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中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室Key Laboratory of Animal Models and Human DiseaseMechanisms of Chinese Academy of Sciences

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季刊2020年第 1期

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揭示 TRPM8 介导动物低温适应的机制　

从冰天雪地的南极洲到赤日炎炎的非洲，所有生命体都需要适应其所处的环境温度才能生存和

繁衍，而环境温度适应的前提是生命体对温度的精确感知。在多种动物中，瞬时受体电位 (Transient

Receptor Potential, TRP) 离子通道家族的多个成员发挥着温度感受器的作用。近年来，重点实验室赖

仞课题组在理解动物的温度感知机制方面取得了一系列进展，主要研究了 TRPV1 的热激活门控 (Nat

Commun, 2015; Sci Adv, 2017) 和热失活门控 (Nat Commun, 2018)，以及它们在动物环境温度适应（主

要是高温适应）方面的生物学意义。

最近，该团队开展了关于动物低温适应机制的研究，例如 TRP melastatin 8 (TRPM8) 在小鼠中可

以被小于 28℃ 的低温激活，是重要的冷感受器。虽然 TRPM8 通道在数个状态的高分辨率三维结构

已经得到解析，但是低温激活该通道的分子机制及其与脊椎动物环境温度适应的关系一直未被阐明。

为了揭示这些科学问题，他们对分布在不同栖息环境下的脊椎动物的 TRPM8 进行了结构和功能

的多样性研究。他们首先观察到，TRPM8 通道的冷敏感性在南极洲的帝企鹅与非洲大陆的非洲象之

间存在重大差异，即帝企鹅的 TRPM8 冷敏感性性显著低于非洲象。基于这一现象，他们发现，突变

位于该通道孔区的 919 位点可以在这两个物种的 TRPM8 通道上实现冷敏感性的可逆调控。通过荧光

非天然氨基酸 ANAP 成像与蛋白质三维结构计算建模的整合运用，该研究进一步发现，低温能引起

TRPM8 通道孔区中数个关键氨基酸的侧链发生从包埋状态到水环境暴露状态的动态构象变化，而通

过改变这些氨基酸的侧链疏水性可以特异地调控通道冷敏感性的强弱：增大侧链疏水性，则提高该

通道的冷敏感性。

基于上述实验观察，他们提出了在微观层面 TRPM8 感受低温的生物物理机制：常温时，位于

TRPM8 通道的孔区中存在的数个关键氨基酸，其侧链随机发生着在包埋 / 暴露两种状态之间的动态

变化；当温度降低时，围绕在疏水性氨基酸侧链外围的水分子热运动降低，能更稳定地形成水化笼

并稳定关键氨基酸侧链的暴露状态构象，进而使得该通道蛋白的动态构象平衡偏向激活状态。

当他们把冷敏感性低的帝企鹅 TRPM8 通道敲入原本冷敏感性较高的小鼠后，敲入小鼠不仅更

偏好低温环境，并且提高了小鼠对低温的耐受程度。因此，对 TRPM8 通道冷敏感性的调控可以影

响动物对环境温度的适应。他们还发现，生活在寒冷环境中的动物如帝企鹅、藏羚羊和牦牛，其

TRPM8 孔区的氨基酸的整体疏水性偏小；而生活在炎热环境中的动物如非洲象、跳鼠和双峰骆驼，

其 TRPM8 孔区的氨基酸的整体疏水性偏大。因此，基于对 TRPM8 冷敏感性的生物物理机制、转基

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因小鼠行为和 TRPM8 孔区整体疏水性的一系列探索，该研究提出了一种动物对环境温度的适应机制：

在物种的进化适应过程中，它们通过调整 TRPM8 孔区的氨基酸的整体疏水性来调控 TRPM8 冷敏感

性，从而在功能层面上获得具有物种特异性的 TRPM8 受体，进而辅助这些物种更好地适应它们所处

的环境温度。

综上所述，该研究提出了两种机制，即 TRPM8 对低温的感受机制以及动物对环境温度的适应机

制。这两种机制分别在微观与宏观层面，推进了我们对温度感受与适应的认识。

相关研究成果以 “A paradigm of thermal adaptation in penguins and elephants by tuning cold

activation in TRPM8” 为题在线发表于美国科学院院刊 PNAS。重点实验室杨仕隆研究员、陆先翠博士

研究生、王云飞博士及浙江大学医学院徐丽臻博士研究生为该论文的共同第一作者，重点实验室赖

仞研究员和浙江大学医学院杨帆研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了中科院先导专项、

中科院中非中心、国家自然科学基金委和云南省科技厅等项目的支持。

论文链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/03/26/1922714117。

抗高血脂药物吉非罗齐有望用于阿尔茨海默病的治疗

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行

性脑病，是最常见的老年痴呆类型，其发病率随着年龄增长而显著增加。AD 的临床表现为病人渐进

性记忆丧失、认知能力下降并伴有焦虑等其他精神相关症状。随着老龄化进程的加剧，全世界的 AD

患者数量正在急剧增长。我国是世界上最大的老年群体，有着世界最多的 AD 患者，其护理和治疗

将为家庭和社会带来沉重的负担。目前临床上尚缺乏有效的 AD 治愈方法或药物，因此针对 AD 的

新药靶点探索以及作用于新药靶点的药物一直是近些年来各大医药企业探索的方向。

AD 的发病机理非常复杂，受多种因素影响，其中血脂异常是 AD 的重要风险因素之一。研究显

示，β- 淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的过度产生以及清除不足是诱发 AD 发病的关键因素。因此，

冷诱导激活 TRPM8 的分子机制示意图


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促进大脑中 Aβ 的清除或是预防和治疗 AD 的重要策略。PPARA 是 PPAR 家族的一个成员，可通过

靶向目的基因启动子区域的 PPAR 反应元件从而对参与糖脂代谢以及炎症反应的基因进行调控，从

而在细胞分化、发育以及新陈代谢（糖、脂、蛋白质）中起关键性的作用。有研究发现，PPARA 基

因的遗传变异与 AD 风险相关。自噬是溶酶体介导的一种普遍存在的机体内细胞降解自身细胞器以

及功能异常蛋白的过程。大量研究表明，自噬功能障碍在 AD 的发病机制中起着重要作用，因此诱

导自噬的发生有望成为治疗 AD 的新视角。

重点实验室姚永刚课题组从分子、细胞和小鼠动物模型等多个层次开展了系统的研究。在细胞

层面，该研究发现吉非罗齐（FDA 批准用于治疗高血脂的药物）和匹立尼酸作为 PPARA 的激动剂，

可激活自噬从而对 Aβ 进行清除。在 AD 小鼠模型层面，吉非罗齐和匹立尼酸能够有效诱导星型胶质

细胞和小胶质细胞活化，聚集在 Aβ 斑块周围，进一步显著增强星型胶质细胞和小胶质细胞对 Aβ 的

吞噬和降解功能，从而改善 Aβ 病理生理学特征，并且该效应与自噬的发生紧密联系在一起。最终，

吉非罗齐和匹立尼酸可显著改善 AD 小鼠受损的神经元结构与功能，并显著提升 AD 模型小鼠的学

习与记忆能力。该研究不仅进一步支持活化星型胶质细胞和小胶质细胞对 Aβ 清除的重要性，并且找

到了新的靶标 PPARA，为 FDA 批准的治疗高血脂症的药物吉非罗齐进行 AD 治疗临床试验提供了实

验依据。

该研究首次揭示吉非罗齐和匹立尼酸通过激活 PPARA 介导的自噬在 AD 中具有重要的保护功

能，提出抗高血脂药物或可用于 AD 治疗的新观点，同时也进一步佐证了小胶质细胞和星型胶质细

胞在 AD 治疗中的核心作用，研究为 AD 防治开辟了新思路、提供了新靶点（Autophagy, 2020, 16:

52-69，封面文章）。

吉非罗齐和匹立尼酸通过调控 PPARA 介导的自噬及胶质细胞功能改善 AD 相关病理特征


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研究发现 T 细胞功能耗竭和多样性丧失是新冠病毒肺炎重症发展的风险因素

新冠肺炎 (COVID-19) 是由冠状病毒 SARS-CoV-2 感染引起的急性呼吸道传染病。患者初始症状

多为发热、乏力和干咳，并逐渐出现呼吸困难等严重表现。多数患者预后良好，部分严重病例可出

现急性呼吸窘迫综合征或脓毒症休克，甚至死亡。有研究表明，淋巴细胞减少症和细胞因子释放综

合征是新冠肺炎的主要免疫学特征，“炎症风暴”可能是新冠肺炎患者突转重症的重要原因。因此，免

疫系统在新冠肺炎重症发展中可能起到重要作用。

为了解新冠肺炎的关键免疫特征，为其诊断和治疗提供思路，中国科学院昆明动物研究所与云

南省传染病专科医院合作，依照医学伦理和规范采集 16 名新冠肺炎患者的外周血，检测了白细胞的

多种免疫表型和功能特征。研究发现，除年龄和基础性疾病是新冠肺炎重症高危因素外，在免疫细

胞的活化、调控和功能水平上，感染者与健康人存在显著差异，包括血浆炎症介质 sCD14 浓度增加，

CD4+ T 细胞分泌 IFN-γ、TNF-α 和 IL-2 等功能分子的能力减弱，以及 CD8+ T 细胞表达 Foxp3、

在外周血主要白细胞亚群数量（a）以及炎症介质浓度（b）的水平上，新冠肺炎引起的变化并不明显。但是感染者在 T 细胞的活化、调控和功能水平上与健康人存在显著差异，并且多种指标与疾病进展相关（c）。聚类分析表明不同的耗竭模式和功能模式是重症进展的主要特征（d）。网络分析表明多功能 CD4+T 细胞减少和表达多种耗竭分子的 CD8+ T 细胞增加可能是新冠肺炎进展的重要因素（e）。层级聚类证实这些免疫学风险因素独立于年龄和基础性疾病，能够很好的区分健康人以及轻症和重症患者（f）。


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TIGIT 等调控分子的细胞比例增加。在对数据进行深度挖掘后，鉴定出 CD4+ T 细胞功能多样性损伤

和以 TIGIT 为代表的免疫负调控分子在 CD8+ T 细胞过度表达引起的细胞功能耗竭可能是新冠肺炎

重症发展的关键免疫风险因素。该研究为新冠肺炎的免疫治疗策略提供了线索。

相关研究论文发表于免疫学期刊 Cellular & Molecular Immunology (2020, https://doi.org/10.1038/

s41423-020-0401-3) 上。重点实验室博士郑宏毅和云南省传染病专科医院副主任技师张米为该文共同

第一作者。重点实验室研究员郑永唐和云南省传染病专科医院主任医师董兴齐为共同通讯作者。

树鼩 APOBEC3 限制 HBV 复制及机制方面取得进展　

型肝炎病毒 (human hepatitis B virus，HBV) 是引起人类乙型肝炎的病原体，能引起急慢性肝

炎、肝硬化、肝癌等多种临床疾病，是我国最常见的病毒性肝炎。虽然目前有 HBV 疫苗，但对慢

性 HBV 感染仍无有效治疗手段。HBV 感染仍然是世界性的严重公共卫生问题。缺乏合适的 HBV

感染动物模型是研究发病机制和研发药物及疫苗的瓶颈。树鼩是灵长类动物亲缘关系较近的新型实

验动物，有研究发现 HBV 可感染树鼩，也能检测到乙肝表面抗原和 e 抗原 (HBsAg 和 HBeAg)。

基于树鼩对 HBV 的易感性，发现鉴定出 HBV 功能受体 -- 钠离子 - 牛磺胆酸共转运蛋白 (sodium

taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)，为新药研发提供了重要治疗靶点。但 HBV 对成年树

鼩的感染率较低以及难以形成持续性感染等缺点限制了该模型的推广应用。

宿主限制因子是限制病毒跨种传播和

模型建立的主要原因之一。宿主限制因子

APOBEC3 家族成员能够通过胞嘧啶脱氨基

作用导致病毒基因组突变的机制来抑制病毒

的复制。重点实验室郑永唐课题组对树鼩

APOBEC3 家族基因序列特征、进化、表达

和抗 HBV 作用及机制进行了研究。首次鉴定

发现树鼩有 5 个 APOBEC3 基因家族成员，

分别为 APOBEC3A，-3C，-3F，-3G，-3H，

也命名为 A3Z1a、A3Z2a-Z2b、A3Z2d-Z2e、

A3Z2c-Z1b、A3Z3。树鼩 A3Z1 的 2 个基因

和 A3Z2 的 5 个基因分别独立进化而来，而

且在免疫器官中表达较高。树鼩 APOBEC3A

和 APOBEC3H 能够形成同源二聚体。干扰

树鼩 APOBEC3 的基因模式以及抗病毒图示意图(A) 树鼩 APOBEC3 有 5 个家族基因；(B) 树鼩 APOBEC3 能够通过基因编辑作用限制 HBV 的复制；HBV 的 X 蛋白能够促进外泌体形成外排APOBEC3，从而降低胞内 APOBEC3 的水平来促进病毒复制。


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素和 HBV 感染刺激能够上调树鼩 APOBEC3 家族基因的 mRNA 表达水平，提示树鼩 APOBEC3 可

能有限制 HBV 复制的能力 (Gene, 2018, 646:143-152)。随后在树鼩原代肝细胞中发现，使用干扰素

后确实能够限制 HBV 在树鼩原代肝细胞中的复制水平，cccDNA 指标甚至能够下降至与使用拉米夫

定阳性药物相似水平。同时检测到干扰素刺激树鼩原代肝细胞后 APOBEC3 家族表达上调。体外实

验验证，除 A3Z2d-Z2e 外，树鼩 APOBEC3 能够通过其基因编辑作用以及非编辑作用，在体外发挥

较强抗 HBV 活性。当 HBV 的 X 蛋白存在情况下，APOBEC3 的胞内水平降低，限制 HBV 能力减

弱。这一现象在加入外泌体抑制剂 GW4869 或 MG132 后得到恢复。这提示着 X 蛋白能够降解树鼩

A3Z2d-Z2e，还能通过外泌体途径外排其余树鼩 APOBEC3 家族成员，从而降低胞内 APOBEC3 蛋白

水平，增强病毒复制效率。虽然 HBV 的 X 蛋白能够降低胞内 APOBEC3 的蛋白水平，但却不能完全

抵消 APOBEC3 的抗病毒作用。这说明 X 蛋白虽然能够在一定程度上降低 APOBEC3 的抗病毒水平，

但却不能像 HIV-1 Vif 对抗 APOBEC3G 那样完全抑制宿主限制因子的作用。同时，外泌体外排的

APOBEC3 可能能够增强相邻细胞的抗病毒能力。提示即使 X 蛋白存在情况下，树鼩 APOBEC3 仍能

发挥抗病毒作用。这可能是 HBV 在树鼩中难以形成持续性感染的原因。因此，在树鼩 HBV 动物模

型研究中，考虑宿主天然免疫的存在是十分必要的（Cell Mol Immunol, 2020, doi: 10.1038/s41423-020-

0369-z.）。该研究得到国家自然科学基金，国家科技重大专项等项目资助。

抑郁症功能基因组学研究进展

抑郁症是目前最常见的精神疾病之一，以兴趣或愉悦丧失，情绪沮丧，认知功能受损，绝望，

焦虑和睡眠障碍等为主要临床特征。流行病学研究发现，约 6％成年人受抑郁症影响，且抑郁症患者

的自杀率比正常人高约 20 倍。高的患病率和死亡率使得抑郁症成为全球主要的疾病负担和致残原因。

大量研究表明，抑郁症可由遗传和环境因素引起，抑郁症的遗传力为 37％左右，表明遗传因素在抑

郁发生中具有一定作用。近 5 年来，抑郁症的遗传学研究取得重要进展。通过利用全基因组范围内

的关联分析（GWAS），GWAS 目前已经成功鉴别到超过 100 个抑郁症风险基因座（loci）。然而，

这些风险基因座内的遗传变异如何影响抑郁症的易感目前仍不清楚。

通过利用功能基因组学研究方法，重点实验室罗雄剑课题组较为系统地研究了抑郁症风险遗

传变异的调控机制。结合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-Seq）和位置矩阵（position weight matrix,

PWM）数据，鉴别到 34 个打断与转录因子结合的抑郁症风险遗传变异。利用系列功能实验（包括

报告基因实验，等位基因特异性表达分析及 CRISPR-CAS9 介导的基因编辑）系统性地研究了这些功

能遗传变异调控靶基因的潜在机制。进一步的表达数量性状基因座分析揭示了受这些功能性遗传变

异调控的潜在靶基因。该研究提示这些遗传变异可能同影响与转录因子结合，进而调控抑郁症易感


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基因的表达，最终导致抑郁症发生。

该研究从 GWAS 鉴别到的抑郁症风险遗传变异中甄别出具有功能后果（或者潜在致病）的遗传

变异，提示这些功能风险遗传变异可能通过影响与转录因子结合进而调控抑郁症风险基因的表达，

并初步鉴别出受这些功能遗传变异调控的

靶基因。进一步对这些功能遗传变异（或

者致病）及靶基因的研究将有助于解析抑

郁症的遗传机制和致病机理，从而为抑郁

症的治疗提供新的潜在靶点。

该研究已经以 “Regulatory

mechanisms of major depressive disorder

risk variants” 为题在线发表于 Molecular

Psychiatry。重点实验室李世武博士研究

生和李一凡博士研究生为本文的共同第一

作者，罗雄剑研究员为文章的通讯作者。

该研究得到了国家重点研发项目、国家自

然科学基金、云南省科技厅创新研究团队

以及云南省重点研究项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/

articles/s41380-020-0715-7。

人类创造力遗传基础研究

创造力是人类特有的一项重要特质，一般被描述为“发现新问题，产生新想法、视角，以及发明创造，

从而传达或解决问题的能力”，是人类文明进步的重要推动因素。虽然创造力被认为与智力等特质有关，

但研究表明，与智力相比，创造力在人类进化史中的形成时期更晚，大约在 60,000 到 30,000 年前的

旧石器时代晚期，可能与同时期的艺术、科学、政治、宗教、语言的出现有关，因此创造力也被认

为是区别人和其它物种的主要特征之一。目前人们对创造力的成因仍不清楚，但普遍认为创造力是

一种有一定遗传力的内在稳定特质，受到包括基因、家庭社会环境、个人经历及教育等多方面因素

的影响。而针对创造力的研究也一直层出不穷，虽然创造力的测量存在一定难度，但多项流行病学

调查表明创造力和精神疾病、个性、冒险行为等具有一定的相关性。

重点实验室李明课题组团队近期与北京师范大学心理系和认知神经科学与学习国家重点实验室

抑郁症风险功能遗传变异 rs3101339 可能通过影响与 REST 转录因子结合调控 NEGR1 基因表达


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合作，试图解析创造力的遗传基础。他们利用合作方开发的典型行为测验的创造性思维能力问卷，

在近 5000 个中国人中进行了创造力评估，并开展了全基因组关联分析。该研究发现，遗传因素在创

造力中占比与其在智力等性状中类似，需要极大的样本量才可检测到显著单位点遗传效应。而利用

多基因风险分数分析，我他们发现创造力与精神分裂症、抑郁症、冒险行为、智力等共享许多遗传

基础，证实了它们内在遗传基础的关联。此外，他们发现影响创造力的遗传位点可能也有很多影响

了壳核和伏隔核体积，这对于进一步探索创造力形成的神经生物学基础提供了很好的视角。

该研究结果以Genome-wide Association Study of Creativity Reveals Genetic Overlap With Psychiatric

Disorders, Risk Tolerance, and Risky Behaviors 为题在线发表于 Schizophrenia Bulletin 杂志。博士研究

生李慧娟为该论文的第一作者，肖潇助理研究员和李明研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工

作得到中国科学院 B 类先导专项等项目的资助。

发现新的抑郁症风险变异

近年来，针对抑郁症的全基因组关联分析（GWAS）发现了许多与疾病相关的单核苷酸多态位

点（SNP），但并非所有位点都在疾病发生中造成功能上的影响。为了探索一些抑郁症相关染色体

区域中的疾病风险功能位点，重点实验室李明课题组对染色体 1p31.1 区域的抑郁症相关变异进行

了深入研究，发现其中一个欧洲人群中发现的疾病风险变异 rs12129573 在中国汉族人群中也与疾病

显著相关，并发现该 SNP 和一个人类特异的 Alu 变异 rs70959274 高度连锁，鉴于 Alu 变异片段较

长，且已知多在疾病及表型相关的 GWAS 位点富集，它们很可能发挥重要的功能影响。据此，该研

究团队对 rs70959274 进行了进一

步分析，发现它位于一个长链非

编码 RNA LINC01360 的启动子区

域。值得注意的是，rs70959274 的

插入变异与 LINC01360 的 RNA 低

表达显著相关，由于该插入片段中

有多个 CpG 位点，且大多处于高

度甲基化状态，它很可能通过表观

遗传修饰相关机制对基因表达产

生影响。通过报告基因实验证实

rs70959274 的插入变异可以抑制转

录活性；而当利用 CRISPR/Cas9 删

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CHR 1(hg19)

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q44

1p31.1 GWAS region

LINC01360

73.2 73.4 73.6 73.8 74.0 74.2

Position on chr1 (Mb)

LINC01360

AC

DeletionInsertion

rs12129573 rs70959274

Risk

Non-risk

351-bp 2704-bp431-bp

0.2

genome-wide significance level0.40.60.8

r2

染色体 1p31.1 区域中 rs12129573 和 rs70959274 的位置及相关性


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除掉该段序列后，LINC01360 的表达显著上调；与此同时，rs70959274 插入序列的删除亦导致其它

抑郁症风险基因（DRD2 和 FLOT1）的表达变化；蛋白信号网络分析发现该插入序列的改变显著影

响突触传递、神经发生、学习记忆、PI3K-Akt 等生物学过程的基因表达改变。综上，染色体 1p31.1

区域的 rs70959274 变异很可能是该染色体区域的抑郁症相关功能性风险变异，相关研究结果发表于

Neuropsychopharmacology。

LRP8 基因是精神分裂症风险基因

大量遗传学研究证实 RELN 基因与精神分裂

症风险显著相关，但其介导的信号通路在精神分

裂症风险中的相关性和作用仍未知。重点实验室

李明课题组近期发现 Reelin 蛋白的受体 LRP8 与

精神分裂症和双相情感障碍的风险在欧洲人群中

显著相关，为了进一步理解它们在遗传风险中的

作用，该研究团队利用来自欧洲、中国和非洲人

群的数据进行了精细扫描分析。发现在 LRP8 基

因 3 端非翻译区有一个单核苷酸多态变异 rs5177

与精神分裂症显著相关，并且可以显著影响 LRP8 基因的 mRNA 表达水平。这一结果表明 LRP8 在

世界人群中均是精神分裂症的风险基因。相关研究结果发表于 Schizophr Res。

发现 PAQR4 通过调控 Nrf2 泛素化修饰和蛋白稳定性进而影响非小细胞肺癌化疗耐

药的新机制

肺癌是世界上发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，而其中大约 80 ～ 85% 都是非小细胞肺癌

患者，其 5 年生存率仅为 15%。近年来，尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大的进步，

由于许多患者确诊时已达晚期并对化疗耐受，因而达不到预期治疗效果。近日重点实验室陈勇彬团

队在《Theranostics》上发表论文，报道了 PAQR4 通过抑制 Nrf2 的泛素化降解来促进非小细胞肺癌

化疗耐药的新机制，提示靶向 PAQR4 可能为非小细胞肺癌化疗耐药患者提供新的治疗方案。

在此研究中，研究团队前期通过整合组学的方法，发现 PAQR4 在非小细胞肺癌组织和细胞中高

表达，并于临床患者的预后负相关。在肿瘤细胞中敲低 PAQR4 表达，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖

能力。进一步研究发现，PAQR4 能与 E3 泛素连接酶 Keap1 一起竞争结合耐药相关转录因子 Nrf2，

从而抑制了 Nrf2 由 Keap1 介导的泛素化降解过程。Nrf2 稳定表达并在细胞核中积累，激活了一系列

LRP8 基因在来自欧洲、中国和非洲人群样本（39,400 病例和50,357 对照）中的荟萃分析结果


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抗氧化应激及耐药相关基因的表达。该研究发现了调控 Nrf2 转录因子泛素化修饰及蛋白稳定性的新

机制，提示未来筛选特异性靶向抑制 PAQR4 功能的先导化合物并联合化疗药物进行治疗，可以取得

更好的临床疗效。

重点实验室陈勇彬和杨翠萍研究员为文章的共同通讯作者，中国科学技术大学和中国科学院昆

明动物研究所联培生徐培芳硕士生，重点实验室江丽萍博士，以及郑州大学附属第一医院的杨洋为

文章的并列第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金委等机构资助。

米非司酮衍生物 FZU-00,003 通过靶向 miR-153/KLF5 抑制三阴性乳腺癌细胞生长

KLF5（Krüpple-like Factor 5）是一个促进乳腺癌细胞增殖、生存，并在肿瘤干细胞的维持和自

我更新中发挥重要促进作用的转录因子。重点实验室陈策实课题组前期的研究显示 KLF5 在三阴性

乳腺癌细胞中呈特异性高表达，在三阴性乳腺癌细胞中沉默 KLF5 表达可以显著抑制肿瘤在免疫缺

陷的小鼠生长（Carcinogenesis, 2012; Nature Commmun, 2015），提示 KLF5 是三阴性乳腺癌治疗的

有效靶标。

前期研究发现，避孕药米非司酮能够通过诱导三阴性乳腺癌细胞中微小 RNA-153 的表达，进而

抑制在乳腺癌中发挥促增殖、生存和细胞干性的转录因子 KLF5 的表达，从而抑制三阴性乳腺癌干

细胞的维持和自我更新，但有效剂量较高，半效致死率约 10-20μM。为了提高抗癌效率，研究人员

以米非司酮为先导化合物，在代谢敏感区域进行了合理结构优化，合成了一系列衍生化合物，其中

FZU-00,003 对三阴性乳腺癌细胞的杀伤效率较高，半效致死率约 2.6-4.3μM。机制研究发现，相较于

米非司酮，FZU-00,003 能更好地诱导 miR-153 表达，更强地抑制 KLF5 的表达水平，进而更有效地

抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、生存和在动物体内的生长，本研究为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了

PAQR4 通过抑制 Nrf2 蛋白降解来促进非小细胞肺癌的耐药性的示意图


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可能的候选药物。

相关研究结果以 “Mifepristone derivative FZU-00,003 suppresses triple-negative breast cancer cell

growth partially via miR-153-KLF5 axis” 为题在线发表于 International Journal of Biological Sciences 期

刊。重点实验室刘蓉研究员和福州大学陈海军副教授为本文共同第一作者，陈策实研究员为本文通

讯作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

TNF-α 通过非经典 NF-ĸB 信号通路促进 TAZ 表达进而诱导乳腺癌干细胞

乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着妇女的健康。慢性炎症在癌症的发生

和发展中起着重要作用。肿瘤细胞和多种白细胞被诱导产生多种细胞因子和趋化因子，影响肿瘤的

发展。高水平的促炎细胞因子促进肿瘤生长

和迁移，提高恶性细胞的存活率，抑制免疫

反应，并导致对激素和化疗药物的抵抗。肿

瘤坏死因子（TNF-α）是一种在乳腺癌中表

达上调的促炎症细胞因子，高水平的 TNF-α

与乳腺癌复发有关。近年来，Hippo 信号通

路也被报道促进了乳腺癌干细胞的生长。

重点实验室陈策实课题组通过研究，证

明炎症因子 TNF-α 可在乳腺癌细胞增加乳腺

癌干细胞的比例和 TAZ 的表达水平。并进一

步证明该现象是通过非经典 NF-κB 通路引起

的，TNF-α 刺激细胞后促进 p100 切割形成

p52，p52 随即入核结合在 TAZ 启动子区域并

上调 TAZ 表达。该发现提示 TAZ 是炎症因

子诱导乳腺癌干细胞增加的关键成分，并提

米非司酮衍生物 FZU-00,003 通过靶向 miR-153/KLF5 抑制三阴性乳腺癌细胞生长

TNF-α 通过非典型 NF-κB 通路上调 TAZ 表达诱导 BCSCs 的示意图


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示 TAZ 可能是乳腺癌的一个有前途的治疗靶点。

相关研究结果以 “TNF- induces breast cancer stem cells through up-regulating TAZ expression via the

non-canonical NF-κB pathway” 为题在线发表于 Scientific Reports 期刊。重点实验室博士研究生刘文婧、

时培果和山西医科大学第二医院乳腺外科路晓庆为本文共同第一作者，重点实验室陈策实研究员、

蒋德伟副研究员、中国医科大学第一附属医院毛晓韵为本文通讯作者。该工作得到了国家自然科学

基金和云南省科技计划等项目的资助。


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学术交流

学术论坛

学术交流

特邀报告

报告时间：2020 年 1 月 2 日

报告题目：骨发育与骨疾病

报告人：中科院生细胞化所邹卫国研究员

邀请人：陈策实研究员

报告时间：2020 年 1 月 9 日

报告题目：死亡或生存：免疫应答的结构基础和调

控机制

报告人：复旦大学李继喜教授


报告时间：2020 年 1 月 2 日

报告题目：外泌体来源的长链非编码 RNA Hotair 对

卵巢癌细胞增殖迁移的机制研究

报告人：中南大学殷刚教授



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人才招聘

人才招聘

招聘岗位：研究助理 1 名岗位职责：1、负责新药项目部分试验工作； 2、负责实验室人才项目管理工作； 3、负责学科组（国内

外）来访学者的接待和安排； 4、其他课题组长安排的工作，有能力的可开展独立课题研究。招聘要求：1、动物学 / 生态学 / 分子生物学 / 生物化学 / 神经生物学 / 细胞生物学等相关专业，硕士

及以上学位；2、熟悉动物解剖学、行为学、电生理等操作；3、掌握生物学基本的统计分析和作图，具备英文文献阅读能力；4、具有较强的独立工作能力和与人沟通能力，具备团队合作精神和良好的组织协调能力。

联系人：王老师 [email protected] 详情链接：http://www.kiz.cas.cn/qt/tzgg/zp/rczp/bsh/202003/t20200323_5518397.html

招聘岗位：实验技术员 1 名岗位职责：主要从事动物饲养、分子生物学实验等工作。招聘要求：1、大专或大学本科以上学历； 2、勤奋努力，能吃苦耐劳，有较好的责任心；善于沟通，

有较强的动手能力。3、工作敬业、仔细、认真负责，身体健康。4、有生物背景（细胞生物学、分子生物学、或细胞培养）者优先考虑。

联系人：杨老师 [email protected] 详情链接：http://www.kiz.ac.cn/qt/tzgg/zp/rczp/bsh/202003/t20200326_5520071.html


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第一单位 SCI 论文

发表 SCI 论文

1. Luo R, Su LY, Li G, Yang J, Liu Q, Yang LX, Zhang DF, Zhou H, Xu M, Fan Y, Li J, Yao YG. Activation of PPARA-mediated autophagy reduces Alzheimer disease-like pathology and cognitive decline in a murine model. Autophagy, 2020, 16(1): 52-69.

2. Li S, Li Y, Li X, Liu J, Huo Y, Wang J, Liu Z, Li M, Luo XJ. Regulatory mechanisms of major depressive dis-order risk variants. Mol Psychiatry, 2020. doi: 10.1038/s41380-020-0715-7. [Epub ahead of print].

3. Yang SL, Lu XC, Wang YF, Xu LZ, Chen XY, Yang F, Lai R. A paradigm of thermal adaptation in penguins and elephants by tuning cold activation in TRPM8. PNAS, 2020. doi: 10.1073/pnas.1922714117 . [Epub ahead of print].

4. Zheng HY, Zhang M, Yang CX, Zhang N, Wang XC, Yang XP, Dong XQ, Zheng YT. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol, 2020. doi: 10.1038/s41423-020-0401-3. [Epub ahead of print].

5. Luo MT, Zheng YT. The tsAPOBEC3 proteins restrict HBV replication and may limit the establishment of persistent infection in tree shrews. Cell Mol Immunol, 2020. doi: 10.1038/s41423-020-0369-z. [Epub ahead of print].

6. Li H, Zhang C, Cai X, Wang L, Luo F, Ma Y, Li M, Xiao X. Genome-wide association study of creativity reveals genetic overlap with psychiatric disorders, risk tolerance, and risky behaviors. Schizophr Bull, 2020. doi: 10.1093/schbul/sbaa025. [Epub ahead of print].

7. Liu W, Li W, Cai X, Yang Z, Li H, Su X, Song M, Zhou DS, Li X, Zhang C, Shao M, Zhang L, Yang Y, Zhang Y, Zhao J, Chang H, Yao YG, Fang Y, Lv L, Li M, Xiao X. Identification of a functional human-unique 351-bp Alu insertion polymorphism associated with major depressive disorder in the 1p31.1 GWAS risk loci. Neuro-psychopharmacology, 2020. doi: 10.1038/s41386-020-0659-2. [Epub ahead of print].

8. Li HJ, Qu N, Hui L, Cai X, Zhang CY, Zhong BL, Zhang SF, Chen J, Xia B, Wang L, Jia QF, Li W, Chang H, Xiao X, Li M, Li Y. Further confirmation of netrin 1 receptor (DCC) as a depression risk gene via integrations of multi-omics data. Transl Psychiatry, 2020, 10(1): 98.

9. Wang C, Li Y, Wu X, Tian H, Jiang S, Xu T, Liu Z, Sun JL, Qi X. IRF3 and IRF7 contribute to diesel exhaust particles-induced pulmonary inflammation by mediating mTORC1 activation and restraining autophagy in mice. Eur J Immunol, 2020. doi: 10.1002/eji.201948415. [Epub ahead of print].

10. Zhou D, Xiao X, Li M. The schizophrenia risk isoform ZNF804AE3E4 affects dendritic spine. Schizophr Res, 2020. doi: 10.1016/j.schres.2019.12.038. [Epub ahead of print].

11. Xiao X, Yu H, Li J, Wang L, Li L, Chang H, Zhang D, Yue W, Li M. Further evidence for the association be-tween LRP8 and schizophrenia. Schizophr Res, 2020, 215: 499-505.

12. Liu W, Lu X, Shi P, Yang G, Zhou Z, Li W, Mao X, Jiang D, Chen C. TNF-α increases breast cancer stem-like cells through up-regulating TAZ expression via the non-canonical NF-κB pathway. Sci Rep, 10(1): 1804.


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13. Liu R, Chen H, Zhao P, Chen CH, Liang H, Yang C, Zhou Z, Zhi X, Liu S, Chen C. Mifepristone derivative FZU-00,003 suppresses triple-negative breast cancer cell growth partially via miR-153-KLF5 axis. Int J Biol Sci, 16(4): 611-619.

14. Chen HZ, Yang HY, Zhong K, Li JL. Preliminary study on fine structures of subcortical nuclei in rhesus mon-keys by ex vivo 9.4 T MRI. Zool Res, 2020, 17: 1-4.


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contentkp.kiz.cas.cn/xz/jk/202004/p020200408561925634767.pdf · 他们首先观察到，trpm8...

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