肺動脈高血壓的藥物治療 ·...
TRANSCRIPT
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ������������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ���� 97
肺動脈高血壓的藥物治療
丁文香*
光田綜合醫院�藥劑部
摘��要肺動脈高血壓是一種涵蓋心臟、肺臟以及血管系統病變的疾病,其臨床症狀常伴隨有
肺血管的病變,造成肺血管阻力增加,最後導致右心衰竭,具高死亡率。肺動脈高血壓傳
統的治療包括氧氣治療、鈣離子阻斷劑、抗凝血藥物、利尿劑及一氧化氮吸入性治療,而
bosentan(Tracleer®)為目前被FDA核准使用的血管內皮素接受器拮抗劑,為新一類降血壓藥,可用
於治療嚴重的肺動脈高壓,使得肺高壓的治療有了新的發展。本文舉一原發性肺動脈高血壓病
例,藉此探討藥物於心血管疾病的應用角色。
關鍵字:肺動脈高血壓,內皮素,存活率
*通訊作者 收件日期:2006年6月17日;接受日期:2006年8月13日
個案報告
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ����98 ��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ����
前言
肺動脈高血壓 ( P u l m o n a r y A r t e r i a l Hypertension,以下簡稱PAH)係一因肺部血管的增生、變化,因而提高了肺部血管的阻力或改
變肺部血流所導致的一種複雜、無特殊徵候、
症狀及具多方潛在病因的疾病(1)。臨床上的定義為:於休息狀態下,正常人之肺動脈收縮壓
介於18~25 mmHg,平均肺動脈壓則介於12~16 mmHg;當肺動脈收縮壓大於30 mmHg或平均肺動脈壓大於20 mmHg,即屬於PAH。PAH是一種病因不詳的罕見疾病,在每一百萬人口中約有
1~2個病例,好發在20~40歲的人口(2);續發性肺動脈高血壓則多為肺部、心臟、胸腔等疾病
的併發症。原發性肺動脈高血壓發生原因不明,
屬於非常罕見的疾病,在1998年的統計,約每百萬人中有二人,但現在認為人數可能更多,僅有
少數具有家族遺傳性,目前國外研究發現部分原
發性肺動脈高血壓患者可能有特定基因之突變,
病患家族成員需做進一步基因檢測才可確知。
案例報告
病患為25歲女性,體重51公斤,身高154公分。於2005年過年期間爬山時感到呼吸困難、胸痛及冒冷汗,自此後,亦經常於爬樓梯至3層高時,即出現此些類似狀況。9月13日病人提重物時開始出現心悸及冒冷汗現象,隔日9月14日清晨5點更因突發的上胸部疼痛且此疼痛並延伸至背部、嚴重的呼吸困難及冒冷汗而驚醒,起初,
病人並不以為意,依舊照常上班,一直到症狀愈
發嚴重至其無法忍受時,方於當日至本院心臟內
科門診求治。
在門診經理學檢查後,病人意識清醒,體
溫37.2℃,脈搏每分鐘96下,呼吸24次/分,血壓1 2 0 / 9 0 m m H g。心電圖顯示有竇性心跳過速(sinus tachycardia)、RAD(心電圖軸右偏,右心肥大),胸部X光則顯示出有明顯不正常的肺部
肥厚現象,心臟超音波掃描顯示右心室擴張,且
肺動脈收縮壓 (RVSP)為78.7mmHg,有心室中膈不同步的運動(paradoxical movement of IVS) ,醫師根據上述各項檢查結果初步臆斷為肺動
脈高血壓,並建議病人入院做進一步的監測,
包括lung perfusion scan,lung function test,Anti-HIV test,PSG,cardiac catheterization等檢查。檢查結果;肺功能檢查為mild restrictive ventilatory disorder,排除慢性血栓性栓塞所引起的肺高壓,六分鐘行走測試(six-minute-walk)為第三級,右心導管檢查(cardiac catheterization)結果,病人靜止時平均肺動脈壓55mmHg,因大於25mmHg,故確定診斷為原發性肺動脈高血壓, 因而考慮申請bosentan使用;病人並於9月17日出院,於門診持續追蹤及治療,並於9月21日向健保局申請罕見用藥bosentan 以作為肺動脈高血壓的治療用藥。
肺動脈高血壓的治療藥物
肺動脈高血壓的治療相當複雜,且往往有
其副作用;因此需要選擇最適合的治療方法,
而通常會針對第一、二級程度的病患,先採行
傳統療法(如:鈣離子通道阻斷劑 ,抗擬血劑等);而三級程度或傳統療法無效的病患 ,則先採用Bosentan治療(通常3-4個月才有明顯效果);若仍有惡化,則併用吸入式Prostacyclin治療;若仍有惡化,則改併用中央靜脈注射之Prostacyclin;若上述療法仍無效果,持續惡化者,則最終建議實施心肺移植;而一般藥物的治療包括有oral anticoagulants, diuretics, digoxin, and oxygen supplementation. Disease-specific therapies include calcium channel blockers (CCBs), prostanoids, endothelin (ET) receptor antagonists, and phosphodiesterase (PDE) inhibitors,使用藥物建議用法可見表一:
丁文香
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ������������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ���� 99
(一)Prostacyclin為 血 管 舒 張 劑 , 由 於 病 人 血 中
prostacyclin濃度較正常人低,因此補充pros t acyc l in能有效減輕症狀並延長生命;但從前治療方法需安裝中央靜脈導
管,24小時連續輸注,有較大之副作用及危險性並影響病人的日常生活;現在
雖有連續性皮下注射及吸入式的藥品發
展出來,但療效仍待證實。
(二)BosentanEndothe l in -1為一強力的血管收縮劑,與促進血管收縮、細胞分裂、增生及
纖維化有關(3)。故血中e n d o t h e l i n濃度增加是造成肺動脈高血壓的主要
因素之一。而b o s e n t a n則為一具有與endo the l in接受器競爭性拮抗作用的作用劑(endothelin receptor antagonist)。成人建議初始劑量為每天口服兩次,
每次6 2 . 5 m g持續四週,維持劑量為每天兩次,每次125mg。若體重小於40kg則維持劑量為62.5mg。Bosentan在國內是屬於罕見疾病藥物,必須先向健保局
申請專案給付。目前健保給付價不論是
62.5mg或是125mg每顆均為1892元。
肺動脈高血壓的藥物治療
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ����100 ��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ����
(三)鈣離子阻斷劑(CCB)研究證實CCB在長期使用下,可有效延長PAH患者存活的時間(4)由於CCB並非只針對肺動脈血管,因此亦會造成系
統性血壓下降,但肺動脈血管壓力與週
邊血壓並無絕對關聯,不可以週邊血壓
值來評估PAH進展。(四)前列腺素衍生物
Epoprostenol是一種由血管內皮細胞產生的短效前列腺素,對全身血管具有抑
制血小板凝集、拮抗thromboxan A2作用
即血管調節作用。研究證實長期使用對
膠原疾病、栓塞造成的肺動脈高血壓,
合併第三至第四級心衰竭有改善功能
(2)。(五)Nitric Oxide及磷酸水解第五型阻斷劑
1 .吸入N O可抑制血管平滑肌增生及抑制血小板凝集作用,有效降低肺動脈血
管阻力,但由於在肺中其半衰期很短約
1 5 - 3 0秒,因此須持續吸入,且高濃度NO會在體內形成methemoglobin或形成NO2,這對肺泡及血管組織是有毒的,因此限制了其臨床實用性(2)。2 .S i ldena f i l (Viag ra®),可藉由抑制PDE5的作用增加平滑肌cyclic guanosine monophosphate(cGMP)的濃度,促使平滑肌放鬆(5)。
(六) 抗凝血劑可用於預防血栓的形成。由於原發性肺
動脈高血壓病人容易產生血管栓塞,使
用抗凝血劑可延長病人的生命。
(七) 氧氣的給予可提高血氧濃度,減少臨床症狀與不適
感。
(八) 利尿劑用於急性緩解呼吸困難,或週邊水腫,
以及減輕三尖瓣力流造成的右心容量超
負荷。
(九) 肺臟移植或心肺移植當晚期的肺高壓患者對於內科藥物治療
效果不佳時,肺臟移植則為唯一的治療
方式。
討論一、本例使用bosentan之評估患者自10月31日開始使用bosentan,每天二
次,每次62 .5mg,持續治療兩週,但兩週後病人並未依約就診,直至2006年1月26日,因出現水腫情形方再度來院,此次,因bosentan已中斷服用,故僅處方lasix 40mg 1# Qd 14天予病患服用,除治療其水腫問題外,亦減輕心臟的負荷;
並計畫於下次回診時重新以低劑量的bosentan開始療程。
2006年2月3日,病人因出現胸悶不適而再度來院就診,但因適逢過年期間,由另一位醫師處
方carvedilol 6.25mg 1# Qd 14天。carvedilol為一作用在α1,β1,β2接受器的藥物,在1995年F D A核准用於治療高血壓,對穩定性心絞痛患者,可改善運動之耐受力及缺氧症狀,並且可降
低不穩定心絞痛患者在急性心肌梗塞後心臟病發
作的次數及嚴重性。目前核准用於輕度或中度的
心臟衰竭(NYHA分類Ⅱ或Ⅲ),因此,carvedilol通常較建議使用於穩定型的心衰竭患者,但此患
者因非心臟衰竭的患者,較不建議使用;所幸,
患者於2月6日回診,重新處方bosentan 62.5mg 1# Bid 14天予其服用。
Bosentan一瓶為60粒裝,由於病人先前曾中斷初始劑量的療程,故為考量病人服用Bosentan是否導致副作用的問題,選擇重新初使療程,仍
自62.5mg的劑量開始服用,但前後共需Bosentan 84顆,也因此須再另行採購一瓶,而以藥物經濟學的考量來看,Bosentan價格極為昂貴,62.5 mg
丁文香
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ������������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ���� 101
與125mg皆為每粒1892元,而因其並無特殊劑型之設計,故建議可採用125mg剝半使用,以節省藥費。
二、本例使用bosentan之不良反應評估Bosentan主要經由肝臟CYP450代謝,本身
亦是CYP2C9、CYP3A4 inducer,使用時須注意藥物交互作用,常見的不良反應如肝功能指數上
升、頭痛、面潮紅、水腫、低血壓、血色素下降
等(3),若超過正常肝功能指數檢驗值上限三倍以上時,則建議減低劑量或停止使用。此例
病人在接受bosentan治療之後,除遺留有水腫的問題外,目前尚無頭痛、面潮紅的不良反應,可
謂耐受良好,且用藥期間,曾監測兩次肝功能,
數值雖均於正常值內,然第二次之GOP、GPT皆高於第一次未服用時所監測值高出一倍之多,因
此,其後仍應每月定期監測肝功能,以確保用藥
安全。
結論
從前未經治療的原發性肺高壓患者平均存活
期是2.8年(1,6),但是由於近年來愈來愈多的治療藥物被研發出來,且診斷方法的進步,再加
上醫師的警覺性提高,使得病人在疾病的早期階
段即能獲得適當的治療,存活期大幅延長。而近
年來,bosetan雖為PAH患者帶來一線新的治療曙光,但價錢十分昂貴,且臨床上目前尚缺乏其長
期療效更進一步的評估;而以藥物經濟學的角度
來看,期望未來能開發出價錢更為合宜的藥物以
供治療。
參考文獻
1. Marc H, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2004; 351:1425-1436.
2. Nauser TD, Stites SW. Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.American Family Physician 2001;63:1789-1798.
3. Rubin I J, Badesch DB, Barst R J, et al. Bosetan therapy for pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med 2002;346:896-903.
4. Rich S, Kaufman E, Levy PS, et al. The effect of high doses of calcium channel blockers on survial on primary pulmonary hypertension.N Engl J Med 1992;327:76-81.
5. Galie N, Hossein A. Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148-57.
6 . Pal S. Trends in Pulmonary Hypertension Diagnosis and Hospitalization.U.S. Pharmacist 2006;31:07.
肺動脈高血壓的藥物治療
��������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ������������������������������������������������������� 光田醫學雜誌 � �第�卷 � �第�期 ����102
Drug Therapy for A Patient with Pulmonary Arterial Hypertension
Wen-Hsiang Ting*
Department of Pharmacy, Kuang Tien General Hospital, Taichung, Taiwan
*Corresponding author Received:17 Jun 2006;Accepted: 13 Aug 2006
Abstract
Pulmonary arterial hypertension is a kind of disease that covers heart, lung and the blood vessels system pathological changes, characterized by vascular proliferation and remodeling. It results in a progressive increase in pulmonary vascular resistance and ultimately, right ventricular failure and death. Conventional therapies for pulmonary hypertension include oxygen, calcium-channel blockers, anticoagulants, diuretics and nitric oxide. And bosentan (Tracleer®) is an endothelin-receptor antagonist approved by FDA as a new antihypertensive agent to treat serious pulmonary hypertension and hopefully provides a promising result. We report a case of pulmonary arterial hypertension that was given medication on cardiovascular diseases.
Keyword: Pulmonary arterial hypertension, Endothelin, Survival.
Case Report