC (5-(3,3-dimethyl↓triazeno)

imidazole-4-carboχamide), ACNU (Nimustine

hydroch!oride)およびVCR (Vincristine)の三者併

用化学療法を行なった．さらに症例に応じて適宜免疫

療法も併せて行なった．治療に並行して経時的に尿中

5･S･ＣＤ量を測定し,治療効果および予後との相関性を

検討した.

　Stage l，IIの症例では術後の尿中5-S-CD値が250

μg/24h.以下であれば転移の可能性は低いと考えられ

る.stage Ill の症例では全例で同値が600μg/24h.以上

あり，その上昇率の大きい程生存日数の短かい傾向が

うかがわれた．

　　　　　　　　　　緒　　言

　ヒトおよび哺乳動物の色素細胞内における

ｐｈｅｏｍｅｌａｎｉｎ１)2)とｅｕｍｅｌａｎｉｎ３)4)の共存する代謝過程

は,最近その本態が急速に明らかになりつつある.1975

年Agrupら5)が黒色腫進展に比例してpheomelanin

の主要中間代謝物質である5-S-CDが尿中に増加する

事を報告して以来，尿中および黒色腫内5-S-CDの動

態か種々の症例について明らかになされつつあ

る5)~9)

　今回我々は, 1977年８月より1981年９月までの期間

神戸大学医学部皮膚科学教室（主任　三島　豊教授）

Takashi Inoi,Manoj Mojamdar, Masamitsu Ichiha-

　shi,Yutaka Mishima : Therapeutic evaluation of

　human malignant melanoma by urinary 5-s-

　cysteinyldopa dynamics : Chemotherapy and sur-

　gery.

昭和58年８月17日受理

別刷請求先:（〒650)神戸市中央区楠町７丁目５－１

　神戸大学医学部皮膚科学教室　猪井　　孝

に当教室で悪性黒色腫として診断治療された患者のう

ち,ＤＴＩＣを主とする化学療法を単独ないし手術,免疫

療法と共に行ないかつ尿中5-S-ＣＤの動態を経過を

追って検索しえた22症例にっき, stageｌ,II,III別およ

び病型別に解析，報告する．

　　　　　　　　　対象および方法

　患者内訳をTable 1に示す．

　年齢17～83歳，男10例，女12例, stage I ７例, stage

II 7例, stage ｍ ８例．

　化学療法:

　1980年以降の16例にっいては，当教室の方針により

手術当日からＤＴＩＣを５日間連日投与し計900mg,

ＶＣＲは初日にlmg, ACNUは２回目にlOOmg投与

し，これを１クールとした．但し1980年以前の６例に

ついては, VCRとＡＣＮＵは同じ投与方法で, DTIC

のみは，１クール150～500mgの間で一定していない．

さらに症例により, OK-432およびBCG-CWSの皮内

注を適宜併用した．これら治療法とその黒色腫への効

果・生存曲線については別の論文10)11)で既述．

　尿中5-S-CD測定方法：

　2/容量プラスチック容器に，酢酸50mlおよびメタ

重亜硫酸ナトリウム1gを加え，24時間尿を採取した．

このうち10mlを用いてAnton and Sayre法12)で5-S-

ＣＤを抽出し, Rorsmanの方法13)で螢光分光々度計に

て5-S-CD量を測定した．

　　　　　　　　　　結　　果

　Fig. 1はstage ｌのMelanoma ７例の手術と化学

療法前後の尿中5-S-CD量の推移を示したものであ

る．手術前の同値は53～390μg/24h.の範囲にあり，手

術後１ヵ月以内の値は１例を除き減少している．手術

後同値が500μｇを越えた２例のうち，１例(Mm #63)

は患者か83歳と高齢であり，以降当科を受診できない

でいる．他の１例(Mm #52)は手術後62日目，70日目，

92日目に尿中5-S-CD値がそれぞれ196, 408, 757μg/24

h.と増加傾向を示した．またこの間に, PHAリンパ球

幼若化反応は, SI,o値が, 35.5から8.4に低下している．

このデータより主治医は転移巣の存在を疑い，全身を

40 　　　　　猪井　　孝ほか

Table 1　Stage別黒色腫患者内訳．

Case M.m. Regist.# Age/Sex Type Stage OK-432 BCG-CWS

１

２

３

４

５

６

７

52

53

63

67

69

72

74

61/F

63/M

83ﾉM

54/F

67/M

67/F

50/M

ALM

ALM

ALM

Pagetoid

ALM

Pagetoid

ALM

Ｉ

Ｉ

Ｉ

Ｉ

Ｉ

Ｉ

Ｉ

＋

＋

＋

＋

一

一

十

一

一

一

一

一

一

-

8

9

10

11

12

13

14

31

33

40

50

51

62

99

38/F

71/F

44/M

68/F

77/M

63/F

27/F

Nodular

Nodular

Nodular

ALM

Nodular

Nodular

Malig.BlueNevus

II

I1

11

1】

11

II

II

＋

＋

十

十

一

一

十

十

一

十

一

一

一

－

15

16

17

18

19

20

21

22

17

23

24

42

58

59

60

61

31/M

55/M

27/F

33/F

83/M

67/F

58/M

17/F

Pagetoid

Nodular

Nodular

Nodular

Hutchinson

ALM

Nodular

Nodular

UI

Ⅲ

Ⅲ

m

Ill

Ill

m

m

＋

－

＋

＋

＋

十

一

＋

＋

－

＋

＋

一

一

一

一

　5-S-CD

μg/24h.

1000

500

250

ope.+chemotherapy Mm. types　Nodular

　　　　　　　Pagetoid

　　　　　　　ALM

　　　　　　　Hutch!nson

　　　　　　　　　　Changes of urinary 5-S-CObefore and afteroperation+chemotherapy.

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　stage ｌ meiarioma

Fig. 1　初診時stage ｌ黒色腫のtype別と手術ならびに化学療法前後の尿中5-S-CD

　の推移．折れ線上の縦棒は化学療法の追加を示す．症例#63は83歳の高齢で以後来院

　出来ず．

検索したが，転移を示唆する通常の所見は得られな

かった。しかし我々は万一の場合を考え，手術後97日

目に２クール目の化学療法を追加した。図中折れ線上

の縦棒がこれに相当する，この１週間後に尿中5-S-CD

は155に低下した．以上のstage ｌ の７例中６例は，昭

和57年３月末時点で臨床的に転移を認めていない．

5-S-CD

ljg/24hope.+chemotherapy

5-S-CD

ug/24h

18000

10000

5000

黒色腫治療評価と尿中5-S-CD値

Mm. types　Nodular

　　　　　　　ALM

　0　　　　　　　　　1｛｝　　　　　　　　20　　　　　　　　30　　　　　　　　40 (weeks)

　　　　　　　　　Changes of urinary 5-5-CDbefore and afteroperation+chemotherapy.

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　stage ｎ melanoma

Fig. 2　初診時stage ＩＩ黒色腫のtype別と手術ならびに化学療法前後の尿中5-S-CD

　の推移．死亡例#40, #51は他院に転科のため当料で縦統治療出来ず.

　　……:Jﾄ来院期間を示す．

　　　　　　　　　　　　　Inter-relationship between survivaldurationand urinary 5-S-CD

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　stageⅢmelanoma

Fig. 3　初診時stage III黒色腫のtype別と当科初診日よりの生存期間ならびに尿中

　5-S-CDの推移.

　　　……-:JF来院期間を示す．

　　　　十：死亡した時を来す．

　Fig. 2はstage II の７例につき手術と化学療法前後

の尿中5ふＣＤ量の推移を示したものである．同値が

治療後も明らかな持続性上昇を示した２例(#40, 51)

41

は何れも死亡しているが，この２例は他院に転科の為

当科での継続治療ができず, stage Illとなり死亡し

た．なお，手術と化学療法直後も増加を示した１例(#

42 猪井　　孝ほか

99）は, DTIC 900mg 1 クール追加後, 5-S･ＣＤ値は

漸減した.

　Stage ｌ,IIの14例中11例で手術後の同値は250μｇ以

下を示している．

　Fig. 3はstage Ill の８例につき，当科初診日より数

えた生存期間と，尿中5-S-CD量の推移をみたもので

ある．図中の十字架は死亡した日を示す. stage Ill の

症例は，原発巣および同部よりの再発巣の摘除，さら

に所属リンパ節の郭清術等reduced surgeryを適宜う

けている．入院後ＤＴＩＣを症例に応じて１～６クール

投与した．しかしこれらの症例はすべて免疫・化学療

法にもかかわらず,当科初診後10～112週後に死亡して

いるものである.

　Stage ｌ，11の症例のうち，昭和57年３月末外来で確

認できた８例(Mm #52, 53, 67, 72, 69, 62, 50, 99)は

臨床的に転移を示していない．

　　　　　　　　　　　考　　察

　Stage ｌ,IIに関しては，未だ症例数は少ないものの，

術後の経過観察として尿中5-S-CD量を経時的に測定

し，これが250μg/24h.以下であれば転移の可能性は低

いと考えられる.

　Stage IIIでは尿中5-S-CD量が最も低い症例でも

600μg/24h.以上ありさらに上昇率の大きい程生存期

間は短かい傾向がうかがわれる．

　尿中5-S-CD量は個人差があり，転移の可能性を探

る指標としては，絶対値のみならず上昇率もよい指標

になると思われる．

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

　1) Moiamdar, M｡Ichihashi, M. & Mishima, Y.:

　　　Effect of dopa-loading on glutathione-depen-

　　　dent 5-S-cysteinyldopa genesis in melanoma

　　　cells in vitro, /. Inｖｅｓt.Ｄｅｒｍ.,　18: 224-226,

　　　1982.

　2) Prota, G.:　Recent advances in the chemistry

　　　of melanogenesis in mammals, ﾉ.Ｉｎｖｅｓt.Ｄｅｒｍ.,

　　　75 : 122-127, 1980.

　3) Mishima, Y., Imokawa, G. & Ogura, H.:　Fun-

　　　ctional and three dimensional differentiation of

　　　smooth membrane structures in melanogenesis,

　　　ＰｉｇｍｅｎtCell {Ｂａｓel,　Ｓ.　Ｋａｍｅｒ},4:277-290,

　　　1979.

　4) Imokawa, G. &　Mishima, Y.:　Loss　of

　　　melanogenic properties in tyrosinases induced

　　　by glycosylation inhibitors within malignant

　　　melanoma cells, ＣａｎｃｅｒＲｅｓ。42 : 1994-2002,

　　　1982.

　5) Agrup, G｡Agrup, P., Andersson, T., Falek, B.,

　Fig. 1中の#52では手術前に比し,術後44μg/24h.と

低下した5-S-CDが,その後徐々に増大し, 757μｇと高

値を示した．この７日後にＤＴＩＣ９００ｍｇ投与したとこ

ろ，投与７日後の同値は155μｇに減少した．この患者

は昭和57年９月来院時，臨床的に転移を認めずその時

の5-S-CDは100μｇ以下であった．この事は,我々が行

なった通常の検索では見い出しえなかった腫瘍細胞が

存在し，これに対してＤＴＩＣが奏効した，と我々は考

えている.

　ＤＴＩＣの有効性および尿中5-S-CDの変動が，黒色

腫の病型の違いにより有意に差を認めえるかどうかに

関しては，当症例に関する限りは，明らかな傾向はみ

られなかった.

　Stage Ill の症例中(#58, #42, #24, #23)においては，

死亡前に5-S･ＣＤ値が減少している．かかる現象は既

に三島1o）が報告しているが，その機序は未だ十分解明

しえていない．

　なお当論文の症例には含まれていないが，我々は，

初診時既にstage IV でありながら，ＤＴＩＣを主とする

化学療法が著効を示し，尿中5-S-CDが臨床経過に一

致して相関低下を来した１症例を報告している14)

　本論文の要旨は第81回日本皮膚科学会総会（昭和57年４

月３日）にて発表した．

　本研究の一部は，文部省がん特別研究Ｉ Ｎ０. 57010048お

よび厚生省がん研究助成金によった．附記して謝意を表す

（三島　豊）．

献

　　Hansson, J.-A. Jacobsson, H., Rorsman, H.,

　　Rosengren, J.-A. & Rosengren, E.:　Urinary

　　excretion of 5-S-cysteinyldopa in patients with

　　primary melanoma or melanoma metastasis,

　　Ａｃtａ Ｄｅｒｍａtｏｖｅｎｅｒ，(Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ)，Ｓ：337-341,

　　1975.

6) Agrup, G., Agrup, P., Anderson, T., Haf Strom,

　　L., Hansson, C, Jacobsson, S｡Jonsson, P.-E.,

　　Rorsman, H., Rosengren, A.-M. & Rosengren,

　　Ｅ.:　5 years' experience of 5-S-cysteinyldopa in

　　melanoma　diagnoｓiｓ, Ａｄａ　Ｄｅｒｍａtｏｕｅｗｅｒ.

　　(Stock加加A 59 : 381-388, 1979.

7) Mojamdar, M., Ichihashi, M. & Mishima, Y.:

　　Detection and quantitation of 5-S-cysteinyldopa

　　in melanotic and amelanotic melanoma in com-

　　parison with nonpigment cell tumors and it's

　　urinary excretion,/. Derm., 6 : 379-382, 1979.

8) Ichihashi, M｡Moiamdar, M. & Mishima, Y.:

　　Experimental and clinical investigation on the

黒色腫治療評価と尿中5･S-CD値

　　dynamics of 5-S-cysteinyldopa in malignant

　　melanoma in vivo : Production, Excretion, and

　　Regulatory Factors, Pigment Cell,pp- 601-608,

　　edited by Seiji,Ｍ｡8Univ. of Tokyo Press,

　　1981)｡

9）森嶋隆文，花輪　滋：悪性黒色腫患者における尿

　　中5-S-cysteinyldopa排泄について，臨皮，35 :

　　819-823, 1981.

10）三島　豊：悪性黒色腫とその前駆症，日皮会誌，

　　89 : 928-935, 1979.

11）玉置昭治，三島　豊：悪性黒色腫とその前癌症

　　一臨床診断と治療予後一，日本臨床，41：

　　1424-1431, 1983.

43

12) Anton, A.H. & Sayre, D.F.:　The distribution

　　of dopamine and dopa in various animals and ａ

　　method　for their determination　in　diverse

　　biological ｍａtｅｒiaiｓ，J， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.　Ｅｘf). Ther.･，

　　145 : 326-336, 1964.

13) Rorsman, H., Rosengren, A.-M. & Rosengren,

　　Ｅ.:　Ａ sensitive method for determination of 5-

　　S-cysteinyldopa,Ａｄａ　ｔ:知ｒｍａtｏｖｅｎｅｒ. (Ｓtｏｃｋ-

　　加加ﾘ，53 : 248-250, 1973.

14）猪井　孝, Manoj Mojamdar,市橋正光，三島

　　豊：ＤＴＩＣｲﾋ学療法等の奏効した悪性黒色腫尿中

　　5-S-cysteinyldopaの相関変動，日皮会誌，92:

　　1065-1069, 1982.