단백분해효소 활성을 가진 알레르겐에 의한 천식의 발병 기전 ·...

© 2013 Hanyang University College of Medicine 39http://www.e-hmr.org

Mechanism of Allergic Asthma Pathogenesis by Protease Allergen Seung-Hyo Lee

Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon, Korea

서 론

최근 현대 생활의 서구화는 우리 사회의 많은 변화를 야기하였

는데, 새로운 질병의 출현 및 특정 질병의 유병률 증가가 이에 해당

된다. 특히 주거 및 식생활의 변화에 기인하는 당뇨와 같은 대사질

환과 아토피, 비염 등을 포함하는 알레르기 질환은 그 대표적인 예로 볼 수 있다. 알레르기 질환 중 천식은 기도 및 폐에 발병하는 만성 염증 질환으로 T세포, B세포(항체) 등에 의존하는 면역반응에 의해 발병한다. 천식의 주요 증상을 살펴보면, 호산구 위주의 기도 염증, 알레르겐에 특이적인 E형 항체 IgE의 역가 증가, 기도 점액 과분비 및 과민성 증가에 따른 가역적인 기도 폐쇄를 들 수 있다[1]. 천식의 중요 특징 중 하나는 기도 폐쇄가 가역적이라는 것인데, 이는

기도 폐쇄가 비가역적인 만성 폐쇄성 폐 염증(chronic obstuctuve pulmonary disease, COPD)과 구분된다. 천식 발병의 원인은 크게 내적 요인과 외적 요인으로 구분할 수 있는데, 내적 요인은 유전적 요소가, 외적 요인은 주거환경, 식생활 등의 환경적 요인이 대표적

인 예이다. 최근 20-30년간 천식 발병의 급격한 증가를 고려하면, 내적 요인 보다는 환경에 의존하는 외적 요인이 특히 중요하다고 할 수 있다. 본 리뷰 논문에서는 천식 질환의 직접적 원인이 되는 알레

르겐의 특성과 이에 특이적인 T helper type 2 (�2) 세포의 분화 및 이동의 기작을 살펴보고 천식을 포함한 알레르기 질환의 면역치료

법 개발의 가능성을 살펴보았다.

Hanyang Med Rev 2013;33:39-44http://dx.doi.org/10.7599/hmr.2013.33.1.39

pISSN 1738-429X eISSN 2234-4446

Asthma is a complex immune mediated chronic inflammatory lung disease characterized by chronic inflammation of the airways, airway hyper-responsiveness and airway obstruc-tion, and the prevalence of this disease has increased in recent years. It is well known that many features of allergic asthma are consequences of Th2 cell dominated immune re-sponses against allergens, thus allergen specific Th2 cells play a critical role in the patho-genesis. In this review, we will discuss the properties of common indoor and outdoor aller-gens including house dust mite, fungus, pollen and cockroach, the activation and differ-entiation of naïve CD4 T cells by protease allergens, how specific allergens modify host’s immune system to mediate immune evasion, and regulation of homing receptor expres-sion and trafficking of allergen specific Th2 cells. Lastly, we will also overview the general course of pathogenesis of allergic asthma and discuss prospects of development of novel immuno-therapies to asthma.

Key Words: Asthma; Th2 cells; Allergens; Antigens, Differentiation, T-Lymphocyte; Recep-tors, Lymphocyte Homing

단백분해효소 활성을 가진 알레르겐에 의한 천식의 발병 기전 이승효

한국과학기술원 의과학대학원

Correspondence to: Seung-Hyo Lee우305-701, 대전시 유성구 대학로 291, 한국과학기술원 의과학연구센터(E7) 3106호 Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology, 291 Daehak-ro, Yuseong-gu, Daejeon 305-701, Korea Tel: +82-42-350-4235 Fax: +82-42-350-4240 E-mail: [email protected]

Received 15 November 2012Revised 7 January 2013Accepted 11 January 2013

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecom-mons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits un-restricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the origi-nal work is properly cited.

Hanyang Med Rev 2013;33:39-4440 http://www.e-hmr.org

Seung-Hyo Lee • Mechanism of Allergic Asthma Pathogenesis by Protease AllergenHMR

본 론

1. 알레르겐의 특성

알레르겐은실내및실외알레르겐으로구분할수있는데,대표

적실내알레르겐으로는집먼지진드기(houstdustmite),진균류

와같은실내곰팡이(fungus),바퀴벌레(cockroach),애완고양이

(cat)등이있고,실외알레르겐으로는꽃가루(pollen),곤충류(in-sect)가있다[2].천식발병을유발하는대표적알레르겐인집먼지진드기,실내곰팡이,그리고꽃가루등은상대적으로많은연구가진행되었고,일부는유전자재조합기법으로생산및분리도가능

하다.이들알레르겐에는공통적인성질이있는데,이를살펴보면먼저융합막(tightjunction)을구성하는단백질의분해를유도하

여혈관혹은림프관의투과성을증진시키거나,보체단백질의활

성화를초래하여anaphylatoxin의생성을유도하거나,기도상피세

포로부터염증성시토카인(tumornecrosisfactor[TNF]-α,inter-leukin[IL]-6,IL-8)의생성을유도하기도한다[3,4].이외에도IgE항체에결합하여궁극적으로비만세포혹은호염기구를활성화시

켜히스타민같은지질매개물의분비를촉진하기도한다[5,6].대표적인알레르겐인집먼지진드기,실내곰팡이,꽃가루,바퀴

벌레알레르겐을Table1에정리하였다[7,8].알레르겐은그성질에따라크게두가지로나눌수있는데,단백분해효소활성이있는그룹과생화학적성질이불분명한군이이에해당된다.그러나다수

의연구에의하면효소활성이없는알레르겐도체내다른효소의활성을증진시킬수있는가능성이제기되었다[9].실제알레르겐

에존재하는효소활성은집먼지진드기,진균류,꽃가루등의생존에직·간접적으로연관되어있다.예를들면,기생충들이효소의

Table 1. Representative allergens

Group Name Allergen MW (kD) Property Note

House Dust Mite Dermatophagoides pteronyssinus Der p1 25 Cysteine protease Similar to cathepsin B/H and papainDer p2 14 LysozymeDer p3 30 Similar to trypsinDer p4 60 AmylaseDer p6 25 Serine protease Similar to chymotrypsinDer p8 26 Glutathione S-transferaseDer p9 30 Collagenolytic serine proteaseDer p10 37 Glucoamylase Bacteriolytic enzyme

Dermatophagoides farina Der f1 25 Cysteine proteaseDer f2 14 LysozymeDer f3 30 Similar to trypsinDer f6 25 Serine protease Similar to chymotrypsinDer f15 98 ChitinaseDer f18 60 Chitinase

Dermatophagoides microceaus Der m1 25 Cysteine proteaseLepidoglyphus destructor Lep d2 14 LysozymeBlomia tropicals Blo t10 37 Glycoamylase Bacteriolytic enzyme

Fungus Penicillium citrinum Pen c1 33 Alkaline serine proteasePen c2 43 Serine protease

Penicillium notatum Pen n13 33 Alkaline serine proteaseAspergillus flavus Asp fl1 33 Alkaline serine proteaseAspergillus fumigatus Asp f1 18 Mitogilin

Asp f6 33 Mn superoxide dismutaseAspergillus oryzae Alkaline protease 49 Alkaline proteaseAlternaria alternate Alt a11 31 EnolaseCladosporium herbarum Cla h6 23 EnolaseMalassezia furfur Mal f3 20 Mn superoxide dismutaseTrichophyton tonsurans Tri t1 30 Serine protease

Pollen Ambrosia artemisiifolia (Ragweed) Amb a1 38 Pectate lyaseBetula verrucosa (Birch tree) Bet v1 17 PR-10

Bet v2 15 ProfilinCockroach Blattella germanica Bla g5 23 Glutathione S-transferase

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이승효 • 단백분해효소 활성을 가진 알레르겐에 의한 천식의 발병 기전 HMR

활성을이용하여숙주의체내로침입함으로써개체의증식을유도

할수있다.또한,진균류는영양분섭취를위한과일의분해를위해효소활성이필요하다.꽃가루의경우에는마이크로캡슐에의해보호되다가적당한시기가되면효소활성을이용하여캡슐을분해하여,생식을이룸으로써개체증식을유지할수있다.이와같이개체의유지및증식을위해필요한효소활성을가지는알레르겐

이지만이들이체내에서는숙주의면역반응을조절함으로써천식

을포함하는알레르기질환의발병을유도한다.또한이러한알레

르겐에의한숙주의면역반응조절은곰팡이,기생충과같은병원

균의면역회피기전으로이용되기도한다.예를들면,fungalprote-ase알레르겐에의한숙주의Th2면역반응의유도는천식이나아토

피질환을유도함과동시에알레르겐을가지고있는곰팡이의감염을더욱용이하게한다는보고가있다[10].이외에도진균류,기생충뿐아니라호흡기에감염되는바이러스인humanrhinovirus도단백분해효소활성을이용하여숙주의면역반응을변형시킴으

로써면역회피를유도할수있는가능성도제기되었다[11].따라서지금까지의논의를정리하면1)대표적알레르겐의공통적성질은효소활성을가진다.2)효소활성이알레르겐을가지고있는병원

균이나개체의유지및증식에필수적이다.3)알레르겐을통한숙주의면역반응조절이궁극적으로면역회피를유도하여병원균의감염에더욱호의적인환경을조성할수있다.

2. 알레르겐에 의한 보조 T세포의 활성화 및 분화

알레르겐과같은항원이체내로침입했을때,주로선천성면역세

포인수지상세포,대식세포와같은항원표출세포들이patternrec-

ognitionreceptor(PRR)등을통해항원을받아들인후,궁극적으

로majorhistocompatibilitycomplex(MHC)분자와함께세포표면에발현되고이는항원에특이적인보조T세포의활성화를유도

한다.이때,항원의성질과항원표출세포가분비하는시토카인에의해보조T세포의운명이결정된다(Fig.1).보조T세포의분화를살펴보면,tolllikereceptor(TLR)의리간드인LPS,peptidoglycan,박테리아DNACpGmotif,dsRNA,편모등이존재할때,수지상세

포와대식세포들은대표적염증성시토카인인IL-12를분비하게되고,이는보조T세포의Th1세포로의분화를유도한다[12].이에반해,T세포분화단계에서단백분해효소알레르겐에의해IL-4의분비가촉진되면Th2세포로의분화가유도되고[9],자가항원의인식등에의해TGF-β의생성이촉진된다면면역조절T세포(Treg)로의분화가유도된다[13].마지막으로TGF-β와함께염증성시토

카인인IL-1β혹은IL-6가동시에존재할시에는Th17세포로의분화가촉진되어염증반응을매개하게된다[14].또한이들보조T세포들은주요전사인자를발현하고있는데,T-bet,GATA-3,RORγt,FOXP3가각각Th1,Th2,Th17,Treg세포들에특이적인전사인자

이다[15-18].마지막으로이들보조T세포들은특이적전사인자에기인한특정시토카인을분비함으로써그기능을나타내는데,Th1세포의경우IFN-γ를,Th2세포는IL-4,IL-5,IL-13의분비를통해,Th17세포는IL-17,IL-6,IL-21을,Treg세포는IL-10,TFG-β를분비

하여체내면역반응을조절한다[19].알레르겐에의한Th2세포로의분화기전은명확하게규명되지

않았으나최근연구결과에의하면알레르겐의단백분해효소활성

이중요하다는것이증명되었다[20-22].이들논문의결과를살펴보

Advantage

Immunity against intracellular

pathogensAutoimmune disease

Allergy, asthma, atopy

Autoimmune disease

Immunity against extracellular

pathogens

Immunity against extracellular

pathogens

Immune suppression

INF-γIL-2

Th1

Th2

Th17

TregTGF-βIL-10

INF-γ

IL-4IL-5IL-13

IL-6IL-17IL-22IL-23

TGF-β

TGF-βIL-6

IL-12

IL-4

APC

Th0

IL-4

Disadvantage

Fig. 1. Differentiation of helper T (Th) cells and their functional roles.

T-bet STAT4

GATA3STAT6

RORγ tSTAT3

FoxP3



면,마우스골수유래혹은사람단핵세포유래수지상세포를단백분해효소활성을가지고있는알레르겐으로처리했을때,MHC분자와co-stimulatory분자인CD80+,CD86+,CD40+의발현이증가하고,염증성시토카인인IL-6,IL-8,TNF-α등이분비되었으나,단백분해효소활성을저해한알레르겐을처리했을때,이들물질의생성이현저히감소함을보였다.또한단백분해효소활성을가지고있는알레르겐을처리한수지상세포와naïveCD4T세포를공동배양했을때,T세포의증식이잘유도되고,IL-4,IL-5,IL-13등을생성하는전형적인Th2세포로의분화가잘유도되었으나,단백분

해효소활성을제거한알레르겐에서는이러한현상을관찰할수없었다.이외에도알레르겐에의한Th2세포로의분화는표면활성단백질A/D의불활성화를통한선천성면역반응의손상,CD25(IL-2receptorαchain)의분해에의한IL-2매개신호전달저해에따른Treg세포로의분화억제,protease-activatedreceptor2(PAR2)활성화에의한thymicstromallymphopoietin(TSLP)및IL-33의생성등이또다른기전으로제시되고있다[2].이와더불어MD-2와유사한구조를형성하여지질과결합할수있는알레르겐에의한TLR4활성화,β-glucan과유사한구조를형성한c-typelectinreceptor의활성화및활성산소조절등을통해알레르겐이Th2세포로의분화를유도할수있음이알려져있다.이상의결과는invitro실험을통해보조T세포의Th2세포로의

분화에알레르겐의단백분해효소활성이중요하다는것을증명하

였다.실제invivo모델에서도알레르겐에존재하는단백분해효소활성이중요함이여러연구에서증명되었다[9,23].이들논문의연구결과를살펴보면,fungal및pollen알레르겐에단백분해효소활성이존재하고,단백분해효소활성을가지고있는intact형태의알레르겐을마우스체내에주입했을때는천식의주요증상이잘일어났으나,열을가하거나inhibitor를추가하여단백분해효소활성

을제거한알레르겐을동일한방법으로마우스에주입했을시는천식의증상이전혀일어나지않음을보였다.또한단백분해효소활성유무에따라체내로주입한알레르겐에의한보조T세포의분화정도가확연히달라짐을최근우리연구실에서밝혔는데,예를들면단백분해효소활성이있는알레르겐을마우스체내로주입했을시는IL-4,IL-5,IL-13을주로분비하는Th2세포로의분화

가촉진되어천식이잘일어나나,단백분해효소활성을없앤알레

르겐을주입했을시는Th2세포가아니라IL-10,TGF-β를주로분비하는Treg세포로분화가일어남을증명하였다.특히,이렇게분화된Treg세포들은알레르겐에특이적인inducedTreg(iTreg)임을알수있었다.

3. 알레르겐에 의한 Th2세포의 이동

알레르겐항원에의해활성화된Th2세포는메모리세포로분화

된후,순환시스템을이용하여우리체내를돌아다니게된다.이때

동일알레르겐이호흡기를통해다시체내로들어오게되면,알레

르겐특이적Th2세포들은폐로이동하게되고,알레르겐에의한재활성화를통해시토카인,케모카인등의물질들을분비함으로

써천식증상을유도하게된다.알레르겐에특이적인Th2세포는주로폐로이동하게되는데,이는많은알레르겐이공기에존재하여호흡기를통해체내로침입하기때문이다.T세포를포함한많은염증세포들의이동은케모카인수용체와celladhesionmolecule(CAM)에의해조절되는데,특히케모카인수용체들은각각의보조T세포에다른형태로발현되어있다(Table2).예를들면,Th1세포는CCR5,CXCR3를발현하고있어CCL3,4,5혹은CXCL9,10,11에반응하여타겟장기로이동하여면역반응을담당하게된다

[24].이에반해Th2세포의경우CCR4를발현하고있는데,주로CCL17에반응하여폐점막및피부로이동한후면역반응을야기

한다[24].최근에알려진Th17세포는특징적으로CCR6를발현하

고있는데이수용체는CCL20에반응하여특정장기로이동하여주로곰팡이혹은체외박테리아에대한면역반응을담당하거나만성염증질환의주요원인이된다[25].이에반해Treg세포에발현

되어있는케모카인수용체는잘알려지지않았으나,최근연구결

과에의하면앞에서언급한모든케모카인수용체를발현함으로

써,Th1,Th2,Th17세포와같은장소로이동하여면역반응의조절

을야기하는것으로알려졌다.케모카인수용체와더불어CAM도각보조T세포들간에다른

형태로발현되어있음이알려졌는데,CAM은4개의subfamily로나눌수있다.CAM에속하는family로는selectin,selectin리간드

(mucinlikeadressin),인테그린,인테그린리간드(immunoglobu-linsuperfamily)로분류된다.이중Th1세포의이동이P-selectin및E-selectin리간드에의해조절된다는것이처음알려진후[26],인테그린또한각보조T세포에특이적으로발현되어있음이최근증명되었다.인테그린은α및βchain의heterodimer로이루어진CAM으로명명은주로βchain에따른다[27].T세포의경우β1(CD29),β2(CD18),β7이렇게3종류의인테그린을발현하고있다.이중Th2세포는β2인테그린인lymphocytefunctionassociatedantigen-1(LFA-1,CD11a/CD18heterodimer)을특이적으로발현하고있고,이에의한Th2세포이동조절을통해그기능이조절됨이증명되었

다[28,29].또다른결과에의하면Th2세포에의해발현되는LFA-1

Table 2. Differential expression of chemokines receptors and cell ad-hesion molecules on subsets of helper T (Th) cells

Th cells Chemokine receptor Chemokine Integrin Ligand

Th1 cells CXCR3 CXCL9, 10, 11 CD29 (β1 integrin) VCAM-1CCR5 CCL 3, 4, 5 VLA-2, VLA-4

Th2 cells CCR4 CCL17 CD18 (β2 integrin) ICAM-1LFA-1

Th17 cells CCR6 CCL20 LFA-1 (?) ICAM-1

Hanyang Med Rev 2013;33:39-44 http://www.e-hmr.org 43

이승효 • 단백분해효소 활성을 가진 알레르겐에 의한 천식의 발병 기전 HMR

는Th2세포에서분비되는IL-4에의해autocrine형태로유지되는

데반해,β1인테그린인verylateantigen-2(VLA-2,CD49b/CD29heterodimer)의발현은IL-4signaling에의해억제됨이밝혀졌다

[30].또한다른질병모델이긴하나,Th17세포의이동도LFA-1및ICAM-1에의존한다는최근연구결과가있다[31].따라서이들의결과를정리하면,케모카인수용체와마찬가지로인테그린도각각

의보조T세포에특이적으로발현되어각보조T세포의이동을조절함으로써체내면역반응을조절한다.마지막으로알레르겐에의한Th2세포의이동및천식발병기전

을살펴보면,호흡기를통해체내로침투한알레르겐이기도상피

세포혹은수지상세포/대식세포와같은항원표출세포를자극하

여IL-33,TSLP등의염증성시토카인의분비를촉진함과동시에naïveCD4T세포에항원을전달하여T세포의활성화와Th2세포

로의분화를유도하게된다.이렇게유도된Th2세포는IL-4를분비

하여autocrine형태로Th2세포에발현되어있는IL-4수용체에결합하여신호를전달함으로써,케모카인수용체및LFA-1의발현을증진시키고궁극적으로알레르겐이침투하는폐조직으로의이동

을야기한다.면역반응의종료즉,알레르겐항원제거후,Th2세포

는메모리세포로분화되어순환시스템을통해온몸을순환하다나중에다시동일알레르겐이호흡기를통해체내로들어오게되면,다시폐조직으로이동하게된다.이기작을살펴보면,알레르겐

에의해기도상피세포가활성화되고,이때활성화된기도상피세

포로부터특정케모카인의분비가유도된다.예를들면,CCL17등의케모카인은Th2세포에발현되어있는CCR4에결합하게되고,이는inside-out신호전달을통해인테그린LFA-1의구조변화를초래하여ICAM-1에보다높은친화력으로결합하게된다.이러한과정을통해알레르겐에특이적인보다많은수의Th2세포들이폐로이동하게되고,이는알레르겐에의한재활성화를유도하여ef-fector물질인IL-4,IL-5,IL-13등의시토카인을분비함으로써,천식의악화및만성염증반응이계속진행되는것이다.

결 론

현대사회의급격한변화특히,주거환경및식생활의서구화는질병의패턴변화를야기하였다.비만,당뇨를포함한대사질환,천식을포함하는알레르기질환이그대표적인예인데,지금까지알레르기천식을유발하는집먼지진드기,진균류등의알레르겐의특징,알레르겐에의한T세포의활성화및분화와이에따른체내면역반응의변화,그리고천식발병의과정등을살펴보았다.알레

르겐은종류가다양한만큼여러가지특성을가지고있지만그중가장큰특징이효소활성을가지고있다는것이다.이렇게알레르

겐이지니고있는효소활성은실제알레르겐을포함하는개체의생존혹은증식에중요한역할을하지만,숙주의체내로침입해서

는숙주의면역반응의변형을초래하여결국면역회피의수단으로작용할수있다.이러한시각은실제Th1혹은Th17면역반응에의해바이러스,박테리아등의병원균에대한저항성이증대된다는사실을감안할때그의미가있다고볼수있다.구체적으로알레르

겐에의한IL-33,TSLP및특정케모카인생성의유도는Th2세포위주의숙주면역반응을유도하여알레르겐을포함하는개체유지

에오히려도움이된다.특히,Th2세포에의존하는염증반응이지속적인알레르겐의침입을통해만성으로진행될때,만성염증으

로발전하여천식과같은알레르기질환이발병한다.따라서,알레

르겐에대한감수성을약화시키거나알레르겐의성질변화를유도

하여이에의해야기되는면역반응의변형을꾀하는면역요법의개발이절실한실정이다.보다명확한알레르겐의특성과알레르겐에의한체내면역체계조절규명이이루어진다면지금까지개발이절실한효과적인면역치료법개발이가능할것이고,이는난치성질환인천식질환의완치가가능할것으로기대된다.

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단백분해효소 활성을 가진 알레르겐에 의한 천식의 발병 기전 ·...

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