efeito de fármacos ototóxicos na audição de recém nascidos de alto risco
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1
Marília Fontenele e Silva Câmara
EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA AUDIÇÃO
DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para a obtenção do Título de
Doutor em Ciências
São Paulo
2005
2
Marília Fontenele e Silva Câmara
EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA AUDIÇÃO
DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para a obtenção do Título de
Doutor em Ciências
Orientadora: Profª. Dra. Marisa
Frasson de Azevedo.
Co-orientador: Prof. Dr. José Wellington
de Oliveira Lima
São Paulo
2005
3
Câmara, Marília Fontenele e Silva
Efeito de fármacos ototóxicos na audição de recém-nascidos de
alto risco / Marília Fontenele e Silva Câmara. - - São Paulo, 2005.
xvii, 177f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola
Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Distúrbios da
Comunicação Humana: Campo Fonoaudiológico.
Título em inglês: Ototoxic drugs effects in high risk newborn hearing.
1.Ototóxicos. 2. Audição 3. Neonatos
4
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE OTORRINOLARINGOLOGIA E
DISTÚRBIOS DA COMUNICAÇÃO HUMANA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DISTÚRBIOS DA COMUNICAÇÃO
HUMANA: CAMPO FONOAUDIOLÓGICO
Chefe do Departamento de Fonoaudiologia
Profª. Dra. Liliane Desgualdo Pereira
Professora Adjunta da Disciplina Distúrbios da Audição, do Departamento de
Fonoaudiologia
Coordenadora do Programa de Pós-graduação em Distúrbios da Comunicação
Humana: Campo Fonoaudiológico
Profª. Dra. Brasília Maria Chiari
Professora Titular da Disciplina Distúrbios da Comunicação Humana, do
Departamento de Fonoaudiologia
Orientadora:
Profª. Dra. Marisa Frasson de Azevedo
Professora Adjunta da Disciplina Distúrbios da Audição, do Departamento de
Fonoaudiologia
5
Co-Orientador:
Prof. Dr. José Wellington de Oliveira Lima
Professor Adjunto da Disciplina Epidemiologia, do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Estadual do Ceará.
Marília Fontenele e Silva Câmara
EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA AUDIÇÃO
DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO
Presidente da banca: Prof. Dr. _______________________________
Banca Examinadora
Prof. Dr. ____________________________________________
Prof. Dr. ____________________________________________
Prof. Dr. ____________________________________________
6
Prof. Dr. ____________________________________________
Aprovada em: _____/_____/________
À minha família...
Dedico este trabalho
7
Agradecimentos especiais
À Profª. Dra. Marisa Frasson de Azevedo, pela sua orientação cuidadosa e
competente, sempre disponível, por todos os ensinamentos e incentivos.
À Profª. Dra. Alda Christina Lopes de Carvalho Borges, por todo o apoio na
realização da minha carreira docente e pela imensa ajuda.
Ao Prof. Dr. José Wellington de Oliveira Lima, pela preciosa co-orientação e análise
dos resultados da pesquisa.
À Profª. Dra. Edi Lúcia Sartorato, pela sua disponibilidade e interesse nesta
pesquisa, possibilitando a realização de todos os exames genéticos.
À Profª. Dra. Brasília Maria Chiari, pelo excelente acompanhamento na minha
formação.
Ao Magno, Adrisio Neto e Magno Filho, pela compreensão dos momentos de
ausência e grande apoio em todas as etapas deste trabalho.
À minha mãe, Zilmar, pela incansável ajuda na coleta de sangue das crianças, na
revisão do Português e em todo o andamento da pesquisa.
Ao meu pai, João Wagner, pelo incentivo constante e imenso apoio aos meus
estudos, em toda a minha carreira profissional.
A Deus, por me dar saúde e coragem para atingir meus objetivos.
8
Agradecimentos
À Universidade de Fortaleza, em nome do chanceler Airton José Vidal Queiroz, do
reitor Carlos Alberto Batista Mendes de Souza, do vice-reitor de Pesquisa e Pós-
Graduação José Antônio Carlos Otaviano David Morano e da diretora do Centro de
Ciências da Saúde Fátima Maria Fernandes Veras, por viabilizarem a realização
deste trabalho.
Aos dirigentes das maternidades, que autorizaram o encaminhamento das crianças
para a pesquisa.
À Dra. Maria Willizini Sales Rios, pela grande ajuda no encaminhamento das
crianças que fizeram parte do estudo e pelo seu reconhecimento quanto à
necessidade da avaliação auditiva.
A todos os neonatologistas e pediatras que colaboraram com a indicação de recém-
nascidos de alto risco para o estudo.
Às crianças e suas famílias que, mesmo diante das dificuldades, compareceram a
todas as etapas da avaliação auditiva e concordaram em realizar o exame genético.
À Margarida Maria, minha fiel secretária pelo perseverante trabalho de agendamento
e organização no atendimento das crianças.
À Célia, Míriam, Sra. Ilaílde e Sr. Manoel, por toda a ajuda prestada durante o
curso.
9
A todos os que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste
trabalho.
Sumário
Dedicatória.......................................................................................................................v
Agradecimentos Especiais.............................................................................................. vi
Agradecimentos............................................................................................................. vii
Lista de Quadros .............................................................................................................x
Lista de Tabelas ............................................................................................................. xi
Lista de Abreviaturas e Símbolos ................................................................................. xvi
Resumo ....................................................................................................................... xvii
1 INTRODUÇÃO ...........................................................................................................1
2 REVISÃO DA LITERATURA ......................................................................................5
3 MÉTODOS ...............................................................................................................55
3.1 Delineamento do Estudo........................................................................................55
3.2 Seleção da Amostra ..............................................................................................55
3.3 Caracterização da Amostra ...................................................................................56
3.4 Etapas do Estudo ..................................................................................................57
3.5 Coleta de Dados ....................................................................................................57
3.6 Avaliação Auditiva .................................................................................................59
3.6.1 Emissões Otoacústicas - Produto de Distorção- EOAPDs..................................59
3.6.2 Timpanometria....................................................................................................62
3.6.3 Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral...............................................................63
3.6.4 Emissões Otoacústicas Transientes- EOATs......................................................63
3.6.5 Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico - PEATE ...............................65
3.6.6 Audiometria com Reforço Visual - ARV ..............................................................67
3.6.7 Nível de Detecção de Voz - NDV........................................................................69
3.6.8 Encaminhamentos ..............................................................................................70
10
3.7 Estudo Genético ....................................................................................................71
3.7.1 Análise Molecular do Gene GJB2 .......................................................................71
3.7.1.1 Extração de DNA..............................................................................................71
3.7.1.2 Amplificação do gene GJB2..............................................................................71
3.7.1.3 Sequenciamento ..............................................................................................71
3.7.2 Análise Molecular do DNA Mitocondrial ..............................................................72
3.8 Ética.......................................................................................................................72
3.8.1 Consentimento do Paciente ................................................................................72
3.8.2 Comitês de Ética .................................................................................................72
3.8.3 Informações Confidenciais ..................................................................................73
3.9 Processamento e Análise dos Dados ....................................................................73
4 RESULTADOS .........................................................................................................76
5 DISCUSSÃO ..........................................................................................................125
6 CONCLUSÕES ......................................................................................................142
7 ANEXOS ................................................................................................................143
7.1 Instrumento de Coleta de Dados .........................................................................144
7.2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .....................................................159
7.3 Aceite do Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo .....................164
7.4 Aceite do Comitê de Ética da Universidade de Fortaleza....................................166
8 REFERÊNCIAS......................................................................................................168
Abstract
Bibliografia Consultada
11
Lista de quadros
Quadro 1 Distribuição da população em relação ao gênero .................................56
Quadro 2 Parâmetros para realização do teste EOAPDs ................................60
Quadro 3 Configuração do equipamento GSI 60 para realização do
teste EOAPDs........................................................................................61
Quadro 4 Critérios clínicos de análise de respostas das EOAPDs .................61
Quadro 5 Parâmetros para realização da timpanometria......................................62
Quadro 6 Critérios de normalidade da timpanometria...........................................62
Quadro 7 Parâmetros para a realização do teste EOATs .....................................64
Quadro 8 Critérios passa/falha do teste EOATs....................................................64
Quadro 9 Parâmetros para a realização do teste PEATE .....................................65
Quadro 10 Critérios passa/falha do teste PEATE ...................................................66
Quadro 11 Parâmetros para realização do teste ARV ............................................67
Quadro 12 Critérios passa/falha do teste ARV........................................................68
Quadro 13 Parâmetros para a realização do teste NDV .........................................69
Quadro 14 Critérios passa/falha do teste NDV .......................................................69
12
Lista de tabelas
Tabela 1 Antecedentes familiares e gestacionais de uma amostra de
recém-nascidos de alto risco incluídos num estudo do efeito
de fármacos ototóxicos na audição, em Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
78
Tabela 2 Prevalência de PASN numa amostra de recém-nascidos de alto
risco internados em UTIN em Fortaleza, Ceará, em relação
à variável gênero................................................................................
79
Tabela 3 Prevalência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco internados em UTIN, em relação às condições
ao nascimento
..........................................................................................................
80
Tabela 4 Prevalência de PASN, segundo a forma de administração de
oxigênio, numa amostra de recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
81
13
Tabela 5 Prevalência de PASN, segundo a ocorrência de doenças
infecciosas, numa amostra de recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
82
Tabela 6 Prevalência de PASN, segundo doenças intercorrentes, numa
amostra de recém-nascidos de alto risco internados em UTIN,
em Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
83
Tabela 7 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pelos aminoglicosídeos,
em Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
85
Tabela 8 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por penicilinas, em
Fortaleza, Ceará
86
Tabela 9 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por cefalosporinas,
em Fortaleza, Ceará
87
Tabela 10 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por diuréticos, em
Fortaleza, Ceará................................................................................
88
Tabela 11 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por antifúngicos,
14
em Fortaleza, Ceará
89
Tabela 12 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos
de alto risco submetidos a tratamento por
broncodilatador, em Fortaleza, Ceará ...............................................
89
Tabela 13 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por sedativos, em
Fortaleza, Ceará
90
Tabela 14 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por corticosteróide,
em Fortaleza, Ceará
91
Tabela 15 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento por carbapenêmico,
em Fortaleza, Ceará
92
Tabela 16 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela vancomicina, em
Fortaleza, Ceará
93
Tabela 17 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
gentamicina e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
95
15
Tabela 18 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
amicacina e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
96
Tabela 19 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
oxacilina e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
97
Tabela 20 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
cefotaxima e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
98
Tabela 21 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
ceftazidima e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
..........................................................................................................
99
Tabela 22 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
furosemida e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza,
Ceará...........................................100
Tabela 23 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
fentamina e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza,
Ceará..........................................101
Tabela 24 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
16
dexametazona e a ocorrência de PASN em recém-nascidos
de alto risco, em UTIN de Fortaleza,
Ceará......................................102
Tabela 25 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
imipenem e a ocorrência de PASN em recém-nascidos de
alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
103
Tabela 26 Odds ratio ajustada da associação entre o uso de
vancomicina e a ocorrência de PASN em recém-nascidos
de alto risco, em UTIN de Fortaleza, Ceará
104
Tabela 27 Uso simultâneo de dois fármacos associados à
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco, em
UTIN de Fortaleza, Ceará
106
Tabela 28 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela amicacina e pela
cefotaxima, em Fortaleza, Ceará
111
Tabela 29 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela amicacina e pela
furosemida, em Fortaleza, Ceará
........................................................................................................1
12
Tabela 30 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela cefotaxima e
17
pela furosemida, em Fortaleza, Ceará
113
Tabela 31 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela ceftazidima e
pela furosemida, em Fortaleza, Ceará
114
Tabela 32 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela ceftazidima e
pela dexametazona, em Fortaleza, Ceará
115
Tabela 33 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela ceftazidima e
pela vancomicina, em Fortaleza, Ceará
116
Tabela 34 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela dexametazona e
pela vancomicina, em Fortaleza, Ceará
117
Tabela 35 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela gentamicina e
pela penicilina, em Fortaleza, Ceará
118
Tabela 36 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela gentamicina e
pela furosemida, em Fortaleza, Ceará
119
18
Tabela 37 Ocorrência de PASN numa amostra de recém-nascidos de
alto risco submetidos a tratamento pela penicilina e pela
furosemida, em Fortaleza, Ceará
120
Tabela 38 Associação não ajustada e ajustada entre o uso de dois
fármacos associados e a ocorrência de PASN numa
amostra de recém-nascidos de alto risco, em Fortaleza,
Ceará
........................................................................................................1
22
Tabela 39 Freqüência das mutações e genéticas numa amostra de
recém-nascidos de alto risco, em Fortaleza, Ceará
124
Lista de abreviaturas e símbolos
AIG Adequada para a Idade Gestacional
ARV Audiometria com Reforço Visual
BP Baixo Peso
CCEs Células Ciliadas Externas
dB Decibel
dBNA Decibel Nível de Audição
dBNPS Decibel Nível de Pressão Sonora
DMH Doença da Membrana Hialina
DNA Ácido Desoxirribonucléico
EOAPDs Emissões Otoacústicas – Produto de Distorção
19
EOAs Emissões Otoacústicas
EOATs Emissões Otoacústicas Transientes
GCC Gangliosídeos Corticais Cerebrais
GIG Grande para a Idade Gestacional
Hz Hertz
JCIH Joint Committee on Infant Hearing
KHz Quilohertz
MBP Muito Baixo Peso
MEAC Maternidade Escola Assis Chateaubriand
NAMI Núcleo de Atenção Médica Integrada
NDV Nível de Detecção de Voz
OMS Organização Mundial de Saúde
Or Odds Ratio
ORL Otorrinolaringologia
PASN Perda Auditiva Sensorioneural
PD Produto de Distorção
PEATE Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico
PIG Pequeno para a Idade Gestacional
RCP Reação em Cadeia da Polimerase
RSR Relação Sinal Ruído
SDR Síndrome do Desconforto Respiratório
SUS Sistema Único de Saúde
TC Tomografia Computadorizada
TORCH Toxoplasmose, Rubéola, Citomegalovírus e Herpes
UNIFOR Universidade de Fortaleza
USPSTF United States Preventive Service Task Force
UTIN Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
VPP Valor Preditivo Positivo
Resumo
Objetivos: Calcular a prevalência da perda auditiva sensorioneural em recém-nascidos de alto risco; verificar se existe associação causal entre o uso de fármacos ototóxicos em neonatos de alto risco e a perda auditiva sensorioneural; identificar demais fatores que se associam à perda auditiva sensorioneural em neonatos de alto risco; estabelecer a freqüência de mutações genéticas relacionadas à perda auditiva sensorioneural em recém-nascidos de alto risco. Métodos: A pesquisa realizada foi analítica etiológica retrospectiva, do tipo caso-controle, aninhado em estudo de coorte, realizada em 250 recém-nascidos de alto risco prematuros com permanência mínima de 48 horas em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal, perfazendo um total de 29 casos e 221 controles. Na primeira etapa do estudo, após a alta hospitalar, foi realizada coleta de dados dos prontuários e, com os responsáveis, triagem auditiva por emissões otoacústicas-produto
20
de distorção, timpanometria e pesquisa do reflexo cócleo-palpebral. Na segunda, três meses após a alta hospitalar, foi realizada nova coleta de dados, a respeito das intercorrências neste período, triagem auditiva por emissões otoacústicas-produto de distorção, timpanometria e pesquisa do reflexo cócleo-palpebral; e na terceira etapa, seis meses após a alta, foi realizada nova coleta de dados, quanto às intercorrências neste período, emissões otoacústicas-produto de distorção, timpanometria, pesquisa do reflexo cócleo-palpebral e audiometria com reforço visual. Nos casos com suspeita de perda auditiva, foi realizado também o potencial evocado auditivo de tronco encefálico e emissões otoacústicas transientes. Para a correta análise dos resultados da pesquisa e descartar a possibilidade de a perda auditiva ser de origem genética não sindrômica ou das crianças serem portadoras de suscetibilidade genética para aminoglicosídeos, foi realizado exame genético para as mutações 35delG e mitocondriais A1555G e A7445G em todas as crianças. Resultados: Foram analisadas as variáveis independentes relacionadas à perda auditiva sensorioneural; associação entre o uso de fármacos e a ocorrência desta perda; análise do uso de cada fármaco isolado e a ocorrência de perda auditiva sensorioneural; análise das combinações de dois fármacos; comparação da prevalência de perda auditiva sensorioneural entre recém-nascidos que fizeram uso de dois fármacos juntos e a prevalência entre aqueles que fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois fármacos da combinação; e estimativa, por meio de regressão logística, da associação não ajustada e ajustada entre o uso de dois fármacos juntos e a ocorrência de perda auditiva sensorioneural; e freqüência das mutações genéticas 35 delG, e mutações mitocondriais A1555G e A7445G. Conclusões: A prevalência da perda auditiva sensorioneural nos neonatos de alto risco foi de 11,6%; houve associação causal entre a perda auditiva sensorioneural em neonatos de alto risco e os fármacos ototóxicos administrados em conjunto: amicacina e cefotaxima (OR 5,35), cefotaxima e furosemida (OR 7,02), ceftazidima e furosemida (OR 12,17), ceftazidima e vancomicina (OR 9,12); existem dois fatores fortemente associados à perda auditiva sensorioneural, o uso de assistência ventilatória por meio de máscara e septicemia; e a freqüência das alterações genéticas foi de 0,8% da mutação 35delG em heterozigoze e de 0% das mutações mitocondriais A1555G e A7445G.
21
1 INTRODUÇÃO
Em 1995, quando a população mundial era de 5.479 milhões, a
Assembléia Mundial de Saúde estimou que havia 120 milhões de pessoas com
deficiência de audição. A incidência global, de acordo com a Organização Mundial
de Saúde (OMS), é de 2,2%. Nas Américas, segundo a OMS, a deficiência auditiva
se apresenta em 15% da população mundial (Mencher, 2000).
No Brasil, o maior país da América do Sul, com 164 milhões de
habitantes, 1,5% são deficientes auditivos. A causa mais comum desta deficiência
em crianças é desconhecida e em segundo lugar está a rubéola (Russo, 2000).
A perda auditiva, quando é bilateral e permanente, estima-se que
esteja presente em 1,2 a 5,7 de cada 1000 nascidos vivos (Mauk, Behrens, 1993;
Parving, 1993; Northern, Hayes, 1994).
22
De acordo com a Academia Americana de Pediatria, 1999, a
deficiência auditiva é uma das anormalidades mais comuns presentes ao
nascimento. De dois a quatro em cada 100 recém-nascidos que permanecem em
unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN), e de um a três em cada 1.000 das
enfermarias, apresentam significante perda auditiva (Erenberg et al, 1999).
As conseqüências mais comuns nesta condição são significantes
retardo no desenvolvimento da linguagem e nas realizações acadêmicas. A
detecção e intervenção oportuna em crianças com perda auditiva são fundamentais
para o desenvolvimento da comunicação, cognição, relacionamento, sociabilidade,
emotividade, aprendizagem e, futuramente, para oportunidades vocacionais
(Karchmer, Allen, 1999).
Os benefícios do diagnóstico e da intervenção oportuna em
crianças com perda auditiva são comprovados, quando o processo de intervenção é
iniciado antes dos seis meses de idade, mesmo nos casos de perda auditiva
profunda. Quando assim acontece, aos cinco anos pode-se observar
desenvolvimento de linguagem adequado às capacidades cognitivas (Yoshinaga-
Itano et al, 1998).
No Estado do Ceará não existe estudo epidemiológico de
incidência relacionado à deficiência auditiva na população em geral ou entre os
recém-nascidos.
Ao longo de 13 anos, constatou-se no Núcleo de Atenção Médica
Integrada (NAMI), da Universidade de Fortaleza (Unifor), que há redução na idade
de identificação da perda auditiva em crianças, atualmente em torno de 36 meses,
porém a intervenção se faz em 12% dos casos após um ano do diagnóstico, em
42% dos casos entre dois e três anos após o diagnóstico, 25% entre quatro e seis
anos, 16% entre sete e nove anos, e 5% só iniciam a reabilitação 13 a 15 anos após
o diagnóstico (Sena, 2000).
Em pesquisa realizada sobre audição de recém-nascidos de alto
risco, nascidas em uma maternidade de referência do Estado do Ceará –
Maternidade Escola Assis Chateaubriand (MEAC), foram investigados 600 casos,
por meio de um estudo prospectivo, onde foram constatados 5% de crianças com
perda auditiva sensorioneural e 4,5% de crianças com perda auditiva condutiva.
Foram também coletadas informações da história familiar, história obstétrica e
23
exame físico. Das 20 crianças com perda auditiva sensorioneural, 85% tinham feito
uso de aminoglicosídeos, sendo que, na casuística total, 60% usaram estes
fármacos. Este fato é extremamente preocupante, considerando que estudos
demonstram que este fármaco ocasiona lesões cocleares irreversíveis do tipo
sensorial nas duas orelhas e de diversos graus, podendo manifestar-se de forma
simétrica ou assimétrica (Câmara, 1999).
Em função desta problemática, estudar a relação etiológica da
perda auditiva sensorial em crianças de alto risco usuárias de substâncias
ototóxicas, auxiliaria na conduta terapêutica.
Estes fármacos, principalmente a gentamicina e a amicacina, são
amplamente utilizados para tratamento de infecções em recém-nascidos, com
objetivo terapêutico e profilático, proporcionando um decréscimo na mortalidade
perinatal, resultado do incremento nos cuidados neonatais, aumentando a sobrevida
de crianças nascidas com baixo peso e muito baixo peso, porém aumentando a
possibilidade de seqüelas, entre as quais a auditiva.
O tempo de utilização do fármaco, sua forma de administração e
dosagem, apresentam influência na instalação do efeito lesivo (perda auditiva
sensorioneural), sendo que, quanto maior a dosagem, o tempo de utilização e
quanto mais rápida a ação do medicamento, maiores as chances da instalação da
perda auditiva.
Além da ação de antibióticos, diuréticos e outros fármacos, há
muitos fatores de risco associados ao desenvolvimento da perda auditiva em
neonatos, como a infecção neonatal, meningite neonatal, hiperbilirrubinemia, asfixia,
assistência ventilatória, exposição a ruído e hereditariedade, entre muitos outros.
Os fatores genéticos são responsáveis por mais de 50% de todas
as causas de perdas auditivas na infância. Quando há origem genética e sinais
clínicos adicionais, são consideradas perdas auditivas sindrômicas, perfazendo 30%
dos casos. Em pacientes que não apresentam anormalidades associadas à surdez,
são perdas auditivas não sindrômicas, que representam 70% dos casos de origem
genética (Cryns, Camp, 2004). O gene GJB2, que codifica a proteína conexina 26,
foi o primeiro gene nuclear relacionado à surdez não sindrômica e está envolvido em
80% dos casos (Sartorato, Guerra, 2002).
A instalação da perda auditiva após o uso de aminoglicosídeos
pode estar relacionada a suscetibilidade genética. No ano de 1993, foi descoberta
24
uma mutação mitocondrial no gene 12S (RNA rRNA), na posição 1555, identificado
como causa da indução da perda auditiva, que pode se instalar posterior e
progressivamente (Casano el al, 1999).
1.1 Objetivos
1. calcular a prevalência da perda auditiva sensorioneural em recém-nascidos
de alto risco;
2. verificar se existe associação causal entre o uso de fármacos ototóxicos em
neonatos de alto risco e a perda auditiva sensorioneural;
25
3. identificar demais fatores que se associam à perda auditiva sensorioneural
em neonatos de alto risco; e
4. estabelecer a freqüência de mutações genéticas relacionadas à perda
auditiva sensorioneural em recém-nascidos de alto risco.
2 REVISÃO DA LITERATURA
Buscando
fundamentação teórica sobre a audição
de recém-nascidos de alto risco e as
causas da perda auditiva nestas
crianças, destacam-se estudos sobre
métodos de avaliação mais indicados
para o diagnóstico dos
comprometimentos auditivos nestes
26
sujeitos, revela-se a multi-causalidade
da perda auditiva e destacam-se estudos
de mutações genéticas compondo o
grupo das etiologias.
O apanhado literário
contido neste capítulo está dividido em
três etapas: a primeira é denominada
estudos da avaliação da audição de
neonatos; a segunda, estudos do efeito
de fármacos ototóxicos na audição; e a
terceira são os estudos das mutações
genéticas não sindrômicas como causa
da perda auditiva.
ESTUDOS DA AVALIAÇÃO DA AUDIÇÃO DE NEONATOS
Froding (1959)
discutiu importante questão, por longo
período no passado, quanto à audição
dos recém-nascidos. Alguns autores
supunham que as crianças nasciam
surdas, enquanto outros acreditavam
que elas podiam ouvir a partir do
primeiro dia de vida e foi demonstrado
que um som forte, próximo ao ouvido da
criança, desencadeava o reflexo cócleo-
palpebral.
Downs, Sterritt (1967) descreveram um dos primeiros programas
de avaliação auditiva em recém-nascidos, realizado num período de dez meses, em
seis hospitais de Denver, Estados Unidos da América. As técnicas utilizadas foram
desenvolvidas na Universidade de Medicina do Colorado, com o objetivo principal de
27
identificar recém-nascidos com perda auditiva congênita de graus que variassem de
65 a 100 decibel nível de audição (dBNA). Estes autores afirmaram que, em muitos
casos, a perda auditiva somente foi identificada dos dois aos cinco anos de idade,
quando já foi perdido um tempo valioso para a reabilitação educacional. Outro
achado importante do estudo foi a estimativa de que 30% a 40% das perdas
auditivas sensorioneurais são de causas não esclarecidas.
Solomon (1979) pesquisou a prevalência da perda auditiva em
crianças nascidas com muito baixo peso. O peso médio de crianças com perda
auditiva sensorioneural foi de 981g e das crianças sem perda auditiva de 1.718g.
Foram acompanhadas 273 crianças de peso igual ou inferior a 1.500g, admitidas à
Unidade de Tratamento Intensivo Neonatal (UTIN) de um hospital-escola, entre 1966
a 1972. Das 132 (48%) crianças que sobreviveram, 129 (98%) foram acompanhadas
por um período de cinco anos, e seis (5%) crianças não compareceram às consultas
de seguimento. O limiar auditivo foi relatado em 111 das 129 crianças. No grupo das
111 crianças, uma apresentou perda auditiva condutiva congênita, 21 (19%)
apresentaram otite média exsudativa, com perda auditiva de 26 dB, e 10 (9%)
acusaram perda auditiva sensorioneural. Nos dois grupos da população em estudo,
10 crianças com perda auditiva sensorioneural e 101 crianças com audição normal,
não foi observada diferença estatisticamente significante, quanto aos aspectos
neonatais de peso médio ao nascimento, idade gestacional ao nascimento, APGAR
e tempo de permanência na incubadora. Quanto a doenças no período neonatal e
tratamento com drogas ototóxicas, observou-se diferença estatisticamente
significante. A prevalência da perda auditiva sensorioneural foi de 9% (10 crianças),
no grupo de 111 crianças com peso ao nascimento igual ou menor que 1.500
gramas.
Paparella et al (1989) relataram a identificação de causas
específicas da perda auditiva em crianças como facilitadora nas condutas,
acreditando que, quando a etiologia é definida, a família sente-se aliviada. Acreditam
que em muitas desordens associadas à perda auditiva, outros órgãos e sistemas
estão envolvidos, e freqüentemente fatores hereditários encontram-se associados.
Baart (1991) descreveu que, em 1960, na Holanda, as perdas
auditivas severas a profundas eram identificadas em idade escolar. Nos anos 1980,
o diagnóstico das perdas condutivas foi também foi situado como objetivo da
28
triagem. A quantidade de nascimentos na Holanda é de 150.000, 86% das crianças
são triadas auditivamente e 7% falham na triagem.
Hirsch (1991) estudou 47 crianças difíceis de testar, com suspeita
de perda auditiva, dividindo-as em dois grupos: grupo A, contendo 23 crianças com
desenvolvimento lento, e no grupo B com 24 crianças com retardo mental (17 com
problemas cerebrais, três com aberração cromossômica trissomia e quatro sofriam
de comprometimento visual severo). Foram realizados o potencial evocado auditivo
de tronco endefálico (PEATE) e o teste comportamental audiometria com reforço
visual (ARV), até os 10 anos de idade. Os tipos de estímulos utilizados no ARV
foram tom puro, tom em freqüência modulada ou narrow band, por meio de auto-
falantes. Os limiares obtidos no PEATE nunca foram melhores do que os obtidos no
teste comportamental.
Kemp, Ryan (1991) relataram que o aparecimento das emissões
proporcionou a triagem neonatal em maternidades.
Há indicação imprescindível das emissões otoacústicas (EOAs)
em neonatos de alto risco e, quando as emissões são utilizadas em condições não
adequadas, observa-se uma incidência alta de falso-positivo (10%). O meato
acústico externo do neonato apresenta problemas especiais, pois é muito pequeno
em tamanho, diâmetro e volume. Possivelmente a oliva aparenta estar bem
adaptada, mas o meato acústico pode ficar fechado internamente.
Ruben (1991) ressaltou que existem crianças no mundo industrial
que têm deficiências lingüísticas e subseqüentemente desvantagens econômicas e
sociais pelo fato de não terem sido identificadas na época ideal para o
desenvolvimento de linguagem. As perdas auditivas entre 80 e 40dBNA têm
diagnóstico com 5,3 anos de idade. As perdas auditivas entre 39 e 15dBNA têm
diagnóstico com 7,5 anos de idade.
Ainda Ruben (1991), em outra pesquisa, destaca a importância
do diagnóstico precoce da perda auditiva e intervenção em diminuir seu impacto na
linguagem, fala e desenvolvimento da criança.
Em Copenhagen, no período de 1970 a 1975, a média de idade
de diagnóstico da perda auditiva era de 38 meses. De 1980 a 1985, o diagnóstico
era feito em média aos 17 meses de idade. As crianças com perdas severas ou
profundas eram identificadas mais precocemente e a prevalência encontrada foi de 1
a 1,3 para cada 1000 nascidos vivos.
29
Em 57% dos casos de perda auditiva, os pais eram os primeiros a
notar.
Uziel, Piron (1991) estudaram as EOAs em neonatos, realizadas
entre dois dias até dois meses de vida. No grupo I, 55 neonatos a termo com idade
gestacional de média de 39 semanas e peso maior que 2800 gramas foram incluídos
e no grupo II 40 neonatos considerados de alto risco para perda auditiva, média de
peso de 2.400 gramas, e idade gestacional de 34 semanas. As EOAs foram
realizadas com idade pós concepcional de 39 semanas; nas crianças do grupo I,
97% passaram nas emissões e nas crianças do grupo II foram encontrados 21.2%
de falha nas emissões.
Watkin et al (1991) avaliaram um programa de triagem auditiva
em neonatos, introduzido em 1987, no Distrito de Waltham Forest, ao leste de
Londres, cuja população é de 250.000 habitantes. Esta avaliação teve como
objetivo conhecer o número de crianças com perda auditiva, identificadas pelo
programa, seu custo e seus efeitos, de uma coorte nascida entre janeiro de 1987 e
dezembro de 1989. O objetivo foi identificar perdas auditivas severas ou moderadas
e bilaterais. Todas as crianças foram reavaliadas aos sete meses por meio de teste
de distração, otoscopia e imitanciometria. As crianças que não passaram na triagem,
resultado do PEATE maior que 40dBNA, foram avaliadas audiologicamente, quatro a
seis semanas após, mediante imitanciometria e otoscopia. Quando ficou confirmada
perda auditiva moderada ou severa, a criança foi imediatamente encaminhada para
a reabilitação. Na análise retrospectiva da população do Distrito em estudo, durante
16 anos, constatou-se que o teste de distração, realizado pelos visitantes de saúde,
diagnosticou 90% das perdas auditivas moderadas e severas .
Os mesmos autores
relataram que, durante período de três
anos do estudo, 12.186 bebês que
nasceram na maternidade do Hospital
Whipps Cross, 398 entraram no
acompanhamento audiológico, porém 76
destes não apresentaram fatores de
risco para perda auditiva. Os 322 bebês
do grupo que apresentaram estes
30
fatores de risco tinham idade gestacional
média de 35 semanas e realizaram a
testagem inicial com seis semanas de
vida. Dos 322 bebês testados, apenas
47 (15%) falharam no PEATE e 12 (4%)
dos 322 foram diagnosticados com
perda auditiva permanente bilateral
moderada ou severa, no melhor ouvido.
Dos 275 que passaram na testagem do
PEATE, nenhum apresentou perda
auditiva, confirmando a sensibilidade do
PEATE em 100%.
A incidência de perda auditiva nas 322 crianças, relacionada aos
diferentes fatores de risco, demonstrou que 27 (8,4%) apresentaram história de
perda auditiva na família, 35 (10,8%) apresentaram malformação congênita,
nenhuma apresentou infecção congênita, 259 (80,4%) tiveram patologia perinatal e
uma teve patologia pós-natal. Das 27, duas mostraram perda auditiva; das 35,
quatro apresentaram perda auditiva, das 259, seis apresentaram perda auditiva e a
criança que teve patologia neonatal não apresentou, todavia, perda auditiva.
Smith (1992) realizou análise de vários fatores de alto risco para
perda auditiva em 1240 indivíduos de uma unidade de terapia intensiva neonatal
(UTIN), que realizaram PEATE. Aplicaram testes estatísticos e os resultados
mostraram que os registros dos fatores de alto risco não tinham peso igual e que a
triagem universal foi preferível e apresentou maior funcionalidade.
Kile (1993) estabeleceu a freqüência das diversas causas da
perda auditiva em crianças e ressaltou que estas, se modificaram nos últimos 30
anos e provavelmente continuarão se modificando em função das triagens auditivas
se tornarem viáveis para todas as crianças, devendo-se desenvolver maneiras de
prevenção. A maior vitória da prevenção da perda auditiva em crianças encontra-se
na área das doenças infecciosas. A rubéola congênita desapareceu dos Estados
Unidos da América após a realização da imunização e os casos de perda auditiva
ocasionados por seqüela de meningite bacteriana diminuíram enormemente após a
administração da vacina Haemophilus influenzae B. Estes avanços resultaram no
destaque de etiologias hereditárias, permanência em UTIN e citomegalovírus.
31
Segundo Smurzynski (1994), crianças com idade de 45 a 52
semanas apresentam amplitude das Emissões Otoacústicas-Produto de Distorção
(EOAPDs) maior que crianças da UTIN com idade de 33 a 45 semanas. As
freqüências sonoras de 2,8 a 4 quilohertz (KHz) tiveram crescimento de 77% a 85%
e as frequências de 1,4 a 5,6KHz apresentaram crescimento de 50%.
Mahoney, Kemp (1995) relataram a possibilidade da condição de
orelha média influenciar nas respostas das emissões otoacústicas (EOAs).
Em estudo das EOAPDs, realizado por Popelka et al (1995), em
19 recém-nascidos, verificaram que as repostas estão presentes em audição normal,
em intensidades de estímulo evocador de até 30 decibel nível de pressão sonora
(dBNPS), considerando a intensidade do ruído em torno de -30dBNPS.
Na Alemanha, Stika et al (1995) avaliaram a audição de 994
recém-nascidos por meio de Emissões Otoacústicas Transitórias (EOATs), obtendo
4,30% de ausência das EOATs em crianças sem risco e 11,80% de ausência das
EOATs nas crianças com risco para perda auditiva.
Van Zanten et al (1995), para avaliar as respostas das EOAs em
neonatos com diferentes idades gestacionais, dividiram dois grupos, um de baixo
peso e outro de baixo peso extremo. A medida das EOAs foi realizada entre 30 e 68
semanas pós-concepcional, evidenciando-se crescimento da intensidade das
respostas em 10 dBNPS entre 31 e 42 semanas. Não há evidências de crescimento
de respostas especificamente para freqüências baixas ou altas.
Chapchap (1996) constatou prevalência de perda auditiva
sensorioneural em neonatos com permanência em UTIN e que tinham indicador de
risco, de 4,4% e para os que não tinham indicador de risco, de 1,1%.
Costa, Costa Filho (1998) estudaram as latências absolutas no
PEATE em recém-nascidos pré-termo. Para a realização deste exame, foi utilizado o
aparelho BERAModul, da marca Hortmann Neuro-otometrie. Foram utilizados fones
de ouvido Beyerdinamic DT 48 da Hortmann. O eletrodo ativo foi colocado sobre a
fronte, o de referência sobre a mastóide do lado testado e o terra na mastóide
oposta e foi realizado em cabina acústica.
Os resultados encontrados para 80dBNA foram, onda I, com
latência absoluta de 2,22 ms, III, de 4,42 e V, de 6,60ms. Não foi encontrada
diferença significante entre orelhas, entre sexos ou peso das crianças avaliadas.
32
Ochi et al (1998) compararam dois exames, EOAPDs e PEATE,
em 36 neonatos no mesmo dia. A definição de audição normal para EOAPDs foi a
relação sinal ruído maior ou igual a 4 em 6 freqüências f2 (1416 a 7959 Hz) e para o
PEATE o limiar pela obtenção da onda V em valores menores ou iguais a 45dBNA.
Como conclusão foi indicada a EOAPDs para realização em UTIN por ser um
procedimento simples e apresentar resultados semelhantes ao do PEATE, diferindo
apenas em 6%.
Naarden, Decouflé (1999) realizaram estudo do tipo coorte em
casuística formada por crianças pré-termo entre 20 a 36 semanas de gestação,
crianças a termo entre 37 a 44 semanas de gestação, no total 169 crianças, com
peso variando entre 840 e 4625 g, destas 10,1% tinham muito baixo peso (MBP,
menor que 1500g) e 15,4% tinham baixo peso (BP, menor que 2500g). Nestes
grupos foram realizadas audiometrias nas idades de 3 a 10 anos. Os tipos de perda
auditiva foram caracterizados em: condutivo, misto, sensorioneural e desconhecido;
os graus de perda foram moderado, severo e profundo no ouvido melhor.
Foram analisadas variáveis independentes, além do peso, raça,
sexo e idade gestacional.
A prevalência da surdez nas crianças com MBP foi de 51,0 para
cada 10.000 crianças; das com BP foi de 12,7 para cada 10.000; e nas crianças com
peso ao nascimento igual ou maior a 2.500 gramas foi de 3,7 a 6.6 para cada
10.000. O risco relativo nas de MBP foi de 13,9 e nas com BP foi de 3,5. Nas
crianças com peso ao nascimento maior ou igual a 2.500 gramas, o risco relativo foi
de 1,0 a 1,8.
Eden et al (2000) selecionaram 564 crianças, identificando-se os
fatores de risco para perda auditiva sensorioneural de acordo com os critérios da
American Association of Speech and Hearing (ASHA,1991).
Estas crianças foram avaliadas por meio do PEATE,
determinando o grau e tipo de perda auditiva. Foram identificadas 86 crianças
com risco de perda auditiva sensorioneural e 17% apresentaram anormalidades
no exame auditivo.
Gorga et al (2000) enfocam as EOAPDs na população de
neonatos. Fatores idade, freqüência, intensidade, em crianças da UTIN, sem risco
de perda auditiva nascidos a termo e com risco para perda auditiva nascidos a
33
termo. As EOAPDs foram realizadas utilizando os tons primários com f2 em 1,0,
1,5, 2,0, 3,0 e 4,0KHz. A razão f2/f1 foi 1,22, intensidade L1 e L2 foi 75/75 e
também realizado com as intensidades 65/50.
Para a intensidade 75/75, houve 1,8% de resultados inaceitáveis,
nesta intensidade as respostas são mais amplas. Para 65/50, houve 2,6% de
resultados inaceitáveis.
Martín et al (2000) desenvolveram pesquisa em um hospital da
Espanha, avaliando crianças com risco para surdez. Os exames realizados foram
timpanometria e PEATE.
Em 122 casos avaliados, 17 casos (14%) tinham perda auditiva
sensorioneural de severa a profunda. Apenas em 50% dos casos a surdez estava
associada a fatores de risco presentes ao nascimento.
Valkama et al (2000) objetivaram estabelecer que métodos de
avaliação, PEATE, EOATs ou audiomatria com reforço visual (ARV), seria mais
efetivo para o diagnóstico da perda auditiva em neonatos de alto risco.
Foi estudada uma coorte, com 48 neonatos pré-termo,
nascidos com menos de 34 semanas de gestação e com peso ao nascimento em
torno de 1500g e 3 casos com peso entre 1645 e 1800g, perfazendo um total de
51 casos. Como controle, foram selecionadas 52 crianças nascidas a termo sem
história de fatores de risco para perda auditiva. A avaliação auditiva foi realizada
na idade pós-concepcional a termo nas crianças pré-termo e três dias após o
nascimento nas crianças a termo. Além da avaliação auditiva, as crianças foram
avaliadas neurologicamente e sob o aspecto de seu desenvolvimento global e de
linguagem, obtendo-se o coeficiente Griffiths. A definição da habilidade auditiva
alterada foi baseada em ausência de resposta no PEATE em 60 a 105 dBNA e
ausência de resposta no ARV. A definição da habilidade auditiva normal foi
baseada em testes de audição com resultado normal e desenvolvimento de fala
normal.
Das 51 crianças pré-termo, sete (13,7%) falharam bilateralmente
e três (5,9%) unilateralmente no PEATE, das 21 crianças a termo testadas, todas
passaram no PEATE. Das 44 pré-termo que fizeram EOATs, nove tiveram falha
bilateral e nove tiveram falha unilateral. Das 52 crianças a termo, apenas duas
34
falharam unilateralmente. No ARV, quatro crianças pré-termo falharam e todas a
termo passaram.
Seis crianças prematuras (12%) eram portadoras de perda
auditiva bilateral significante (60-105dBNA), quatro crianças apresentaram também
paralisia cerebral. Uma das crianças morreu na idade corrigida de nove meses.
Nenhuma das crianças a termo era portadora de perda auditiva. Todas as crianças
portadoras de perda auditiva apresentaram déficit no coeficiente de desenvolvimento
avaliados.
Os seis casos de perda auditiva permanente bilateral falharam
inicialmente no PEATE, logo, foram observadas uma sensibilidade de 100% ao
PEATE e uma especificidade de 98%. Três dos seis casos de perda auditiva
falharam inicialmente no EOATs, ficando este teste com 50% de sensibilidade e
84% de especificidade. No ARV 3 crianças falharam, tendo 50% de sensibilidade e
98% de especificidade.
Nesse estudo, o PEATE foi superior às EAOTs e ao ARV,
possivelmente pelo fato de este exame poder avaliar a função coclear e retrococlear,
principalmente nos 4 casos portadores de paralisia cerebral.
Walch et al (2000) realizaram estudo para determinar a etiologia
da perda auditiva sensorioneural bilateral em crianças e avaliar desempenho dos
testes de audição.
A história médica e os testes de audição (audiometria
comportamental, PEATE e audiometria lúdica) de 106 crianças portadoras de
perda auditiva sensorioneural bilateral foram analisadas em estudo retrospectivo.
O diagnóstico foi realizado de quatro meses a 11 anos, com idade média de 42
meses.
Em 47 casos (44%), não foi identificada a causa da perda
auditiva. Em 19 crianças (18%), havia história de perda auditiva na família e em 40
(38%) foi perda auditiva adquirida (causas peri-natais e pós-natais).
A comparação entre a audiometria observacional e o PEATE
revelou concordância estatisticamente significante e 29 crianças (32%)
apresentaram perda auditiva progressiva.
De acordo com Chapchap, Segre (2001), no Brasil existem 52
programas de triagem auditiva neonatal universal em 14 estados, estando 32 deles
35
localizados em São Paulo. A incidência de perda auditiva é de 2,3 em cada 1000
nascidos vivos. Hatzopoulos et al (2001) realizaram estudo comparando o
desempenho das EOATs e das EOAPDs na triagem neonatal.
Foi selecionado um grupo de 250 neonatos normais e foram
realizadas as EOATs e EOAPDs.
As EOAPDs foram eliciadas usando intensidade de 75-65dBNPS,
1,22 de relação f2/f1, nas freqüências 1,5, 2,0, 3,0, 4,0 e 5,0 KHz, referente a f2. O
ruído aceito para captação das EOAPDS foi -10 dBNPS. Foram consideradas
presentes quando a relação sinal/ruído a 2,0, 3,0 e 4,0 KHz era maior ou igual a seis
dB.
Em relação ao tempo para a realização do teste, as EOAPDs
tiveram duração de 25,74 segundos e as EOATs de 45,11 segundos.
Em relação à performance do teste, ambos apresentaram
resultados semelhantes. Quanto à realização do teste em ambiente ruidoso, as
EOAPDs se saíram melhor do que as EOATs, assim como na análise da parte basal
da cóclea.
Namyslowski et al (2001) realizaram investigação da audição por
OEATs em 300 recém-nascidos em maternidade da Polônia. Analisaram as
respostas auditivas de acordo com parâmetros de peso ao nascimento e APGAR,
constatando maiores tendências de influências nas respostas auditivas para o grupo
de crianças pre-termo.
Noni et al (2001) avaliaram a função auditiva em crianças
nascidas com peso menor ou igual a 1500g e compararam com crianças nascidas
com peso maior que 2499g. A casuística foi dividida em 3 grupos, grupo I - 86
crianças com peso ao nascimento menor que 1000g, grupo II - 124 crianças com
peso ao nascimento entre 1000 e 1500g e grupo-controle - 60 crianças com peso ao
nascimento maior que 2499g.
O estudo foi do tipo longitudinal de acompanhamento. As crianças
foram avaliadas por um grupo de profissionais multidisciplinares: pediatra, psicólogo
e audiologista.
A avaliação auditiva foi realizada por meio de audiometria de
acordo com as normas internacionais, imitância acústica e pesquisa do reflexo
acústico.
36
A perda auditiva foi definida quando obtidos limiares maiores que
25 dBNA em cada orelha. Apenas 2 crianças foram identificadas com perda auditiva
sensorioneural, ambas do grupo I. É importante ressaltar a taxa substancial de
crianças portadoras de comprometimento do processamento auditivo central.
Raineri et al (2001) selecionaram 20 neonatos saudáveis, 11 do
sexo feminino e nove do sexo masculino, nascidos a termo e sem risco de perda
auditiva, de acordo com a anamnese seguindo os critérios do Joint Committee on
Infant Hearing (JCIH, 1995). O protocolo constou de avaliação otológica,
timpanometria, EOATs e EOAPDs. Foram excluídas se orelhas por contaminação
por ruído.
As EOAPDs foram realizadas seguindo o padrão: DP-gram, com
médias geométricas próximas de 1, 1,5, 2, 3, 4 e 6KHz, com estímulo em 70dBNPS
(L1=L2), com três pontos por oitava. A razão de f2/f1 foi de 1,22. As EOAPDs foram
consideradas presentes quando apresentaram 3 dBNPS ou mais de relação sinal
ruído.
Nos resultados constatou-se que nas 33 orelhas analisadas,
apenas 19 (57,5%) apresentaram EOAPDs em 1000 Hz, 31 (93,9%) apresentaram
EOAPDs em 1.5 e 3 KHz, 32 (96,9%) apresentaram EOAPDs em 2KHz e 33 (100%)
apresentaram em 4 e 6 KHz. Os picos de amplitudes foram em 2 e 6 KHz,
respectivamente 17,4dBNPS e 20,3dBNPS. A média de duração do teste foi de 82
segundos para cada orelha (máxima de 133 e mínima de 16 segundos).
Sergi et al (2001) descreveram o resultado de avaliação auditiva
por EOATs de 6517 neonatos, no programa de triagem universal em uma unidade
de neurofisiopatologia em Milão. Mostraram que, de um total de 5650 recém-
nascidos sadios e que não permaneceram em UTIN, houve falha na primeira
testagem em 248 casos (4,40% dos 5650), na segunda testagem, 43 (17,30% dos
248) não retornaram para a nova testagem e 35 (17,10% dos 248) falharam
novamente no teste, sendo que apenas um era portador de perda auditiva. Dos 749
da UTIN e sem risco para perda auditiva, três (0,40%) tinham perda auditiva e dos
118 da UTIN com risco para perda auditiva, 16 (13,56%) eram portadores de perda
auditiva sensorioneural bilateral.
O United States Preventive Services Task Force (USPSTF, 2001)
recomendou e acredita que os neonatos devem realizar triagem auditiva ao
37
nascimento, proporcionando identificação precoce e tratamento da perda auditiva. A
identificação e a intervenção precoce da perda auditiva podem proporcionar melhor
qualidade de vida da criança e sua família durante o primeiro ano de vida. O
USPSTF encontra evidências de que a prevalência da perda auditiva em neonatos
com permanência em UTIN é 10 a 20 vezes maior do que na população em geral.
A cada ano nos Estados Unidos nascem 5000 crianças com perda
auditiva moderada, severa ou profunda bilateral. A estimativa é de um a dois casos
de perda auditiva sensorioneural bilateral a cada 1000 nascimentos, no grupo de
crianças normais.
A média de idade do diagnóstico era de 13 meses para crianças
com perda auditiva sensorioneural severa a profunda e 17 meses para as
moderadas.
No grupo de crianças com baixo peso ao nascimento, os
resultados falso-positivos são freqüentes, trazendo muita ansiedade para a família
até a confirmação do diagnóstico.
Com a triagem neonatal, o diagnóstico da surdez passou a ser
feito entre três e seis meses.
Kountakis et al (2002) identificaram potenciais fatores de risco
para perda auditiva em neonatos, não incluídos nos recomendados pelo JCIH.
Foi selecionado um grupo de 110 sujeitos com perda auditiva e
outro de 636 sem perda auditiva. A avaliação auditiva foi realizada por meio de
PEATE.
Na análise foram identificados mais 11 fatores de risco que não
constam nos do JCIH, que são síndrome do desconforto respiratório, fibroplasia
retrolental, asfixia, aspiração meconial, desordens neurodegenerativas,
anormalidades cromossomiais, abuso de droga e álcool pela mãe durante a
gravidez, diabetes materna, gravidez múltipla e pré-natal inadequado.
Os autores acreditam que a inclusão destes fatores de risco na
lista do JCHI pode ajudar a identificar crianças com perda auditiva.
Oghalai et al (2002) realizaram pesquisa com o objetivo de
comparar os fatores de risco para perda auditiva neonatal e a taxa de
acompanhamento das crianças identificadas com perda auditiva numa população de
indigentes. Foram incluídas 4653 pacientes da UTIN e berçário de alto risco.
38
A avaliação auditiva inicial foi o PEATE, realizado durante o
período de hospitalização. Após foram realizadas EOATs. As crianças que falharam
na triagem foram encaminhadas para avaliação no Departamento de Audiologia. Para os pacientes com perda auditiva sensorioneural, foi
adaptado aparelho auditivo e, no caso de não se beneficiarem com os aparelhos, foi
indicado o implante coclear entre 12 e 24 meses.
Dos 4653 casos, 133 (2,8%) falharam nos dois ouvidos. Apenas
60% dos que falharam compareceram para o retorno. Dos 80 pacientes que
retornaram, 42% falharam novamente e 18% passaram.
Os fatores de risco considerados significantes para o grupo total
de crianças foram: assistência ventilatória por mais de 10 dias, baixo peso ao
nascimento, asfixia neonatal, malformação facial, infecção neonatal, doença do
sistema nervoso central e transfusão de sangue.
Os fatores de risco considerados significantes para o grupo de
crianças com perda auditiva foram: assistência ventilatória por mais de 10 dias,
malformação facial e doença do sistema nervoso central. Um total de 50% das
crianças com perda auditiva não apresentou fatores de risco.
Ruggieri-Marone et al (2002) estudaram 174 neonatos, sendo
divididos em um grupo-controle com crianças a termo normais e os grupos
experimentais com crianças a termo com risco gestacional para surdez.
As EOAPDs foram realizadas pesquisando as freqüências f2: 984,
2.016, 3.000, 3.984 e 6.000Hz, com relação f2/f1 de 1,2 e intensidade 65 e
55dBNPS.
Não houve diferença estatisticamente significante entre as médias
de amplitudes dos dois grupos. A freqüência 984Hz foi a que mais exibiu falhas.
Chu et al (2003) estudaram os fatores associados à perda auditiva
em neonatos. Foram comparados dois grupos, o grupo com audição normal (270
crianças) e o diagnosticado com perda auditiva (64 crianças) a partir de uma coorte.
A média de idade gestacional e de peso ao nascimento eram
significantemente menores no grupo com perda auditiva. Apenas 32 dos 64 casos
tinham um ou mais fatores de alto risco para perda auditiva.
Concluiu-se que as anomalias cromossomiais e estruturais
congênitas foram as associações de fatores de risco mais significantes para o
desenvolvimento da perda auditiva. Outros fatores associados independentemente
39
foram: história familiar de surdez, APGAR, baixo e muito baixo peso ao nascimento.
Muitos neonatos com perda auditiva, entretanto, não apresentam fatores de risco.
ESTUDOS DO EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA
AUDIÇÃO
Abramovich et al (1979) acompanharam 273 crianças entre 1966
e 1972. Cento e trinta e duas sobreviveram, 129 foram acompanhadas por 5 anos,
uma foi perdida e outra morreu em acidente doméstico.
Os exames de audição realizados foram a audiometria e a
eletrococleografia. A audiometria foi realizada em 107 crianças na idade de 6 anos e
meio. O resultado demonstrou que 19% apresentaram perda condutiva, 9% perda
auditiva sensorioneural (10 crianças); destas, 90% eram AIG e 10% PIG. As 10
crianças portadoras de perda auditiva sensorioneural tinham, ao nascer, média de
peso de 1199g, média de idade gestacional de 29,8 semanas e média de tempo de
permanência em UTIN de 45,4 dias.
Algumas intercorrências foram significantes, como a icterícia e a
ventilação mecânica. As demais, como anoxia intraparto; doença da membrana
hialina; toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e herpes (TORCH); meningite;
sepse e uso de drogas ototóxicas (Estreptomicina, Kanamicina e Gentamicina) não
foram significantes.
Wong, Shah (1979) revelaram que o efeito lesivo da droga
ototóxica poderá ser evidenciado até 6 meses após a exposição.
Bernard (1981) relatou que o risco potencial de ototoxicidade
parece ser menor em neonatos do que em adultos. Em pesquisa, comparou a
avaliação auditiva de neonatos tratados com gentamicina e tobramicina com um
grupo-controle, por meio do PEATE. A investigação também foi feita em modelo
animal, com gatos.
40
Nas crianças, o aminoglicosídeo foi administrado
intramuscularmente numa dose de 5mg/kg por dia em duas doses em neonatos com
até 1 semana de idade e 7,5mg/kg por dia em 3 doses diárias para neonatos de 1 a
4 semanas de idade. A média de duração do tratamento foi de 8,7 dias.
Foi selecionado um grupo-controle de 20 crianças que não
usaram aminoglicosídeos, com média de idade gestacional de 35 semanas, média
de peso ao nascimento de 1,95kg. O grupo de casos, formado por 26 crianças que
usaram aminoglicosídeos com média de dosagem total de gentamicina ou
tobramicina de 163mg, cuja média de idade gestacional foi de 37 semanas e de
peso ao nascimento de 2,55kg.
Estiveram ausentes de ambos os grupos a hipóxia, história
familiar de surdez, anormalidades físicas, hiperbilirrubinemia, patologia renal,
cardíaca, endócrina ou neurológica.
Houve diferença de latência da onda V (sendo a latência maior
nas crianças que usaram a droga) em relação a dosagem total de gentamicina ou
tobramicina, variando entre o 1º e o 5º e o 1º e o 10º dia de uso da droga. Esta
dependência foi considerada relevante quanto ao efeito ototóxico destas drogas.
Anagnostakis et al (1982) realizaram estudo durante 3 anos, de
1971 a 1973, para avaliar a incidência de perda auditiva em 235 crianças nascidas
com peso inferior a 1800g. Destas, 136 sobreviveram e 98 foram acompanhadas até
a idade de 6 anos e meio.
O ruído da incubadora medido foi de 53 a 65dBNPS e os exames
auditivos realizados foram a audiometria e impedanciometria.
Das 98 crianças, 14 tinham otite média, com média de perda
auditiva de 22dBNA. Nove (9,18%) tinham perda auditiva sensorioneural variando de
30 a 60dBNA; destas , 5 tinham perda bilateral.
A distribuição de peso ao nascimento, idade gestacional,
permanência em UTIN, uso de drogas ototóxicas, hipoglicemia, síndrome do
desconforto respiratório, cardiopatia congênita, sepse e meningite foi considerada a
mesma para o grupo de crianças surdas e normais.
41
Os indicadores de risco considerados estatisticamente
significantes comparando o grupo de nove crianças surdas e o de 89 crianças
normais foram: apnéia, icterícia e hipotermia.
Bergman et al (1985); Finitzo-Hieber et al (1985) relataram que a
escala de influência do uso de drogas ototóxicas em crianças de UTIN para a
aquisição de perda auditiva sensorioneural é desconhecida e investigações sobre
fatores associados a perda auditiva sensorioneural em recém- nascidos de alto risco
relataram que o uso de amoniglicosídeo não é significante predisponente.
Nield et al (1986) realizaram pesquisa analisando 11 crianças de
alto risco que passaram na avaliação do PEATE, mas foram testadas novamente e
apresentaram significante perda auditiva. O PEATE foi realizado com as crianças em
estado de sono natural utilizando-se fones TDH 39; cada ouvido foi testado
individualmente. O clique foi apresentado a 60 e 30dBNA, com 2000 apresentações
em cada ouvido.
A criança foi considerada que passou no PEATE quando a onda V
apresentou latência de 7,5 a 8,5 ms a 60dBNA e 8,5 a 9,5 ms a 30dBNA.
As 11 crianças estudadas, que passaram no PEATE, repetiram a
avaliação com 13 a 48 meses de idade, e apresentaram perda auditiva de moderada
a profunda bilateral.
Fatores de risco foram apresentados por estas crianças como
agentes farmacológicos (morfina, ampicilina, gentamicina, furosemida e clorotiazida);
e níveis de bilirrubina de 1,2 a 11,8mg/dL.
Ação específica das drogas ototóxicas foi considerada. A ação
combinada dos aminoglicosídeos e da furosemida necessitaram de esclarecimentos
e todos os casos receberam gentamicina em doses terapêuticas adequadas.
Huy, Deffrennes (1988) relataram que a prescrição dos
aminoglicosídeos é limitada pelo desenvolvimento de nefro e ototoxicidade.
Enquanto os danos renais são reversíveis e bem controlados por tratamento médico,
os efeitos ototóxicos resultam em permanente perda da função da orelha interna.
Durante os anos passados, foi utilizado o aminoglicosídeo
gentamicina para experimentos farmaciocinéticos nos flúidos da orelha interna e
tecidos em ratos e nas membranas cócleo-vestibulares de porquinhos da Índia, e os
42
resultados mostraram que a lesão na orelha interna era dose-dependente. Havia
rápida saturação cinética com uma concentração de 1µg/mg de proteína, baixa taxa
de concentração da droga na endolinfa e perilinfa comparada com a taxa no plasma,
contradizendo o conceito de acúmulo de droga no plasma, que vinha sendo
considerado como o mecanismo básico de ototoxicidade.
Estudos histológicos demonstraram que a intoxicação por
aminoglicosídeos afeta primeiro a parte basal da cóclea, ou seja, as freqüências
altas, em seguida as médias e altas freqüências. A utilização de uma dose total,
mantém menor concentração da droga no plasma e traz menos risco para
ototocixidade. A gentamicina tem maior afinidade pela lesão vestibular do que
coclear, logo, sua predileção é pelo labirinto posterior.
MIROCHNICK ET AL (1988) INVESTIGARAM A AÇÃO DA
FUROSEMIDA EM CRIANÇAS COM MUITO BAIXO PESO AO NASCIMENTO.
Relataram que a furosemida é uma das drogas mais utilizadas na
UTIN e freqüentemente é administrada a crianças com muito baixo peso por
períodos prolongados e que as doses de furosemida em crianças prematuras
mostraram extensa meia vida no plasma e decréscimo de eliminação renal em
comparação com valores em crianças a termo.
Os autores analisaram 10 crianças com peso ao nascimento
inferior a 1250g que iniciaram a terapia com furosemida para tratamento de displasia
pulmonar. A média de peso foi de 829g e média de idade gestacional foi de 26,6
semanas. O tratamento com furosemida foi iniciado com a idade pós-natal de 2,4
semanas.
Para todos os pacientes foi administrada uma dose inicial via
endovenosa de 1mg/kg. As doses subseqüentes de 1mg/kg foram administradas por
via endovenosa ou 2mg/kg via enteral, a cada 12 horas para sete pacientes e a cada
24 horas para três pacientes.
A concentração da droga excedeu 25µg/mL, que é relatada como
limiar de ototoxicidade. Os pacientes foram estudados após a administração da 1a.
dose, semanalmente no primeiro mês de uso da droga e depois quinzenalmente até
o final do tratamento. A dosagem de furosemida no plasma foi feita meia hora e 4
43
horas e meia após a administração da droga. Foi medida a concentração de
furosemida e creatinina.
A meia vida da furosemida no plasma foi de 1,8 a 67,3 horas e foi
maior quanto mais prematura a criança. Para as crianças com idade pós-
concepcional maior que 31 semanas, a meia vida da furosemida excedeu 24 horas.
Em torno de 33 semanas de idade pós-concepcional, a meia vida declinou para 12
horas.
Para os sete casos que usaram furosemida a cada 12 horas a
média de concentração máxima no plasma foi de 21,1µg/mL, nas primeiras 2
semanas de terapia.
Para os três casos com menos de 29 semanas de idade pós-
concepcional, a concentração de furosemida no plasma excedeu o limite de
ototoxicidade (25µg/mL).
Salamy et al (1989) descreveram que o uso de aminoglicosídeos
em altas doses, em tempo prolongado e associado à furosemida, mostrou
crescimento de risco para perda auditiva sensorioneural em estudo realizado com
neonatos de alto risco. Kohelet et al (1990) analisaram o efeito da gentamicina nas
respostas do PEATE em 16 crianças a termo, dividindo-as em dois grupos, sete
usuárias de gentamicina e nove controles.
O grupo de estudo era de crianças saudáveis que usaram
gentamicina por profilaxia em função de ruptura prematura de membrana e febre
na mãe. O grupo-controle foi composto por crianças sadias, não usuárias de
gentamicina ou ruptura prematura de membrana e febre na mãe.
Clinicamente, as 16 crianças tiveram APAGAR normal,
hemograma normal, sem infecção, sem icterícia patológica.
As sete crianças usuárias de gentamicina receberam 2,5mg/kg a
cada 12h, durante cinco dias; o nível da droga no plasma foi avaliado 30 minutos
após a 5a. dose.
O PEATE foi realizado em todas as crianças no 3o dia de vida. O
clique foi apresentado com fone em um ouvido de cada vez, a uma velocidade de
10/s. A intensidade foi de 115dBNPS. Foram avaliados seis parâmetros: latência das
ondas I, III e V, e interpicos I-III, III-V e I-V.
44
Foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os
dois grupos em relação à latência da onda III e V para ambos os ouvidos,
interpicos I-III e I-V para ambos os ouvidos e interpico III-V para o ouvido direito.
A associação entre o uso de gentamicina e latências do PEATE
foi significante. A onda I não foi afetada.
Azevedo (1991) estudou 152 crianças, atendidas na UTIN do
Hospital São Paulo, onde, inicialmente, é feita uma coleta de dados e é verificada a
presença ou não de fatores de risco para a perda auditiva. A avaliação audiológica
foi realizada primeiramente no próprio berçário, por meio da observação das
respostas comportamentais a estímulos sonoros verbais e não verbais. Caso a
criança falhasse neste teste, seria encaminhada para realização do PEATE. A
segunda etapa do atendimento foi realizada mediante avaliações trimestrais, a partir
da alta hospitalar.
Os resultados revelaram que 89 (58%) do total de 152 neonatos
foram considerados pre-termo, 58,5% apresentaram um ou mais fatores de risco
para perda auditiva, 50% apresentaram único fator de risco, 27% apresentaram dois
fatores de riscos e 22% três ou mais fatores de riscos associados. Das 152 crianças
avaliadas, 26 (17%) não apresentaram respostas aos estímulos sonoros na primeira
avaliação. Dentre estas, 19 (73%), retornaram às consultas de acompanhamento,
sendo que 15 (79%) mostraram respostas auditivas nas visitas de retorno. Das
quatro (21%) crianças que não apresentaram respostas, duas eram portadoras de
perda auditiva sensorioneural de grau severo a profundo e duas apresentaram perda
auditiva de grau moderado, por alterações de ouvido médio. Foram obtidos 10% de
falso-positivo, crianças que não responderam à primeira avaliação, mas que
apresentam respostas auditivas normais na visita de retorno. A imitanciometria,
realizada após os seis meses de idade, indicou maior freqüência de alterações da
orelha média, entre seis e nove meses, decrescendo entre seis e 15 meses. O fator
de risco mais freqüente na população estudada foi a administração de drogas
ototóxicas (28,3%), prevalescendo o uso da amicacina.
Beaubien et al (1991) estudaram a toxicidade da amicacina em
porquinhos-da-índia, antibiótico aminoglicosídeo que só pode chegar nas células
ciliadas da cóclea via fluido extracelular ou via endolinfa.
45
Na pesquisa, o nível da amicacina no plasma cresceu com o tempo e nível de máxima dose e a duração da dose esteve diretamente relacionada com a gravidade da ototoxicidade.
À medida que a dose foi diminuida, não foi encontrada mudança
significativa da concentração da droga na perilinfa e no plasma.
Brown et al (1991) estudaram durante quatro anos a audição de
35 neonatos com perda auditiva sensorioneural e 70 controles, crianças com
audição normal, usando análise multivariável, para determinar a independência dos
efeitos dos fatores de risco convencionais para perda auditiva.
A audição das crianças foi avaliada por meio do exame PEATE
com click e tone bursts, em sono espontâneo ainda na maternidade; com seis meses
de idade foi realizada a ARV e com dois a cinco anos a audiometria lúdica e em
crianças com mais de cinco anos foi realizada a audiometria convencional. Todas as
crianças realizaram timpanometria.
Muitas variáveis clínicas que foram estudadas, como peso ao
nascimento e todas as drogas administradas.
As variáveis independentes relacionadas à perda auditiva com
diferença estatisticamente significante entre os dois grupos foram: transfusão de
sangue; anemia; hipocalcemia; hiponatremia; uso de ampicilina, gluconato de cálcio,
fenition, kanamicina, diazepan, furosemida, fenobarbital e primidina.
A furosemida foi escolhida para aprofundar o estudo pois foi uma
das variáveis mais fortemente associadas à perda auditiva sensorioneural (<0,0001).
Controlando o fator furosemida com os demais, esta continua
estatisticamente significante, com o qui-quadrado de 9,21; p<0.005 e Odds Ratio
(Or) de 12,74.
Das 35 crianças com perda auditiva, sete não realizaram o
acompanhamento completo da avaliação auditiva, três morreram, duas tinham
perda severa bilateral e duas tinham perda leve. Das 28 que complementaram o
acompanhamento, 22 tinham perda auditiva simétrica e seis tinham perda
assimétrica.
Os autores ressaltaram a importância da exposição à furosemida
como fator de risco para perda auditiva sensorioneural. A associação da furosemida
com esta perda torna necessário um uso crítico desta droga na UTIN.
46
DOYLE ET AL (1992) AVALIARAM CRIANÇAS COM OITO ANOS
DE IDADE, QUE NASCERAM COM PESO INFERIOR A 1000G, RELACIONANDO
AS VARIÁVEIS SOCIODEMOGRÁFICAS E PERINATAIS A PROBLEMAS DE
AUDIÇÃO.
Foi constituído um grupo de estudo de 59 crianças com oito anos
de idade nascidas com peso inferior a 1000g. Estas crianças foram acometidas de
icterícia e tratadas com fototerapia ou exsangüíneotransfusão. Utilizaram
gentamicina, kanamicina e furosemida.
As crianças foram avaliadas por vários profissionais: pediatra,
psicólogo e audiologista, e a avaliação auditiva foi feita por meio de audiometria.
A presença de perda auditiva foi definida quando o limiar foi
25dBNA ou mais em duas ou mais freqüências, em um ou ambos os ouvidos.
Dos 59 casos, 42 (71,2%) completaram a avaliação auditiva,
sendo que quatro (9,5%) apresentaram perda auditiva sensorioneural, uma severa
bilateral e três unilaterais.
Kok et al (1994) realizaram trabalho de pesquisa objetivando
estudar as condições dos recém-nascidos de muito baixo peso que poderiam
influenciar na visualização das EOAs, determinar a prevalência das EOAs nestes
recém-nascidos e descrever os resultados das EOAs .
As emissões foram realizadas com idade gestacional a partir de
37 semanas. Os critérios de exclusão foram: malformação de cabeça e
pescoço, história familiar de perda auditiva, síndrome associada a perda auditiva.
Foram incluídas 144 crianças nascidas com 25,3 a 36 semanas
de gestação, com peso de 610 a 1590g (média 1150g).
As características peri-natais do grupo de estudo foram: APGAR
no 1o minuto com média de 5,8 no 5o minuto de 8,2 e uso de antibióticos ototóxicos
presente em 14% dos casos.
A prevalência da presença das EOAs nas crianças com muito
baixo peso foi de 71% e nas crianças nascidas a termo foi de 97%.
As crianças com muito baixo peso são mais difíceis de testar do
que as sadias. O fator dificultador mais importante é o ruído e o estresse.
47
Kuhweide (1995) relatou resultado de pesquisa realizada com
médicos otorrinolaringologistas americanos, tendo 94% afirmado que usam
medicação potencialmente ototóxica, antibióticos, no tratamento de otorréia. Apenas
3,4% usavam medicação secundária. A lesão tóxica ocorria em 1 a cada 10.000
casos medicados, na Suíça foi encontrado 1 em cada 3000 casos medicados.
Oliveira et al (1995) em estudo enfocando a amicacina, que é um
aminoglicosídeo semi-sintético, resultado da acetilação de 2-deoxiestriptamina,
produto da Kanamicina, sendo que esta modificação molecular criou um antibiótico
de amplo espectro, ativo contra a maioria das espécies de Enterobacteriaceae e
Pseudomonas, resistentes à gentamicina e Kanamicina. Nefrotoxicidade e
ototoxicidade são os maiores fatores limitantes no uso clínico desta droga.
Estudos histológicos, utilizando técnicas de preparação de
superfície, microscopia eletrônica de varredura e de transmissão, têm sido
realizados, detectando-se alterações estruturais no Órgão de Corti de cobaias
tratadas com amicacina.
Os Gangliosídeos Corticais Cerebrais (GCC) exercem um efeito
protetor sobre as células ciliadas da cóclea contra agentes lesivos, como o ruído e
antibióticos ototóxicos.
Esses autores padronizaram e normatizaram a técnica de
isolamento das CCE em meio de cultura; estudaram os tipos de alterações
degenerativas e a viabilidade das células no meio de cultura após o isolamento;
detectaram e caracterizaram os tipos de lesões das células ciliadas externas (CCEs)
individuais vivas provocadas por antibiótico aminoglicosídeo ototóxico; avaliaram a
validade do uso desta técnica para estudo da toxicidade de drogas e analisaram o
possível efeito protetor dos gangliosídeos contra a ototoxicidade.
Foram utilizadas 24 cobaias albinas, foi administrada amicacina
nas doses 400 mg/Kg/dia e o gangliosídeo cortical cerebral na dose 40 mg/Kg/dia.
A via de administração foi sempre intramuscular.
A lesão auditiva foi observada nas cobaias por meio do reflexo
de Preyer, sendo ausente 12 a 14 dias após o início do uso da amicacina.
Nesse trabalho, não foi possível afirmar que o gangliosídeo tenha
efeito protetor contra os efeitos tóxicos da amicacina, sobre as células ciliadas da
48
cóclea da cobaia. A ausência de proteção pode ser talvez em função da grande
dose de amicacina aplicada nas cobaias.
Skopnik, Heimann (1995), em estudo-piloto comparando o uso
diário e duas vezes ao dia da gentamicina em neonatos a termo, detectaram que os
picos de concentração foram significantemente mais altos no grupo de doses diárias,
sendo esta prática adotada na terapia de neonatos a termo.
Na pesquisa, os neonatos foram tratados com ampicilina
combinada com gentamicina ou tobramicina, por causa da suspeita de septicemia,
pneumonia, aspiração meconial ou ruptura prematura das membranas. A
antibioticoterapia foi iniciada durante a primeira semana de vida das crianças. O
aminoglicosídeo foi administrado em 30 minutos e a concentração da droga foi
medida do 3º para o 5º mês, a amostra de sangue foi obtida aproximadamente 60
minutos após o início da administração da droga. O objetivo do monitoramento
terapêutico da droga foi manter as concentrações de aminoglicosídeos nas faixas de
concentração normal para o tratamento (menor ou igual a 2µg/ml).
Dois grupos foram formados: o grupo de crianças que receberam
duas doses diárias, num total de 223, com idade gestacional maior ou igual a 37
semanas, fazendo dosagem de aminoglicosídeo de 2 a 2,5mg/kg/dose; e o grupo de
dose única, composto por 79 crianças com idade gestacional maior ou igual a 37
semanas, fazendo uso de aminoglicosídeo de 3,5 a 4,0 mg/kg.
Para o grupo de duas
doses ao dia, foi recomendado ajuste de
dosagem em 48 pacientes, e em 10
pacientes foram encontradas altas
concentrações da droga. Para o grupo
de dose única ao dia, foi recomendado
ajuste de dosagem em 1 paciente e em
apenas um caso foram encontradas
altas concentrações da droga.
Os autores concluíram que a administração do aminoglicosídeo
em dose única diária pode diminuir o risco de nefro e ototoxicidade, preservando a
eficiência antibacteriana. Em neonatos prematuros, com idade gestacional menor do
que 31 semanas, o prolongamento no intervalo das dosagens maior do que 36
horas, mantém a concentração do aminoglicosídeo na dose terapêutica
49
recomendada. E ressaltaram que o uso da dose única diária não será recomendada
se surgirem problemas renais ou qualquer outro que altere a farmacocinética dos
aminoglicosídeos. O custo benefício desta dose única diária foi considerado razoável
e seguro.
Anagnostakis et al (1997) fizeram considerações sobre o efeito do
ruído ambiental em UTIN, que segundo eles é de primeira importância. O ruído
gerado pelos equipamentos utilizados em UTIN, ao lado da criança, são
considerados mais fortes do que os ruídos ambientais, sendo mais danosos ao
ouvido. Medidas do ruído encontradas por estes autores foram: 51 ±2,0 dBNPS na
UTIN e 65 ±1,3 dBNPS, medida perto da orelha do bebê durante a respiração
mecânica. È importante ressaltar que esta intensidade importuna o sono de um
adulto e que o sistema auditivo da criança é mais suscetível a lesão por ruído do que
o do adulto.
Existe um efeito sinérgico entre o ruído e drogas ototóxicas e
outros fatores de risco para surdez. O ruído da incubadora pode ser responsável
pela perda auditiva em neonatos prematuros. Foi recomendado que seja realizado
um controle do ruído das UTINs.
Borradori et al (1997) estudaram os possíveis fatores de risco
associados ao desenvolvimento da surdez, com o objetivo de elucidar o mecanismo
responsável por esta seqüela das crianças prematuras sobreviventes e promover
medidas preventivas.
O estudo foi realizado durante 5 anos, com 547 prematuros
sobreviventes, nascidos com 34 semanas ou menos e foram acompanhados,
excluindo-se casos com malformação ou problemas genéticos.
A população foi dividida em três grupos: grupo I ou grupo de estudo, um total de 8 crianças
portadoras de perda auditiva progressiva bilateral, com média de idade gestacional de 30,5 semanas e média de peso ao
nascimento de 1.568 gramas; grupo II ou grupo-controle A, com 16 crianças, sendo cada duas deste grupo-controle com uma
do grupo de estudo, uma delas nascida antes e a outra após a criança do grupo de estudo. A média de idade gestacional foi de
31 semanas e a média de peso ao nascimento de 1.569 gramas; e o grupo III ou grupo-controle B, com 15 crianças, sendo
este grupo composto por todas as crianças prematuras nascidas no período do estudo que apresentaram complicações peri-
natais similares ao grupo de estudo. A média de idade gestacional foi de 31,2 semanas e de peso ao nascimento foi 1.650
gramas. Este grupo foi formado especificamente para avaliar os fatores ototóxicos no tratamento das crianças.
Os fatores de risco e riscos ototóxicos no tratamento foram registrados em protocolo nos primeiros
28 dias de vida da criança. Cada criança foi acompanhada prospectivamente e avaliada aos 6, 12, 18 e 24 meses de idade
corrigidos.
50
A avaliação consistiu em: avaliação neurológica, avaliação do
desenvolvimento, avaliação da visão e audição. Foram realizados o PEATE e ultra-
sonografia cerebral.
No caso de suspeita de infecção neonatal, as crianças realizaram
o tratamento por meio de uma combinação de amoxicilina (100mg/Kg/dia) e
gentamicina (4 a 5 mg/kg/dia em duas doses), sendo esta conduta mantida por 10
dias, quando a infecção foi comprovada ou interrompida após três dias, caso a
cultura fosse negativa. A forma de administração foi intravenosa.
Nos casos de repetidas infecções e múltiplos pneumotórax com
necessidade de drenagem prolongada, o tratamento utilizado foi ceftazidima
(100mg/Kg/dia) e tobramicina (4mg/kg/dia em duas doses), sendo estes os
antibióticos de segunda escolha. Os níveis de gentamicina e tobramicina foram
obtidos após três doses do tratamento, imediatamente antes e 30 minutos após a
injeção, objetivando manter a concentração de aminoglicosídeo na faixa de terapia
ideal (pico de concentração: 6 a 10 µg/ml).
Os estudos estatísticos foram realizados para análise dos fatores
de risco e para determinar que combinação de fatores seria o melhor preditor da
surdez, estes foram: X2 com correção Yates ( para variáveis sim/não), T de Student
(para variáveis contínuas) e análise multivariável ( regressão logística).
O resultado do grupo I (oito crianças) revelou que foram
surpreendentemente semelhantes em cada criança. Todas apresentaram Síndrome
do Desconforto Respiratório (SDR), utilizaram ventilação mecânica prolongada (11 a
15 dias) e todos tiveram um ou vários pneumotórax. Cinco (62,7%) desenvolveram
insuficiência renal e todos utilizaram antibióticos. Cinco apresentaram avaliação
cerebral normal, um com comprometimento hemorrágico grau I e outro com
comprometimento grau II. O exame PEATE foi realizado com 40 semanas de
gestação, antes da alta hospitalar, quatro apresentaram perda auditiva de leve a
moderada e quatro apresentaram PEATE normal. Entre seis e 24 meses, todas as
crianças desenvolveram perda auditiva de moderada a severa bilateral (50 a
90dBNA), necessitando uso de aparelho auditivo. A grande maioria das as crianças,
com exceção de uma, apresentou exame neurológico normal até a última avaliação
(18 ± 6 meses). Uma delas, com hipoplasia do vermix cerebelar, apresentou
hipotonia e retardo cognitivo. Quatro crianças tiveram desenvolvimento de
51
linguagem adequado com uso do aparelho auditivo e 4 apresentaram retardo de
linguagem. Perda auditiva condutiva foi excluída em todos os pacientes.
No grupo II, controle A (16 crianças), não houve diferença
significante na incidência da asfixia, hiperbilirrubinemia, doença da membrana
hialina (DMH) e circulação fetal persistente entre o grupo de estudo e o controle A.
Os fatores em que foi
observada significância entre os dois
grupos foram: infecção neonatal (p =
0.002), pneumotórax (p = 0.0001),
displasia broncopulmonar (p=0.002),
insuficiência renal (P < 0.002), ventilação
mecânica (p < 0.05) e duração da
ventilação (P = 0.0001). No grupo dos
ototóxicos, o uso de aminoglicosídeos no
grupo estudado foi de 100% e no grupo
controle foi 62,5%.
No tratamento estatístico, houve significância para o uso de
gentamicina e tobramicina (p<0.005), furosemida (p<0.002) e endometacina
(p<0.05).
O resultado do grupo III controle B (15 crianças), de acordo com a
administração de ototóxicos, o grupo de estudo e grupo controle B utilizaram
aminoglicosídeos com dose de 2 a 2,5mg/Kg duas vezes ao dia, de acordo com a
recomendação. Os resultados revelam significância estatística em: duração do
tratamento (p=0.0001), dose cumulativa total de aminoglicosídeos (P=0.0002),
média de concentração no plasma, uso de tobramicina e uso de furosemida.
Em relação a outros fatores, foram significantes: duração da
assistência ventilatória (p=0.0001) e permanência em UTIN (p=0.005).
Os autores consideraram que o uso isolado do aminoglicosídeo
parece não oferecer risco para a audição da criança, devendo-se levar em
consideração o tempo de uso, a dosagem total administrada e o uso concomitante
de outros ototóxicos.
52
O potencial tóxico dos amoniglicosídeos foi explicado pela
tendência cumulativa no fluido linfático da orelha interna. A toxicidade acontece no
momento em que a droga é administrada e persiste.
A ação da furosemida, já comprovada farmaceuticamente, é
diferente em prematuros. A furosemida é eliminada rápidamente, dependendo da
filtragem renal e excreção tubular, que é pequena em neonatos prematuros. A meia-
vida da furosemida é maior em prematuros.
A furosemida por si induz à diminuição da função renal, no sentido
de diminuir o volume circulante da perfusão renal. Este mecanismo contribui para o
aumento dos níveis de aminoglicosídeo no plasma e intensificar a sua ototoxicidade.
Histopatologicamente, ocorre mudança na estria vascular da cóclea.
Como foram administrados aminoglicosídeo e furosemida para
todos os casos e não foi em doses elevadas, não foi possível estudar a ação tóxica
de cada droga na audição das crianças, e o sinergismo farmacotécnico destas
drogas resulta num acúmulo na orelha interna.
Nesse trabalho, foi encontrado que a perda auditiva
sensorioneural foi progressiva para os oito casos com perda auditiva, quatro tiveram
audição normal na avaliação com 40 semanas de idade gestacional e nestes, após
6, 12 e 24 meses constatou-se perda auditiva severa a profunda. Nos outros quatro
casos, dois tinham perda leve e dois perda moredada à primeira avaliação, sendo
que estes, aos seis meses, instalaram perda moderada, severa e profunda.
Nesse estudo, observou-se que a predisposição clínica
aparece como potecializador da ação das drogas ototóxicas e assim o risco de
lesão auditiva é maior.
A ototoxicidade aparece diretamente relacionada com o uso
prolongado e dosagem total das drogas, particularmente da furosemida associada
com aminoglicosídeo.
Neste Centro, o uso da furosemida foi reanalisado quanto à
freqüência e intervalos das doses. Um sistema computadorizado de controle de
dosagens de aminoglicosídeo foi implantado para mensurar de 12 em 12 horas após
a primeira dosagem de aminiglicosídeo.
Moussalle et al (1997) descreveram abordagem preventiva dos
medicamentos ototóxicos, fármacos ou substâncias químicas outras que causam
53
problemas funcionais e degeneração celular dos tecidos da orelha interna,
especialmente nos órgãos sensoriais e neurônios da cóclea e aparelho vestibular.
Listaram-as, considerando medicações tóxicas as drogas de ação cardiovascular-
beta-bloqueadores, anti-arrítmicos, diuréticos, vasodilatadores coronários,
vasodilatadores periféricos, vasoconstrictores, anticoagulantes, antitrombóticos e
hemostáticos; as drogas de ação no Sistema Nervoso Central, como
antidepressivos, antienxaquecosos, analgésicos, sedativos, tranqüilizantes,
hipnóticos, anticonvulsivantes, antieméticos, antiparkinsonianos, estimulantes;
também os relaxantes musculares; antinflamatórios não esteróides; antimaláricos;
antihelmínticos; antimicóticos; drogas de ação no sistema respiratório, como
expectorantes, broncodilatadores, tuberculostáticos; antialérgicos; citostáticos;
anestésicos; anti-concepcionais orais; moderadores de apetite; e antibióticos
aminoglicosídeos.
Consideraram a ototoxicose afecções otoneurológicas
iatrogênicas provocadas por drogas que alteram o ouvido interno, lesando o sistema
coclear ou o sistema vestibular ou ainda ambos, comprometendo a audição e o
equilíbrio. Apesar disto, os aminoglicosídeo são antibióticos fundamentais no
tratamento de pacientes com infecções causadas por bactérias gram-negativas.
A estreptomicina, gentamicina, canamicina, amicacina,
tobramicina, sisomicina e netilmicina são dois ou mais açúcares aminados
conectados.
Os aminoglicosídeos tem seu mecanismo de ação baseado na
inibição da síntese protéica e alteração da integridade da membrana da célula
bacteriana induzidos pela afinidade da droga à subunidade 305 ribossomas,
produzindo lise bacteriana, processo este que pode ser bloqueado por condições
anaeróbias do meio, pH baixo e hiperosmolaridade.
A gentamicina, que é cocleotóxica e vestibulotóxica, utilizada no
combate a sepse bacteriana, é o mais amplamente usado.
A amicacina, exclusivamente cocleotóxica, apresenta o maior
espectro antibacteriano entre todos os aminoglicosídeos e apresenta eficácia contra
Mycobacterium tuberculosis. É Indicado o uso deste em ambientes hospitalares. A
neomicina é utilizada apenas topicamente.
54
A perda auditiva em decorrência da toxicidade pode ser unilateral
ou bilateral. Toxicidade envolvendo aminoglicosídeos é observada em 2 a 4% dos
casos.
Estes antibióticos se combinam com receptores das membranas
das células ciliadas localizadas no Órgão de Corti, na mácula sacular e utricular e
nas cristas do sistema vestibular. O complexo formado entre o antibiótico e estes
receptores produz modificações na estrutura e função dos cílios, em primeiro lugar
e, finalmente, causam destruição das células receptoras.
A ordem de toxicidade coclear dos aminoglicosídeos é: neomicina
maior que amicacina que é igual a kanamicina, que é maior que a tobramicina,
sendo esta igual a gentamicina e estreptomicina, que são maiores que a Netilmicina.
A toxicidade coclear é mais freqüentemente assintomática, o
zumbido é o sintoma mais precoce. A perda auditiva é primeiramente encontrada
para freqüências altas e só posteriormente as freqüências baixas são envolvidas.
As EOAPDs é o método mais adequado para identificar perda de
audição por ototóxicos.
Os autores relataram também que, em UTIN, os antibióticos
aminoglicosídeos são amplamente prescritos por serem altamente eficazes para
infecções graves por germes gram-negativos em recém-nascidos. Em razão disto,
alguns aspectos devem ser ressaltados para maior segurança no uso dessas
drogas: devem ser evitados quando há história familiar de toxicidade; considerar que
essas drogas atravessam a placenta ocorrendo ototoxicidade fetal; há maior risco
em prematuros; é importante o acúmulo da droga no soro e perilinfa em pacientes
com função renal alterada; e que acontece a potencialização da toxicidade pelo
ruído da incubadora, apnéia, hipóxia, hiperbilirrubinemia, desequilíbrios eletrolíticos,
hipotensão, meningites, septicemia, terapia diurética; tratamento prolongado (maior
que 10 dias) e com altas dosagens; associação de drogas e desnutrição.
Romero et al (1998) referiram que os aminoglicosídeos em
combinação com antibióticos beta-lactâmicos são os mais utilizados na suspeita ou
quando já constatada a septicemia neonatal, sendo que a utilização da gentamicina
não é muito vasta em virtude da sua ação bactericida e toxicidade que dependem da
concentração desta droga no plasma. O nível desta droga no plasma maior que
4µg/mL é recomendado para que haja eficiência antibacteriana, no entanto, quando
o nível é maior que 2µg/mL, existe o risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade.
55
Quando a droga é administrada uma só vez ao dia, pode maximizar a ação
bactericida, tornando o tratamento mais eficiente e menor o risco de toxicidade.
Em estudo clínico randomizado, realizado pelos autores de 1994
a 1995, em Madrid, foram selecionados neonatos com peso maior ou igual a 1200g
com suspeita de infecção bacteriana, tratados com gentamicina e ampicilina. O
tratamento com gentamicina foi realizado no grupo de estudo, utilizando 5mg/kg em
dose única, em 33 crianças (20 prematuras e 13 a termo). No grupo-controle foi
administrada 5mg/kg em duas doses diárias em 32 crianças (17 prematuras e 15 a
termo). O efeito clínico da droga foi avaliado em crianças a termo e prematuras.
A gentamicina foi aplicada durante 60 minutos a uma
concentração foi de 1mg/ml. Todos os pacientes usaram ampicilina
concomitantemente.
A análise laboratorial farmacocinética da gentamicina e creatinina
foi realizada quatro dias após o início do tratamento. Foi feita a coleta de sangue
antes e duas horas depois da administração da droga.
Das 65 crianças que concluíram o estudo, os grupos foram
comparados de acordo com os parâmetros: idade gestacional, peso ao nascimento,
creatinina, duração do tratamento e sepse bacteriana.
A concentração da droga apresentou-se significantemente maior
no grupo de estudo do que no grupo-controle (P<0,001). Entre os prematuros e a
termo, houve maior concentração da droga nos prematuros.
O uso de dose diária da gentamicina apresentou concentrações
menores para o grupo de prematuros e a termo, conseqüentemente menores efeitos
tóxicos para os rins.
No aspecto do serviço de enfermagem, esta administração única
torna-se mais econômica.
Câmara (1999) constatou, em pesquisa realizada com neanatos
de alto risco, que a prevalência da perda auditiva sensorioneural foi de 5%, que 60%
da casuística total e 85% no grupo de casos eram usuários de aminoglicosídeos.
Nessa amostra, foi relatado que 7,2% tinha história de deficiência auditiva na família.
Lundergan et al (1999) descreveram estudo sobre uso de
antibiótico em neonatos, sendo a ampicilina e a gentamicina a primeira escolha em
tratamento de infecções bacterianas. Em recém-nascidos a termo, o uso de
dosagem de gentamicina de 4 mg/kg a cada 24 horas tem se mostrado mais
56
eficiente do que 2 mg/kg a cada 12 horas. O uso de dose de gentamicina menos
freqüente é associado à baixa incidência de neurotoxicidade e ototoxicidade.
Os sujeitos pesquisados foram neonatos com idade pós-natal
maior ou igual a sete dias, que iniciaram tratamento com gentamicina por suspeita
ou cultura positiva para infecção, incluindo sepse bacteriana, pneumonia e
enterocolite necrosante. Foram analisados, em cada caso, os critérios: idade
gestacional, peso ao nascimento, idade pós-natal, peso no momento da terapia,
APGAR no 1º e 5º minuto e história gestacional de uso de gentamicina.
A dose de gentamicina administrada a neonatos com peso menor
do que 2.000g foi 2,5mg/kd/dose a cada 24 horas e para os neonatos com peso
maior do que 2.000g, a dose 2,5mg/kg a cada 12 horas. A via de administração foi
endovenosa.
A administração da gentamicina foi feita durante 30 minutos, por
meio de bomba de infusão. O nível da droga no plasma foi medido 30 minutos após
a terceira aplicação.
Foram formados dois grupos para análise, o grupo-controle, com
idade gestacional maior ou igual a 37 semanas e peso maior ou igual a 2500g,
perfazendo um total de 103 casos. O grupo de estudo foi formado por crianças com
idade gestacional menor que 37 semanas e peso entre 1500 e 2499g; e menor que
1500g, num total de 132 casos.
Para o total de crianças de ambos os grupos, 57% fizeram
fototerapia por hiperbilirrubinemia; 89% realizaram tratamento simultâneo da
gentamicina com ampicilina (184 mg/kg/dose); o restante dos pacientes recebeu
tratamento simultâneo da gentamicina com cefotaxima, penicilina, clindamicina,
vancomicina ou aciclovir; 4% dos pacientes receberam medicação potencialmente
nefrotóxica e ototóxica (furosemia, vancomicina e aciclovir) e 3,30% utilizaram
dopamina.
Os autores concluíram que a dose diária da gentamicina é uma
forma simples e segura de realizar antibioticoterapia em neonatos. Nas crianças com
baixo peso, o nível da droga no plasma com esta forma de aplicação é semelhante à
do grupo-controle. No grupo de crianças com muito baixo peso, houve inicialmente
um aumento significante do nível da droga no plasma.
Em estudo realizado por Ratynska et al (1999), o valor preditivo
positivo (VPP) dos fatores de risco para perda auditiva em neonatos de risco foram:
57
17,4% para infecções intra-útero por TORCH; 16,9% para uso de drogas ototóxicas
e 7,5% para fatores genéticos. Isto significou que, para o grupo de crianças com
estes fatores de risco, há presumivelmente mais crianças portadoras de perda
auditiva e ausência das OEATs.
Roizen (1999), por sua vez, relata que nos últimos 25 anos,
aumentou bastante a percentagem de crianças portadoras de perda auditiva que
permaneceram em UTIN. Nos anos 1970, a proliferação de UTIN ocorreu com a
introdução da ventilação efetiva para problemas respiratórios e o uso de
medicamentos complexos, fazendo com que crianças de risco, portadoras de perda
auditiva, sobrevivessem. Na década seguinte, aproximadamente 13% das crianças
com perda auditiva tinham tido baixo peso ao nascimento, 4% tinham causas
perinatais e a percentagem de crianças da UTIN com perda auditiva chegava a 17%.
De 1983 a 1992, a percentagem de crianças admitidas em UTIN com perda auditiva
sensorioneural atingiu 19%, sendo em 8% associada a fatores perinatais. O grupo
de crianças de UTIN com risco para perda auditiva apresentou muitos indicadores,
entre eles o uso de medicação ototóxica, não somente os aminoglicosídeos, que são
administrados em combinação com diuréticos.
Ainda no mesmo estudo, o autor teve por objetivo determinar a
causa da perda auditiva em crianças admitidas em UTIN e concluiram que há muitos
fatores associados incluindo anoxia, hiperbilirrubinemia, uso de drogas ototóxicas e
doenças. A significância da patogênese das várias causas da perda auditiva
sensorioneural ainda não é completamente esclarecida e existem muitas
controversias. Estudos que tentaram identificar causas específicas da perda auditiva
em neonatos de UTIN foram dificultados em função dos múltiplos fatores.
Freqüentemente, estas pesquisas selecionam grupos de alto risco, como crianças
nascidas com 36 semanas gestacionais ou menos, são do tipo retrospectivo e
realizadas com pequenos grupos de crianças.
Os resultados desse estudo mostram que recém-nascidos que
permanecem em UTIN estão mais expostos a medicamentos ototóxicos do que os
outros. Este tipo de medicação inclui os aminoglicosídeos, como a gentamicina e a
kanamicina, e os diuréticos, como a furosemida. Perda auditiva ocasionada por
substâncias ototóxicas, como a gentamicina e os diuréticos, são pouco freqüentes e
preveníveis. Estas substâncias podem danificar ou destruir as células ciliadas da
cóclea, sendo as células ciliadas externas basais as mais vulneráveis, resultando em
58
perda auditiva sensorioneural. A exposição a diversas substâncias causa perda
auditiva irrerversível e, para outras drogas, a perda pode ser reversível, desde que
seja interrompido o seu uso.
No estudo, foi concluido que a perda auditiva ocasionada por uso
de substâncias ototóxicas é do tipo sensorioneural, freqüentemente bilateral,
simétrica, atinge preferencial e primeiramente freqüências altas, é de graus variados
e progressiva.
Foi ressaltado que a ingestão de substâncias otótoxicas por
mulheres grávidas podem resultar em perda auditiva de origem pré-natal. O período
gestacional em que o uso de ototóxicos pode ocasionar maior danos à audição é o
primeiro trimestre, especialmente entre a sexta e a sétima semana de gestação.
Nesta condição, podem-se observar anormalidades otológicas, incluindo aplasia da
orelha interna, danos às celulas ciliadas externas e internas, anormalidades de
orelha média, ausência do VII e VIII pares cranianos, displasia do Órgão de Corti e
decrescimo do número de células ganglionares. A perda auditiva condutiva poderá
ocorrer, quando o uso de substâncias ototóxicas no período pré-natal ocasionar
malformação dos ossículos da orelha média.
Alborch et al (2000), em estudo realizado por meio das EOAPDs
em 40 orelhas de pacientes que realizaram tratamento com a droga ototóxica
tobramicina, constataram significante redução da amplitude das respostas.
De acordo com regulamento do JCIH (2000), foram consideradas
indicadores de risco para perda auditiva em crianças recém-nascidas (até 28 dias de
nascida) toda doença ou condição necessária de permanência de 48 horas ou mais
em UTIN, entre outras.
Marlow et al (2000) elucidaram os antecedentes clínicos da perda
auditiva sensorioneural em crianças nascidas prematuras extremas. Realizaram um
estudo do tipo caso-controle com 15 crianças de menos que 33 semanas de idade
gestacional portadores de perda auditiva sensorioneural, detectada com 9 meses de
idade cronológica, e 30 controles.
As variáveis peri-natais foram avaliadas por regressão logística.
A média de peso para o grupo de estudo foi 960g e a do grupo-controle foi 1026g.
59
No grupo de casos, houve longo período de internação,
intubação, oxigenoterapia, acidose e tratamento freqüente com dopamina e
furosemida.
Os fatores associados à perda auditiva considerados relevantes
foram: nível elevado de bilirrubina concomitante ao uso de netilmicina, nível elevado
de creatinina juntamente com o uso de furosemida e o uso isolado de netilmicina .
De acordo com Cotanche, Hennig (2000), quando a capacidade
de regeneração da cóclea foi descoberta, há 10 anos, foi desenvolvido um grande
interesse sobre a audição. A idéia era que as células ciliadas pudessem ser
produzidas em um epitélio maduro, mesmo após sofrer lesão por exposição a ruído
ou por tratamento realizado com aminoglicosídeos. Isto induziu à possibilidade de
regeneração também no Órgão de Corti. As células ciliadas foram regeneradas no
epitélio do sistema sensorial vestibular do peixe, dos anfíbios, pássaros e
mamíferos, mostrando a plasticidade das células ciliadas.
Relataram também que, ao se desenvolver uma nova célula, as
conexões com o sistema nervoso central se restabelecem. As células ciliadas
perdidas no tratamento feito com gentamicina realizado em pássaros, ocasionou
perda em todas as células ciliadas e não foi alterada significantemente a
distribuição ou o número de fibras do nervo radial.
Vohr et al (2000) pesquisaram a incidência de fatores de risco
para perda auditiva em neonatos com permanência em UTIN e crianças em berçário
comum.
Os dados foram coletados prospectivamente como parte de um
estudo em colaboração multicêntrica para incrementar o conhecimento sobre
triagem auditiva neonatal. Vários hospitais estiveram envolvidos neste processo.
No período de 1994 a 1996, 7179 crianças foram incluídas, sendo
4478 de alto risco com permanência em UTIN, 2348 crianças de berçário sem
fatores de risco estabelecidos e 353 crianças de berçário com fatores de risco.
Foram estabelecidos 10 fatores de risco: história familiar de perda
auditiva congênita; infecção congênita por TORCH; anomalias craniofaciais,
incluindo anormalidades do meato acústico externo, nariz, pavilhão auricular e
garganta; peso ao nascimento inferior a 1.500g; hiperbilirrubinemia com
exsangüíneotransfusão; medicamentos ototóxicos, incluíndo os aminoglicosídeos e
60
outros, usados em combinação com os diuréticos de alça; meningite bacteriana;
APGAR de 0 a 4 no 1º minuto e 0 a 6 no 5º minuto; ventilação mecânica por cinco
dias ou mais ou hipertensão pulmonar persistente; e síndromes genéticas que
cursam com perda auditiva sensorioneural ou condutiva.
Os resultados mostraram que 62,4% das crianças com
permanência em UTIN tinham indicador de risco para surdez; entre os listados,
32,7% eram crianças normais sem risco de perda auditiva e 4,9% crianças normais
com risco para perda auditiva.
Das mães, 14,7% eram adolescentes, 39,6% eram a primeira
gestação, 73,7% realizaram pré-natal e 76,3% tinham plano de saúde.
As morbidades da mãe, como pré-eclâmpsia (8,9%), hipertensão
(9,7%), uso de substâncias lesivas ou abortivos (13,4%), medicações prescritas
(61,4%), foram mais freqüentes no grupo de crianças com risco de perda auditiva
das UTIN e do berçário do que das crianças normais sem risco para perda auditiva.
A idade das mães variou de: menor de 20 anos (15,4%), 20 a 29
anos (48,0%), 30 a 34 anos (20%) e maior de 34 anos (14%).
No grupo de crianças da UTIN, o percentual do sexo masculino foi
maior (55,9%) do que nas crianças normais do berçário (50%), do sexo masculino.
Em relação ao peso: menor de 2.500g (32,7%), menor de 1.500g (11,1%) nas
crianças de UTIN. Quanto ao capurro, com menos de 37 semanas, foram 36,9% e
53,5% eram prematuros; sendo 25,7% com 32 ou mais semanas, 27,8% com 33 a
36 semanas e 46,5% com 37 semana ou mais.
Idade concepcional em que as crianças foram testadas, menos
que 30 semanas (0,1%), 30 a 34 semanas (15,7%), 35 a 39 semanas (51,2%), 40 a
44 semanas (29,8%) e menor ou igual a 45 semanas (2,9 %).
Para calcular a idade concepcional nos casos de prematuros, foi
adicionada a idade cronológica à idade gestacional, sendo que um bebê que nasceu
com 28 semanas de gestação e tem 16 semanas de nascido, sua idade
concepcional é de 44 semanas. Este cálculo foi realizado, no caso da criança
prematura, para realizar a teste auditivo. Nesse trabalho, foi observado que 15,8%
das crianças de UTIN e 1,4% das crianças de berçário foram testadas com menos
de 35 semanas de idade concepcional.
Dos bebês de berçário, 11,8% receberam alta com menos de 24
horas após o parto e 80,6% dos bebês de UTIN ficaram hospitalizados mais de
61
quatro dias. O tempo de hospitalização foi de um a dois dias (2,4%), três a quatro
dias (16,5%), 5 a 10 dias (35,5%) e superior a 10 dias em 45,2% das crianças.
Das patologias e tratamentos realizados pelas crianças, 5,5%
fizeram aspiração meconial, 1,5% teve asfixia, 5,2% hipóxia, 36,6% síndrome do
desconforto respiratório, 7,5% displasia broncopulmonar, 1,1% com hidrocefalia,
6,2% hemorragia intraventricular, 7,0% retinopatia da prematuridade, 31,6% fizeram
ventilação mecânica, respirador, por mais de cinco dias (16,4%) e 7,2% fizeram
cirurgia.
História familiar de perda auditiva foi observada em 2,7%; para
TORCH, foi 1,2%, sendo 12 casos de citomegalovírus, 10 de herpes e 5 de sífilis.
Os casos de hiperbilirrubinemia com necessidade de exsangüíneotransfusão foram
1,6%. Na utilização de medicação aminoglicosídeo, a ocorrência foi de 44,4% e
meningite bacteriana foi de 0,7%. O APGAR foi de 0 a 3 (12,4%), de 4 a 6 (23,1%),
de 7 a 10 (60,7%), no 1º minuto. Para o 5º minuto foi de 0 a 3 (1,9%), de 4 a 6
(10,8%), de 7 a 10 (83,5%). Síndrome associada a perda auditiva foi encontrada em
1,8% dos casos.
O número de fatores de risco observados nas crianças de UTIN
foi de um para 33,20% dos casos, um ou mais em 59,4% e igual ou mais de dois em
26,20% dos casos.
Brown et al (2001) analisaram a audição de neonatos com muito
baixo peso por meio do exame PEATE. O resultado foi comparado com o de
crianças nascidas a termo para determinar a prevalência de perda auditiva periférica
e central em crianças nascidas com muito baixo peso.
No grupo de estudo, foram incluídos 70 bebês nascidos com peso
menor do que 1.500g e idade gestacional de 24 a 35 semanas. O APGAR foi menor
ou igual a oito, no 1o e 5o minutos. O PEATE foi realizado entre a 37 e 42 semanas
de idade pós-concepcional.
O grupo-controle foi constituído por 22 neonatos com peso ao
nascimento maior que 2.500g. Nenhum teve APGAR menor do que sete no 1o e 5o
minuto ou anoxia, nenhum teve infecção intra-uterina ou pós-natal, ou malformação
congênita. O PEATE foi realizado entre o 1o e 3o dia após o nascimento.
Houve diferença significante entre a média de peso e idade
gestacional entre os dois grupos.
62
O limiar do PEATE foi definido como a mínima intensidade de
cliques que evocaram uma visível e reproduzível onda V. Sua análise foi realizada
medindo-se a latência e amplitude das ondas I, III e V e os interpicos I-V, I-III e III-V.
Os dados do PEATE foram comparados entre os grupos controle e estudo,
realizando análise de variância.
No grupo-controle, a média de limiar do PEATE foi de 11 dBNA
e no grupo de estudo foi de 18 dBNA, sendo significante.
Dos 70 bebês do grupo de estudo, 10 tiveram limiar entre 30 e
50dBNA, quatro com limiar de 25dBNA e o restante teve limiar menor ou igual a
20dBNA. As latências da onda I e V nas crianças do grupo de estudo aumentaram
significantemente. Os interpicos I-V apresentaram discreto aumento e o III-V teve
aumento significante.
No grupo de estudo, 14,3% (10/70) tiveram limiar elevado no
PEATE, caracterizando comprometimento auditivo periférico, 17,1% (12/70),
apresentaram alterações no PEATE, de origem central, e 4,3% (3/70)
apresentaram alterações de origem periférica e central. A prevalência total de
anormalidades no PEATE, ou comprometimento auditivo, foi de 27,1% (19/70).
Estas 19 crianças com o comprometimento auditivo apresentaram
retardo de crescimento intra-útero, síndrome do desconforto respiratório, acidose
metabólica, hiperbilirrubinemia e doenças pulmonares crônicas.
Nas crianças do grupo-controle, todos os limiares foram menores
que 20dBNA. Muitos fatores poderiam ser potencialmente responsáveis pela perda
auditiva, no entanto é difícil determinar precisamente a etiologia ou o responsável,
isolando o fator de risco. Bebês nascidos com muito baixo peso têm uma alta
prevalência de hiperbilirrubinemia, passam muito tempo expostos ao ruído de
incubadoras, tem alto risco de exposição a antibióticos, que são potencialmente
ototóxicos para o tratamento de infecções, e podem concomitantemente ter sido
contaminados pelo vírus da rubéola.
A avaliação dos múltiplos efeitos dos fatores de risco estava
fortemente relacionada às anormalidades encontradas no PEATE. A combinação
dos fatores de risco tem alto grau de associação com a perda auditiva.
63
Ertl et al (2001), em trabalho do tipo caso-controle tiveram como
objetivo estabelecer a possibilidade da hiponatremia neonatal desenvolver a perda
auditiva.
A população foi de 164 prematuros e todos foram avaliados pelas
EOATs com uma média de idade de 48,5 dias de idade. Em 32 crianças, ao serem
repetidas as EOATs houve indício de que haveria perda auditiva sensorioneural;
então realizaram PEATE. Destes, nenhum tinha história familiar de perda auditiva,
dismorfismo crânio-facial ou meningite e não tinha sido acometido por infecção
congênita viral. Dos 32 casos, 10 passaram no PEATE e nos 22 restantes
confirmou-se perda auditiva bilateral. Todos realizaram imitância acústica para
descartar a possibilidade de perda condutiva. Estes 22 casos formaram o grupo de
estudo, com média de peso de 1.425 ± 528g e média de idade gestacional de 30,4 ±
3,7 semanas. O grupo-controle foi composto por 25 neonatos prematuros sem perda
auditiva com média de peso: de 1.410 ± 280g e média de idade gestacional de 31,1
± 2,1 semanas.
As crianças do grupo de casos foram pareadas com as do grupo-
controle por idade gestacional e peso ao nascimento e fatores perinatais associados
a perda auditiva. Foi dada ênfase especial à hiponatremia, que é o nível de sódio no
plasma menor que 135 mmol/L.
Os fatores de risco para surdez considerados foram: peso ao
nascimento, idade gestacional, APGAR no 1o. e 5o. minuto, síndrome do
desconforto respiratório (SDR), duração da terapia respiratória, hemorragia
intraventricular, apnéia, retinopatia da prematuridade, uso de furosemida,
antibióticos aminoglicosídeos, pressão arterial mínima e máxima, nível de bilirrubina,
infecção peri- natal, terapia de infusão, permanência na incubadora e hiponatremia.
O uso mais freqüente entre os aminoglicosídeos é da netilmicina
pois a toxicidade coclear desta é menor do que da amicacina, gentamicina e
tobramicina.
A análise estatística foi realizada com o teste T de Student,
comparando os grupos. O teste X2 foi utilizado para computar as probabilidades.
Análise logística multivariável regressiva foi utilizada com valores
de 0,05 usando o software para determinar melhor preditor para perda auditiva.
64
Foram diagnosticadas as perdas sensorioneurais de grau leve
(30dBNA) em 10 casos, moderado (50dBNA) em oito casos e severo (70dBNA) em
quatro casos.
Houve incidência de 13,4% de crianças com perda auditiva
sensorioneural na população estudada (164 crianças).
Comparando o grupo de estudo com o controle, foram
significantes: o APGAR no 1o. e 5o. minuto, pressão arterial, dose total de
aminoglicosídeo, dose total de furosemida, tempo de permanência em incubadora e
hiponatremia.
Usando a análise multivariável regressão logística, o risco
potencial demonstra que o tratamento com aminoglicosídeo e a hiponatremia são as
variáveis significantemente associadas com perda auditiva sensorioneural em
prematuros tratados em UTIN.
Os autores sugerem que a hiponatremia seja incluída como fator
de risco para perda auditiva em crianças.
Hayes (2001) realizou pesquisa para determinar a prevalência da
perda auditiva de acordo com cada fator de risco. A prevalência da perda auditiva
observada foi de 11,7% em crianças com síndromes associadas a perda auditiva,
6,6% em famílias com história de perda auditiva, 5,5% em casos de meningite e
4,7% em casos de anormalidades craniofaciais. As crianças tratadas com
antibióticos aminoglicosídeos apresentaram somente 1,5% de prevalência de perda
auditiva. Analisando os indicadores de risco, como o uso de drogas ototóxicas,
observou-se que 45% das crianças que permanecem em UTIN têm história de
tratamento com aminoglicosídeo, e uma pequena percentagem usou outros
antibióticos potencialmente ototóxicos, ocasionando perda auditiva.
Lonsbury-Martin et al (2001) destacaram que os aminoglicosídeos
ocasionam pequena mas significante redução nas EOAs de humanos. Observa-se
diminuição das EOATs em pacientes submetidos a terapia com sulfato de amicacina
por mais de 12 dias. A administração combinada de aminoglicosídeos e diuréticos
de alça causa redução das EOAPDs em todos os níveis de estímulos em respostas
auditivas de animais.
Ratynska et al (2001) realizaram investigação sobre a presença
de específicos fatores de risco para perda auditiva e a correlação dos fatores de
risco com a descrição das EOATs. Foram incluidos no estudo 71 neonatos de alto
65
risco, com base no questionário recomendado pelo JCIH, 1994. Cada neonato foi
testado, utilizando-se EOATs com intensidade do estímulo em 70 dBNPS no modo
linear e 84 dBNPS no modo não linear. Para cada caso, foram estabelecidas
medidas de índices de correlação e a relação sinal/ruído (RSR) das EOATs nas
frequências 1, 2, 3, 4 e 5 KHz nas duas orelhas. Fortes relações positivas e
negativas foram encontradas entre os vários fatores de risco. Muitos fatores
correlacionaram-se positivamente. Em dois casos as correlações com baixo peso,
hiperbilirrubinemia, idade gestacional e hiperbilirrubinemia foram negativas. As
relações mais fortes encontradas foram: idade gestacional e baixo peso; fatores
perinatais e drogas ototóxicas; asfixia e drogas ototóxicas; e asfixia e incubadora. As
causas genéticas; hemorragia ocasionando anemia severa; meningite e encefalite; e
histórico familiar foram os fatores que não apresentaram nenhuma correlação com
os outros fatores de risco.
Os resultados da RSR não mostraram significância na frequência
de 5KHz. Para o grupo de recém-nascidos que usaram drogas ototóxicas a análise
da RSR em 1KHz foi excluída. Nos neonatos que fizeram uso de drogas ototóxicas,
os valores da RSR das OEATs foram significantemente decrescentes em relação
aos neonatos que não têm este fator de risco presente.
Câmara (2002) pesquisou a presença das EOAPDs em neonatos
usuários de aminoglicosídeos de uma mesma maternidade, onde o percentual de
administração destas drogas na UTIN é de 60%. Todas as crianças estiveram
expostas aos mesmos fatores de risco para perda auditiva sensorioneural. Do grupo
I, participaram 21 crianças que fizeram uso dos aminoglicosídeos, sendo 71,4% de
gentamicina, 9,5% de amicacina, 19,1% de gentamicina associada a amicacina. O
tempo de uso foi de 14 dias para 85,7% dos casos e de 21 dias para 14,3%. A forma
de administração das drogas foi intramuscular em 76,1% dos casos, endovenosa em
19,1% e 4,8% utilizaram ambas as vias.
Do grupo II, fizeram parte 42 crianças que não usaram
aminoglicosídeo.
O teste auditivo realizado foi EOAPDs e os resultados revelaram
que no grupo I houve 61,9% de presença de emissões em ambos os ouvidos, 14,3%
de presença unilateral e 23,8% de ausência em ambos os ouvidos. No grupo II,
78,6% apresentaram EOAPDs em ambos os ouvidos, 2,4% presente em um ouvido
e 19,0% ausente em ambos os ouvidos.
66
Segundo o Comitê Estadual para Normatização do Uso Racional
de Antimicrobianos, da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará (2002), a
cefotaxima e ceftazidima podem causar reações de nefrotoxicidade e estas drogas
em uso associado a aminoglicosídeos e furosemida aumentam o risco de
nefrotoxicidade. Aquele Comitê também relatou que o uso da ceftriaxona não é
aconselhável em recém-nascidos, pois esta se liga às proteínas séricas, podendo
deslocar a bilirrubina, e que seu uso associado a aminoglicosídeos e furosemida
pode ocasionar nefrotoxicidade. Em relação ao fármaco anfotericina B, foi descrito
que sua interação com aminoglicosídeos aumenta o efeito nefrotóxico. Quanto ao
uso de sedativos interagindo com aminoglicosídeos, esta associação possibilita o
aumento da depressão respiratória. O Comitê alerta para as reações adversas
freqüentes da vancomicina, como nefrotoxicidade e ototoxicidade, relacionadas à
administração de altas doses, e para o uso associado a aminoglicosídeos,
potencializando a nefrotoxicidade de ambas as drogas.
Garcia et al (2002) realizaram estudo com o objetivo de avaliar a
função auditiva periférica de recém-nascidos a termo e pré-termo adequado para a
idade gestacional (AIG) e pequeno para a idade gestacional (PIG); e por meio da
pesquisa das EOATs, identificar a influência das variáveis: idade gestacional; peso
ao nascimento e tipos de tratamento ligados à tecnologia de assistência; tais como
ventilação mecânica, administração de medicamentos ototóxicos e permanência em
incubadora.
O grupo de estudo foi constituído por crianças de menos de 37
semanas ao nascimento e o grupo-controle formado por crianças com 37 ou mais
semanas. O total de crianças foi de 157, sendo 43 a termo (Grupo I) e 114 pré-
termo. Dos 114 pré-termo, 79 eram AIG, formando o grupo II e 35 eram PIG,
fazendo parte do grupo III.
Foram realizadas as EOATs e considerada-as presentes, de
acordo com os critérios de presença em três das cinco bandas de freqüência, com
amplitude de resposta RSR igual ou superior a 3dBNPS e reprodutibilidade maior ou
igual a 60% nas bandas centradas em 800 e 1600Hz; e quando a amplitude foi igual
ou superior a 6dBNPS.
Quando da realização das EOAPDs, a intensidade utilizada foi de
70dBNPS para f1 e f2, mantendo a relação 1,22 e f2 maior do que f1. O resultado foi
apresentado em forma de audiococleograma.
67
Os resultados encontrados foram: para o grupo I, 88,4%
passaram nas EOATs antes da alta hospitalar, 5% não compareceram ao retorno e
95% passaram no retorno. Para o grupo II, 77,8% passaram antes da alta hospitalar,
18,4% não passaram e 3,8% não compareceram ao retorno. No grupo III, 83,0%
passaram antes da alta hospitalar e 17,0% não passaram antes da alta hospitalar.
Foi estatisticamente significante a diferença entre passar e não
passar para os grupos I e III; e II e III.
No grupo II, houve sete casos de perda condutiva e quatro
sensorioneurais. No grupo III, foram dois casos de perda condutiva e uma
sensorioneural.
O diagnóstico foi confirmado com PEATE e a conduta foi
encaminhamento para o otorrinolaringologista (ORL) e habilitação.
Do total de orelhas, 314, 74,8% passaram e 39 (12,4%) não
passaram antes da alta hospitalar; 20 orelhas (8,9%) passaram no retorno, 0,7% não
passaram e 3,2% não retornaram.
Considerando o uso de medicação ototóxica, os autores
verificaram que, para a resposta não passar, na triagem auditiva, a diferença foi
significante entre os grupos I e II; I e III.
Como conclusão, foi observado que a prematuridade constitui um
fator de risco em potencial para a presença de alteração auditiva, tanto para o grupo
de prematuro geral, quanto para os grupos divididos pela classificação de peso ao
nascimento e idade gestacional. A probabilidade ou chance de prematuros terem
alteração auditiva foi sempre maior do que para os a termo, 2 a 29,9 para 1.000,
para perda auditiva sensorioneural, e 10,4 a 47,6 para 1.000 para perda auditiva
condutiva. As crianças de baixo peso eram mais difíceis de testar e necessitaram ser
acompanhadas por mais tempo. A incubadora, a medicação ototóxica e a ventilação
mecânica foram fatores que influenciaram nas respostas das EOAs nos grupos de
prematuros, principalmente os PIG.
De Hoog et al (2003) investigaram as chances de
desenvolvimento da perda auditiva sensorioneural com a exposição a tobramicina e
vancomicina.
68
Foi realizada avaliação da audição por meio do PEATE, em 625
crianças, das quais, 45 falharam na triagem auditiva. A administração da droga foi
analisada nos prontuários.
Tobramicina, vancomicina e furosemina e suas combinações
foram estudadas no que concerne a duração do tratamento, dose total e níveis
séricos de concentração dos antibióticos. No resultado do estudo, concluiu-se que o
uso de medicação ototóxica não é o fator de risco mais provável. Os autores
recomendaram acompanhamento audiométrico para estes casos e análise posterior.
Lima (2003) descreveu que a amicacina é um medicamento de
eleição no tratamento de curta duração de infecções graves por bactérias gram-
negativas e algumas gram- positivas sensíveis a este antibiótico, e que essa droga
tem potencial nefrotóxico, ototóxico e neurotóxico. Referiu também que a interação
medicamentosa dos aminoglicosídeos com as penicilinas ocasiona sinergismo de
ação antibacteriana, pois as penicilinas agem sobre a síntese da parede celular,
aumentando a permeabilidade aos aminoglicosídeos. Sobre as cefalosporinas de
terceira geração, relatou que a cefotaxima é utilizada no tratamento de infecções
bacterianas agudas e crônicas e que a ceftazidima deve ser utilizada
cuidadosamente em pacientes tratados com aminoglicosídeos e furosemida.
Azevedo (2004) descreveu que os indicadores de risco para
perda auditiva mais freqüentes em neonatos da UTIN do Hospital São Paulo foram:
medicação ototóxica (46%); baixo peso ao nascimento ou recém-nascido PIG
(28,4%); asfixia (14,6%); ventilação mecânica prolongada (14,6%); infecções
congênitas (9,7%); hemorragia ventricular (8,3%); hiperbilirrubinemia (8,3%) e
alterações craniofaciais (4,9%).
ESTUDOS DAS MUTAÇÕES GENÉTICAS NÃO SINDRÔMICAS COMO CAUSA
DA PERDA AUDITIVA
Casano et al (1999) referiram que a ototoxicidade dos
aminoglicosídeos é uma das causas mais comuns da perda auditiva adquirida. Altos
níveis séricos de aminoglicosídeos ou administração direta na orelha interna, nos
69
casos de pacientes portadores de doença de Menière, ocasionam lesões do sistema
vestibulococlear.
Muitas vezes, pacientes que adquirem perda auditiva após o uso
de aminoglicosídeos não têm história de uso de grandes quantidades de doses de
aminoglicosídeo, sugerindo poder haver uma suscetibilidade genética.
Algumas famílias têm história de casos de perda auditiva após o
uso de aminoglicosídeo.
Em 1993, foi descoberta uma mutação mitocondrial no gene12S
(RNA rRNA) na posição 1555, identificada como causa da indução da perda auditiva
após o uso de aminoglicosídeo em três famílias chinesas, com 15 membros surdos.
Nos anos seguintes, outras famílias foram identificadas no Japão, Zaire, Mongólia e
Espanha. O resultado mais dramático foi de uma família da Espanha, com 40
membros portadores da perda auditiva após uso de aminoglicosídeo.
Em alguns casos, foi observado que a mutação A1555G causou a
perda auditiva sem a exposição ao aminoglicosídeo e, em outros, o uso de
aminoglicosídeo precipitou o aparecimento da perda auditiva.
Nos Estados Unidos, o uso de aminoglicosídeos só é
recomendado para os casos de infecção severa e não é comum encontrar famílias
portadoras de perda auditiva após o uso de aminoglicosídeo. Em 41 casos com
perda auditiva após uso de aminoglicosídeos analisados nos Estados Unidos, sete
apresentaram a mutação A1555G. Os autores relataram, ainda, haver casos em que o paciente
adquire a perda auditiva após pequenas doses de aminoglicosídeo e não é portador
desta mutação, existindo a possibilidade de outras mutações serem responsáveis
por este fato.
Em estudo realizado pelos autores citados, foi analisado o gen
mitocondrial 12S rRNA, em 35 chineses com perda auditiva induzida por
aminoglicosídeo e não portadores da mutação A1555G.
Os resultados revelaram duas outras mutações mitocondriais
associadas à perda auditiva não sindrômica: A7445G e C7442.
O mecanismo que faz com que os portadores da mutação
A1555G sejam susceptíveis ao aminoglicosídeo é desconhecido; o mecanismo
70
postulado é de que a mutação torna orRNA mais semelhante à bactéria, onde a
ação bactericida do aminoglicosídeo vai agir.
Foi importante ressaltar que, após o uso de aminoglicosídeo por
indivíduos portadores da mutação A1555G, a lesão auditiva pode acontecer após
muitos anos.
COHN, KELLEY (1999) DESCREVERAM QUE A MUTAÇÃO NO
GENE DA CONEXINA 26 É A CAUSA DE SURDEZ MAIS COMUM NA
POPULAÇÃO EUROPÉIA E AMERICANA. A MUTAÇÃO 35DELG É
RESPONSÁVEL PELA MAIORIA DESTAS PERDAS AUDITIVAS, NA FORMA
AUTOSSÔMICA RECESSIVA.
A mutação no gene GJB2 também está associada com perda
auditiva não sindrômica dominante.
A perda auditiva de origem genética não sindrômica recessiva
pode ser de grau leve a profunda, pode ser progressiva e assimétrica, sendo a perda
profunda simétrica a mais comum.
Cohn et al (1999) propuseram estudo com o objetivo de
apresentar novos dados clínicos sobre o tipo mais comum de perda auditiva não
sindrômica e mostrar o impacto disto na triagem auditiva.
A causas genéticas representam pelo menos 50% dos casos de
perda auditiva. A maioria é do tipo não sindrômica, aproximadamente 80%, com
causa autossômica recessiva. O número de diferentes locus genéticos envolvendo
perda auditiva não sindrômica é estimado em 20 a 150. O primeiro a ser descoberto
foi chamado DFNB1, que posteriormente foi mostrado que era atribuído a uma
mutação na conexina 26 (Cx26), gene do cromossomo 13.
Somente a mutação no gene da Cx26 é responsável por
aproximadamente 50% de todos os casos de perda auditiva sensorioneural na
infância.
Uma mutação chamada 35 delG é responsável por mais da
metade das patologias ocasionadas pela mutação Cx26. Uma segunda mutação é a
167delT, que foi detectada somente na América.
Nesse trabalho, foram apresentados sintomas clínicos de 46
casos da Cx26 associada à perda auditiva, para definir melhor o prognóstico, o
aconselhamento genético e o valor do exame da Cx26.
71
O critério de inclusão foi de dois ou mais indivíduos com perda
auditiva sensorioneural não sindrômica, sem história de perda auditiva na família,
pais tios ou tias.
Foram testadas 68 famílias e apenas 46 pessoas de 24 famílias
apresentaram a mutação na CX26. Foram realizados exames vestibulares, PEATE e
tomografia computadorizada (TC), em todos os casos.
A perda auditiva foi determinada de acordo com a melhor orelha.
Foi considerada perda assimétrica quando houve diferença de 10dBNA em três
freqüências, 15dBNA em duas freqüências e 20dBNA em uma freqüência.
Dos casos portadores de mutação, 16 eram 35delG, três eram
167delT e 5 heterozigotos. A maioria tinha ancestrais europeus.
Os graus da perda auditiva sensorioneural, de acordo com a
mutação 35delG (homozigotos), foram: 11 casos de perda auditiva profunda, nove
casos de grau severo a profundo, um caso de moderado a severo, um caso com
grau leve a severo, um caso com perda auditiva moderada e quatro com perda de
leve a moderada.
Na mutação 167delT (homozigotos), foram: dois casos de perda
auditiva profunda, três de grau de severo a profundo e um de moderado a severo.
Os graus das perdas auditivas sensorioneurais, de acordo com a
mutação 35delG (heterozigotos), foram: quatro casos de grau profundo, um de
severo a profundo, um caso de grau severo e três casos de moderado a severo.
Foram comparadas as médias de limiares nas duas categorias
genotípicas, obtendo-se 86,7dBNA para 35delG, 100,8dBNA para 167delT e
94,5dBNA para 35delG heterozigoto.
Para a perda auditiva progressiva, foram cinco casos de 35delG,
dois de 167delT e três de 35delG heterozigoto.
Na perda auditiva estável, foram 14 para 35delG, dois para
167delT e um para 35delG heterozigoto.
Os casos de perda auditiva flutuante foram três para 35delG,
nenhum para 167delT e nenhum para 35delG heterozigoto. Aproximadamente
metade dos genótipos mostrou perda auditiva assimétrica.
Na TC não foi encontrada nenhuma malformação. A CX26 parece
estar envolvida com a reciclagem de potássio na cóclea.
72
Foi confirmada neste estudo a característica não sindrômica da
mutação, pois somente a perda auditiva foi diagnosticada.
Muitos destes casos são candidatos ao implante coclear, por volta
dos 24 meses. A triagem neonatal com o teste da mutação 35delG será uma
importante medida de saúde pública, juntamente com os exames de EOAs e
PEATE.
SARTORATO ET AL (2000) DESCREVERAM QUE NO BRASIL,
EM SUA MAIORIA, OS CASOS DE PERDA AUDITIVA ESTÃO RELACIONADOS A
INFECÇÃO CONGÊNITA (PRINCIPALMENTE RUBÉOLA), ANOXIA PERINATAL E
MENINGITE, PORÉM A PROPORÇÃO DE CAUSAS GENÉTICAS TENDE A
CRESCER COMO RESULTADO DAS MELHORIAS DOS CUIDADOS À SAÚDE.
UMA ESPECÍFICA MUTAÇÃO, 35DELG, É RESPONSÁVEL POR 50% DOS
CASOS DE PERDA AUDITIVA NÃO SINDRÔMICA. A MUTAÇÃO 35DELG NO
GENE GJB2 É A MAIS FREQÜENTE EM POPULAÇÕES CAUCASÓIDES.
Lerer et al (2001) identificaram duas famílias onde havia
heterozigotos e homozigotos para a mutação 35delG.
Segundo Laer, Camp (2001), o aparato auditivo é um sistema
complexo que necessita de interação com muitas proteínas e é esperado que
defeitos em muitos genes possam ocasionar perda auditiva. Revelaram que estudos
epidemiológicos indicam que a perda auditiva não sindrômica de origem
heterogênica, existe em mais de 100 genes. Atualmente 70 genes já foram
identificados.
Uma em cada 1.000 crianças nasce com perda auditiva
permanente ou desenvolverá perda auditiva sensorioneural de severa a profunda
antes de desenvolver a fala. Nos países desenvolvidos, 50% das perdas auditivas
permanentes em crianças são atribuídas a causas genéticas. A maneira mais
comum de transmissão da perda auditiva em crianças é autossômica recessiva.
Apenas 15% dos casos são estimados como autossômicos dominantes. É estimado
que aproximadamente 30% das perdas auditivas em crianças são sindrômicas e
70% são não sindrômicas.
Muitas síndromes foram descritas, com perda auditiva fazendo
parte do quadro clínico. O modo de transmissão das síndromes: Alport,
Waardenburg, Treacher-Collins é autossômico dominante e autossômico recessivo
73
para: Usher, Pendred. Em algumas síndromes, a perda auditiva é apenas uma
conseqüência ou o menor sintoma, como na neurofibromatose, Hunter, Hurler,
Crouzon e Cockayne.
A perda auditiva sensorioneural pré-lingual é predominantemente
autossômica recessiva. O aspecto molecular da perda auditiva genética não havia
sido explorado até os anos 1990. Foi muito importante a análise genética em família
de casamentos consangüíneos, e trouxe mais informações.
As perdas auditivas determinadas geneticamente, não
sindrômicas, são, na maioria, do tipo sensorioneural, algumas progressivas, outras
mais em freqüências altas e outras mais em baixas de grau moderado e de severo a
profundo. A alteração genética no X- linked loci ocasiona perda auditiva mista.
Nem todas as alterações genéticas ocorrem no núcleo da célula
do DNA, pois uma pequena parte pode ser encontrada na mitocôndria. Cada
mitocôndria contém de dois a 10 cromossomos mitocondriais e cada célula contém
centenas de mitocôndrias. O DNA mitocondrial é exclusivamente materno. As
mutações mitocondriais são associadas com perda auditiva sensorioneural (PASN).
Castillo et al (2002) relataram que a mutação no gene da
conexina 26 (GJB2) no cromossomo 13q12 é responsável por mais de 50% dos
casos de surdez pré-lingual não sindrômica por herança autossômica recessiva. De
10% de 42% de casos portadores da mutação no gene JGB2 apresentam apenas
um alelo mutante.
Os dados deste estudo comprovam que o locus dos genes GJB2
e GJB6 são muito complexos e a perda de qualquer um dos quatro alelos resulta em
perda auditiva, ou seja, pacientes com perda auditiva pré-lingual podem ser
homozigotos, inativando o gene GJB6 ou heterozigoto para ambos.
Houve 67% dos casos de surdez na Espanha e em Cuba,
portadores da mutação no gene GJB2. Nos indivíduos normais não foi encontrada a
mutação ou deleção.
Engel-Yeger et al (2002) analisaram cinco pacientes com perda
auditiva pré-lingual sensorioneural profunda bilateral, sendo eles não-portadores da
mutação no gene GJB2. Foram estudados outros genes, em particular o GJB6, pela
similaridade com o GJB2, e foi encontrada uma deleção em três dos cinco casos.
74
LLOYD-PURYEAR, FORSMAN (2002) ACREDITAM QUE A
TRIAGEM DAS MUTAÇÕES GENÉTICAS PROVAVELMENTE NÃO EXISTA EM
UM FUTURO IMEDIATO E NÃO É POR CAUSA DA LIMITAÇÃO EM
TECNOLOGIA, MAS POR FALTA DE CONHECIMENTO SUFICIENTE.
Oliveira et al (2002) relataram resultado de pesquisa realizada
com famílias de surdos, onde 22% apresentaram mutação no gene GJB2.
Nos casos de surdez familiar, 50% eram portadores da mutação
e, em casos esporádicos, 11,5% eram portadores da mutação.
Esta mutação está presente em 10 a 20% das famílias que
apresentam perda auditiva. Sartorato, Guerra (2002) realizaram pesquisa da mutação do
gene da conexina 26 em 620 recém-nascidos de uma cidade do interior de São
Paulo, tendo revelado a presença de seis heterozigotos, o que permitiu estimar uma
freqüência aproximada de 1:100. Compararam esta freqüência com pesquisas
realizadas na Itália, onde foi encontrado 1:32, em Portugal, em torno de 1:40 e na
Espanha, 1:45.
Revelaram também que a prevalência de surdos homozigotos
para 35delG deve ser maior do que a de portadores de fenilcetonúria (1:10.000), que
pode ser detectada pelo “teste do pezinho”. A mutação 35delG também pode ser
diagnosticada ao nascimento a partir de uma gota de sangue em papel, pela técnica
de reação em cadeira da polimerase (RCP) alelo-específico.
Indivíduos homozigotos para mutações do gene da conexina 26
apresentam surdez pré-lingual profunda. Sabe-se que, ao nascimento, o fenótipo
pode variar de audição normal a surdez profunda. Graus diferentes de surdez
podem ser observados em indivíduos de uma mesma família com o mesmo
genótipo. O grau de surdez não pode ser predito com base nas mutações
encontradas no gene da conexina 26.
A grande dificuldade em relação ao aconselhamento genético de
indivíduos portadores de mutação no gene da conexina 26 é o fato de, em
aproximadamente 40% desses casos, a mutação ser detectada em apenas um dos
alelos.
Várias hipóteses foram formuladas para explicar a surdez
associada à mutação em somente um dos alelos, como a existência de mutações
75
em regiões não codificadas do gene GJB2, afetando sua expressão; mutações em
outros genes (incluindo genes da família das conexinas) interagindo com o alelo
normal do gene GJB2 e, portanto, resultando no fenótipo deficiente; e relação
causal, e não, entre a mutação no gene GJB2, que não estaria, portanto,
relacionado à surdez nesses casos.
A segregação educacional e social determinada pela
dificuldade de comunicação faz com que esses indivíduos se identifiquem uns
com os outros, e haja, portanto, uma tendência ao casamento dentro do grupo.
Os benefícios da triagem de mutações no gene da conexina 26
tendem a se refletir na saúde pública, por meio de detecção precoce da surdez;
tratamento precoce; acompanhamento no caso de surdez progressiva; e
diagnóstico preditivo, identificação de indivíduos com a mutação, mesmo antes de
manifestar a surdez.
Considerando uma família com filho surdo por mutações nos
dois alelos do gene GJB2, o risco de ocorrência na irmandade é de 25%.
ENGEL-YEGER ET AL (2003) ESTUDARAM AS ALTERAÇÕES
NAS CÉLULAS CILIADAS EXTERNAS OCASIONADAS PELA MUTAÇÃO NO
GENE DA CONEXINA 26 POR MEIO DAS EMISSÕES OTOACÚSTICAS.
Foram incluídos 8.500 indivíduos de uma vila com alta incidência
de casamentos consangüíneos. Nesta vila, 1% da população apresenta perda
auditiva sensorioneural profunda não sindrômica. Muitos destes casos apresentam a
mutação 35delG.
Nas EOAPDs, comparando portadores e não portadores da
mutação, com audição normal, houve diferença significante nas amplitudes das
emissões, sendo o resultado maior para os casos de não-portadores.
Quanto ao PEATE, não houve diferença significante entre os
grupos de portadores e não-portadores da mutação em relação às latências das
ondas.
Concluiu-se que a mutação 35delG afeta as células ciliadas da
cóclea, mais provavelmente na reciclagem de potássio, mesmo na ausência da
perda auditiva, no caso dos heterozigotos, não-portadores da perda auditiva.
Segundo Pandya et al (2003), aproximadamente metade dos
casos de perda auditiva em crianças e atribuídas a fatores genéticos.
76
As formas não sindrômicas são responsáveis por
aproximadamente 67% das surdezes genéticas. Uma síndrome especificamente
pode ser identificada em 33% dos casos. Os casos de transmissão autossômicos
recessivos são 77% e de transmissão autossômicos dominantes são 22%.
Aproximadamente 70 genes que originam perda auditiva não
sindrômica já foram localizados. Somente a mutação do gene GJB2 explica 50% a
80% das surdezes não sindrômicas e 10% a 37% das perdas têm causas
desconhecidas.
Uma mutação em particular, a 35delG, é responsável por
aproximadamente 70% de todas as mutações recessivas do gene. Esta mutação é
mais freqüente em caucasianos e o grau da perda é preferencialmente profunda
bilateral. A mutação no gene da conexina 26 apresenta maior freqüência de perda
auditiva profunda e maior em freqüências altas.
Cryns, Camp (2004) relataram que fatores genéticos são
responsáveis por mais de 50% de todas as causas de perdas auditivas na infância e
as perdas auditivas que surgem depois desta fase têm causas genéticas associadas
a fatores ambientais.
As alterações genéticas, ligadas ao cromossomo X e
mitocondriais são responsáveis por 1% e 2% das perdas auditivas,
respectivamente. Atualmente mais de 70 locus das perdas auditivas não-
sindrômicas já foram identificados e 37 genes responsáveis.
Quanto às causas da surdez, os genes podem ser divididos em
grupos e classes diferentes, incluindo componentes cytoskeletal, componentes da
matriz extracelular, moléculas envolvidas na manutenção da homeostase iônica,
fatores de transcrição, receptores e seus ligamentos, tráfego de proteína celular,
moléculas pertencentes a cada família e genes com função desconhecida.
A mutação mais comum é a do gene GJB2, moléculas envolvidas
na manutenção da homeostase iônica da proteína conexina 26, no locus- DFNA3,
DFNB1, HI associado com doenças de pele. Seu efeito encontra-se na orelha
interna, ligamento espiral, limbo espiral, estria vascular, entre o suporte das células.
Quanto às moléculas envolvidas na manutenção da homeostase
iônica, observou-se que as ondas sonoras induzem a deflexão dos estereocílios
contra a membrana tectória e como conseqüência, são abertos canais de
transdução, proporcionando a saída de cátions, especialmente ions potássio,
77
provenientes da endolinfa, resultando na despolarização das células. Após a
indução de potássio, as células são solicitadas a remover o excesso do mesmo e
reciclá-lo de volta à endolinfa . Esse processo de reciclagem é necessário para
repolarizar as células, para minimizar possíveis efeitos citotóxicos nas células
ocasionados pela alta concentração de potássio e para manter a alta concentração
de potássio na endolinfa da cóclea. O funcionamento iônico correto da orelha interna
é mantido pelo canal de potássio e pelas “gap junctions”. “Gap junctions” são canais
interceculares que possibilitam a passagem de pequenos íons e metabólitos. Um
canal intercelular completo é resultado da associação e duas metades de canais,
conexões, e cada conexão é composta por seis subunidades de conexina.
Conexinas são proteínas com quatro domínios transmembranáceos representados
por uma grande família de genes. O GJB2 e GJB6 são da mesma família dos genes
da surdez.
Outra mutação comum é a mitocondrial. As mitocôndrias são
provedoras de energia das células, e elas têm seu próprio genoma.
O DNA mitocondrial humano incorpora 13 subunidades do
complexo respiratório presente na mitocôndria. A desordem na mitocôndria,
freqüentemente, manifesta por si só nos tecidos que necessitam de muita energia,
como músculos e nervos.
Sendo a cóclea muito dependente do metabolismo respiratório,
não é surpresa que a perda auditiva seja freqüente em doenças mitocondriais.
As mutações mitocondriais foram identificadas em várias formas
de síndromes. Foram identificadas cinco mutações mitocondriais homoplásmicas em
herança materna não sindrômica relacionadas a perda auditiva, a 1555A→G, que é
a mais freqüente, 7445A→G, 7472→C, 7510T→C e 7511T→C.
A mutação1555A→G está relacionada à suscetibilidade a
aminoglicosídeos, tendo sido observada em famílias portadoras de perda auditiva
não sindrômica e a partir do uso de aminoglicosídeos, induzindo ototoxicidade.
Kiemens et al (2004) relataram que a perda auditiva de origem
genética afeta uma em cada 2000 crianças. Aproximadamente 80% não apresentam
nenhum outro sintoma, e dizem que os membros da família das conexinas, Cx26,
Cx30, Cx43, estão fortemente associados com perda auditiva sensorioneural.
78
3 MÉTODOS
79
3.1 Delineamento do Estudo
A pesquisa realizada foi analítica etiológica retrospectiva, do tipo
caso-controle, aninhado em estudo de coorte, realizada em recém-nascidos de alto
risco prematuros com permanência mínima de 48 horas em UTIN.
A investigação de caso-controle foi realizada a partir de uma
coorte para garantir a fidedignidade dos dados coletados, neutralizar a ação dos
fatores que confundem a interpretação, permitindo tratar com propriedade a relação
entre causa (fármacos ototóxicos) e efeito (perda auditiva sensorioneural).
3.2 Seleção da Amostra
Os grupos de casos e controles foram formados de recém-
nascidos de alto risco nascidos vivos na Maternidade Escola Assis Chateaubriand
(MEAC) maternidade pública da Universidade Federal do Ceará (44,4% dos casos),
no Hospital César Cals (48,4% dos casos) e no Hospital Waldemar Alcântara (3,2%
dos casos), também públicos e de referência em todo o Estado do Ceará, todos
estes fazendo parte do Sistema Único de Saúde (SUS). Também foram incluídos
casos de cinco maternidades particulares (4,0% dos casos). Os casos selecionados
foram os diagnosticados como portadores de perda auditiva sensorioneural de
qualquer grau.
Os critérios de exclusão para a seleção dos casos que
participaram do estudo foram: • crianças com audição normal;
• crianças com perda auditiva condutiva, neural ou mista de
qualquer grau; e
• crianças portadoras de síndrome genética e ou malformações
em geral.
Os controles tiveram como critérios de inclusão audição normal,
excluindo-se as crianças portadoras de síndrome genética e ou malformação.
O número de crianças selecionadas para a coorte foi calculado
baseando-se na prevalência de 5% da perda auditiva sensorioneural em recém-
nascidos de alto risco (crianças nascidas com peso inferior a 2.500 gramas), e no
80
número de perdas no acompanhamento de 30%, estatísticas constatadas em estudo
realizado pela pesquisadora, na MEAC. Foram acompanhados 313 recém-nascidos
de alto risco, dos quais 61 foram excluídos por não comparecerem às consultas de
acompanhamento, um faleceu no transcorrer do estudo e um outro ficou dependente
de O2, não podendo se deslocar para as demais avaliações. As 250 crianças que
concluíram o estudo nasceram de 31 de outubro de 2002 a 29 de dezembro de 2003
e iniciaram o acompanhamento após a alta hospitalar, de 24 de abril de 2003 a 15
de março de 2004.
Do total de 250 crianças que finalizou o estudo, em 29 (11,60%)
foi definido o diagnóstico de perda auditiva sensorioneural, estas formando o grupo
de casos. O restante, 221 (88,40%) configurou o grupo-controle. (Quadro 1)
QUADRO 1 – DISTRIBUIÇÃO DA POPULAÇÃO EM RELAÇÃO AO GÊNERO
Masculino
N %
Feminino
N %
Total
N %
Casos 19 65,5 10 34,5 29 100
Controles 106 48,0 115 52,0 221 100
Total 125 50,0 125 50,0 250 100
3.3 Caracterização da Amostra
Os dados sócio econômicos revelaram que a média de idade das
mães foi de 26,14 anos, variando de 13 a 48 anos. A média de idade dos pais foi
mais elevada, de 30,03 anos, variando de 15 a 72 anos. A escolaridade da mãe foi
em média da 6a. a 8a. série, havendo 36,8% delas com 2o. grau completo e apenas
5,6% com nível superior. Quanto à profissão da mãe, 70,8% exerciam atividade do lar e
5,2% eram professoras; das 66 que estavam empregadas, 56,0% ganhavam entre
um e dois salários mínimos e 27,2% menos de um salário mínimo.
A profissão dos pais foi 13,8% de comerciantes, 11,9% de
operários e 66,5% outras profissões. Foram registrados 46 pais desempregados, e,
81
dos com rendimentos, 70,6% ganhavam entre um e dois salários mínimos, e 11,3%
menos de um salário mínimo.
Quanto à infra-estrutura de moradia das crianças, a média de
número de cômodos foi de 5,2 e o número de pessoas residentes na casa foi de 4,7.
As residências que possuíam sistema de esgoto representaram 73,2%.
3.4 Etapas do Estudo
Na primeira etapa do estudo, após a alta hospitalar, foram
realizadas coleta de dados, triagem auditiva por emissões otoacústicas- produto de
distorção, timpanometria, pesquisa do reflexo cócleo-palpebral e coleta se sangue
para estudo genético.
Na segunda etapa do estudo, três meses após a alta hospitalar,
foi realizada outra coleta de dados, a respeito das intercorrências neste período,
triagem auditiva por emissões otoacústicas-produto de distorção, pesquisa do
reflexo cócelo-palpebral e timpanometria.
Na terceira etapa do estudo, 6 meses após a alta, foi realizada
mais uma coleta de dados, quanto às intercorrências neste período, triagem auditiva
por emissões otoacústicas-produto de distorção, timpanometria, pesquisa do reflexo
cócleo-palpebral e audiometria com reforço visual. Nos casos com suspeita de perda
auditiva, foram realizados também o potencial evocado auditivo de tronco encefálico
e emissões otoacústicas por estímulos transientes.
3.5 Coleta de Dados
As informações foram obtidas e registradas pela pesquisadora em
todas as etapas das coletas de dados, em consultório particular.
Primeira Etapa
Coleta de dados em prontuários e com as mães
82
Foi utilizado instrumento de coleta de dados da pesquisa,
obtendo-se informações do prontuário, nos serviços de arquivo médico de cada
hospital e com as mães ou responsáveis pela criança.
O cálculo da dosagem total dos fármacos administrados foi feito,
analisando-se a prescrição diária, transformando este total em mg de acordo com a
concentração por mL de cada um. A concentração de cada fármaco foi obtida no
protocolo de fármacos das maternidades.
Instrumento de coleta de dados (anexo No. 1)
a. Identificação
b. Antecedentes Gestacionais
c. História Familiar
d. Características de saúde e morbidade da criança
e. Avaliação Auditiva
f. Acompanhamento
Segunda Etapa
Coleta de informações com a mãe ou responsável
Foi utilizado questionário para coleta de informações, realizado
com a mãe ou responsável pela criança, três meses após a alta hospitalar. Este
retorno acontecerá em consultório particular da pesquisadora. O questionário foi
aplicado pela própria autora.
Questionário de acompanhamento
Três meses após a alta hospitalar (anexo No.1)
a. Saúde e morbidade da criança
b. Avaliação auditiva
c. Acompanhamento
Terceira Etapa
Coleta de informações com a mãe ou responsável
83
Foi utilizado questionário para coleta de informações, realizado
com a mãe ou responsável pela criança seis meses após a alta hospitalar.
Questionário de acompanhamento
Seis meses após a alta hospitalar (anexo No.1)
a. Saúde e morbidade da criança
b. Avaliação auditiva
c. Acompanhamento
3.6 Avaliação Auditiva
Todos os testes foram realizados em clínica particular, pela
pesquisadora. A criança permaneceu no colo da mãe, mantendo-se tranqüila ou
dormindo. O ambiente manteve-se silencioso.
Foram seguidas todas as normas de biossegurança contra
infecção, adotadas em serviços de saúde.
Para iniciar os testes, o meato acústico externo foi inspecionado,
com otoscópio marca Riester, vizualizando seu tamanho e presença de secreção ou
vernix. Esta observação também permitiu estimar o tamanho ideal da oliva a ser
conectada na sonda para perfeita vedação do meato acústico externo. Foram
utilizadas uma oliva para cada orelha, cuidadosamente desinfectadas.
Quando a criança apresentou resultado alterado, foram feitos os
devidos encaminhamentos de acordo com cada caso.
3.6.1 Emissões Otoacústicas - Produto de Distorção - EOAPDs
Este procedimento de avaliação auditiva foi realizado em todas as
etapas da pesquisa por meio da captação das emissões otoacústicas - produto de
distorção. Trata-se de uma análise do funcionamento da orelha interna com maior
especificidade. Foram apresentados dois tons puros (F1 e F2) com freqüências
sonoras próximas, que viajam pelo meato acústico externo e orelha média até a
cóclea, onde um terceiro tom puro é gerado nas células ciliadas externas. Este
84
terceiro tom puro referido é o produto da distorção (PD) ou produto da
intermodulação dos dois tons puros apresentados.
Foi utilizado o equipamento GSI 60 Distortion Product Otoacoustic
Emissions System, da marca Grason Stadler.
O equipamento permaneceu no consultório particular da
pesquisadora, onde os exames foram realizados.
Os parâmetros para a realização do teste, configuração do
equipamento e critérios clínicos de análise de respostas, encontram-se nos quadros
2, 3 e 4.
QUADRO 2 – PARÂMETROS PARA REALIZAÇÃO DO TESTE EOAPDs
Parâmetros Valores
Faixa de freqüência de F1 500 – 5656 Hz
Faixa de freqüência de F2 593 – 6781 Hz
Intensidade de L1 65 dBNPS
Intensidade de L2 55 dBNPS
Faixa de freqüência do PD 406 – 4531 Hz
Relação F2/F1 1,22
Resultante do PD 2F1 – F2
Oitavas 0,5 – 1 , 1 – 2, 2 – 4 e 4 – 8 KHz
Número de oitavas 4
Número de pontos por oitavas 2
Apresentação do estímulo Seqüencial
QUADRO 3 – CONFIGURAÇÃO DO EQUIPAMENTO GSI 60 PARA REALIZAÇÃO
DO TESTE EOAPDs
85
Critérios Configuração
Nome do estímulo do PD Diagnóstico
Quantidade máxima de estímuos 2000
Quantidade mínima de estímulos 128
Medida máxima de ruído 17 dB NPS
Tempo para captar OEAPD em cada orelha Aproximadamente 1 minuto e 13 segundos
QUADRO 4 – CRITÉRIOS CLÍNICOS DE ANÁLISE DE RESPOSTAS DAS
EOAPDs
Amplitude Ruído Relação sinal/ruído Diagnóstico
Positiva Negativo > 6 dB Audição Normal
Negativa Negativo < 6 dB Perda Auditiva
Positiva Positivo < 6 dB Dúvida
Negativa Negativo > 6 dB Dúvida
A avaliação auditiva por EOAPDs foi utilizada em todas etapas do
estudo, da forma descrita a seguir.
O exame transcorreu em aproximadamente 10 minutos, iniciando-
se sempre pela orelha direita. O resultado foi visualizado em forma de DPGram,
graficamente representado por um círculo vermelho na orelha direita, X azul na
orelha esquerda (valores de intensidade do PD em dBNPS e freqüência em Hz), e
quadrado verde para a medida do ruído. O DPGram foi salvo no arquivo do
computador do equipamento e impresso em duas vias (uma para a pesquisa e outra
para ser entregue à mãe). As medidas de amplitude das EOAPDs e relação
sinal/ruído (RSR) foram registradas no questionário (anexo 1).
3.6.2 Timpanometria
86
Considerando-se que, para possibilitar a captação das emissões
otoacústicas evocadas, é necessário enviar e receber estímulos sonoros que
percorrem o meato acústico externo e a orelha média, foi fundamental para a
conclusão da análise de funcionamento das células ciliadas externas da cóclea
conhecer as condições da orelha média, por meio da timpanometria. Este
procedimento foi executado após as EOAPDs em todas etapas da pesquisa.
O equipamento utilizado foi o high tech, microprocessador, GSI 33
versão 1 Middle-Ear Analyzer, da marca Grason Stadler.
Os parâmetros para realização da timpanometria e critérios de
normalidade encontram-se nos quadros 5 e 6.
QUADRO 5– PARÂMETROS PARA REALIZAÇÃO DA TIMPANOMETRIA
Parâmetros Valores
Variação de pressão +200 a –400 daPa
Modo de variação de pressão Automático
Velocidade de variação de pressão 50 daPa/s
Tom de prova 226 Hz
QUADRO 6 – CRITÉRIOS DE NORMALIDADE DA TIMPANOMETRIA
Critérios Valores
Pico de pressão +100 a -100 daPa
Pico de admitância 0,1 a 0,6 ml
Volume do meato acústico externo 0,6 a 0,8 ml
Gradiente 60 a 150 daPa
A timpanometria foi utilizada em todas as etapas do estudo, da
forma descrita a seguir.
O exame transcorreu em aproximadamente 10 minutos, iniciando-se
sempre pela orelha direita. O resultado foi visualizado em forma de timpanograma, que foi
87
impresso na impressora do próprio equipamento em duas vias (uma para a pesquisa e outra
para ser entregue à mãe). As medidas de imitância acústica foram registradas no anexo 1.
3.6.3 Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral
A observação comportamental da audição das crianças por meio
do desencadeamento do reflexo cócleo-palpebral foi realizada com o instrumento
agogô. Este foi posicionado a 20 cm, no plano do pavilhão auricular de cada orelha,
para a apresentação do estímulo sonoro. Os resultados foram considerados como
presença ou ausência de reflexo e registrados no anexo 1.
3.6.4 Emissões Otoacústicas Transientes- EOATs
Para realização deste teste, foi utilizado o equipamento AUDX, da
marca Bio-logic Systems Corp. O AUDX utiliza uma combinação de hardware e
software para produzir um sinal acústico controlado, enviado pelo meato acústico
externo, para captar as emissões evocadas transientes, geradas nas células ciliadas
externas da cóclea. As respostas captadas foram analisadas em parâmetros de
medidas específicas, e depois arquivadas. O percentual de reprodutibilidade e a
diferença entre os valores de amplitude das emissões evocadas transitórias e o
ruído foram apresentados para análise.
O estímulo acústico utilizado foi o clique, sendo capaz de
estimular a cóclea globalmente, possibilitando a identificação de perdas auditivas de
25dBNA ou maiores.
Os parâmetros para realização do teste e critério passa/falha
encontram-se nos quadros 7 e 8.
QUADRO 7 – PARÂMETROS PARA A REALIZAÇÃO DO TESTE EOATs
88
Parâmetros Valores
Faixa de frequência do estímulo evocador 1286 – 3536 Hz
Intensidade do estímulo evocador 80 dB peNPS
Tempo inicial 3,5 ms
Tempo final 12 ms
Rampa 1 ms
Amostra 32
Número máximo de estímulos aceitos 512
Reprodutibilidade 70 %
Amplitude das OEATs -10 dB NPS ou maior
Relação sinal /ruído 6 dB ou maior
Ruído -10dB NPS ou menor
Limiar de rejeição de artefato 20 mPa
QUADRO 8 – CRITÉRIOS PASSA/FALHA DO TESTE EOATs
Parâmetros Critérios para passar no teste
Reprodutibilidade 70 %
Amplitude das OEATs -10 dB NPS ou maior
Relação sinal/ruído 6 dB ou maior
A avaliação auditiva por EOATs foi utilizada na 3a. etapa para
confirmação da perda auditiva.
O exame transcorreu em aproximadamente 10 minutos, iniciando-
se sempre pela orelha direita. As medidas de reprodutibilidade, amplitude das
EOATs e amplitude da relação sinal/ruído, e se a criança passou ou falhou, foram
registradas no questionário de acompanhamento (anexo 1).
3.6.5 Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico- PEATE
89
Para realização deste teste, utilizou-se o equipamento GSI-55, da
marca Grason Stadler. O GSI-55 foi desenhado para utilização clínica de avaliação
auditiva e neurológica, com resposta objetiva, sendo o procedimento não invasivo.
Por meio do estímulo clique, enviado pelo meato acústico externo em fone de
inserção, obtêm-se potenciais auditivos gerados pelo VIII par craniano e vias
auditivas centrais do tronco encefálico baixo. As respostas captadas foram
analisadas em parâmetros de medidas específicas, após o que foram impressas. A
presença das ondas I, III e V, assim como os valores de latências e interpicos foram
considerados para análise.
O estímulo acústico utilizado foi o clique, sendo capaz de
estimular primeiramente as atividades basais da cóclea, em freqüências altas,
concentrado em 3KHz.
Os parâmetros para realização do teste e critérios de normalidade
encontram-se nos quadros 9 e 10.
QUADRO 9 – PARÂMETROS PARA A REALIZAÇÃO DO TESTE PEATE
Parâmetros Valores
Número de canais de registro 1
Quantidade de eletrodos 3
Faixa de freqüência do estímulo evocador 2000 – 4000 Hz
Variação da intensidade do estímulo evocador 05 -85 dB NA
Número mínimo de estímulos apresentados 2048
Polaridade do estímulo Negativa
Velocidade de apresentação do estímulo 20 por segundo
Idade mínima para realização 40 semanas pós-concepcional
90
QUADRO 10 – CRITÉRIOS PASSA/FALHA DO TESTE PEATE
Parâmetros Critérios para passar no teste
Limiar Menor ou igual a 40Dbna
Latência da onda I a 60dBNA 2,45 (DP 0,25)
Latência da onda III a 60dBNA 5,16 (DP 0,31)
Latência da onda V a 60dBNA 7,48 (DP 0,29)
Interpico I-III 2,68 (DP 0,27)
Interpico III-V 2,12 (DP 0,27)
Interpico I-V 4,35 (DP 0,27)
O PEATE foi realizado na etapa final do estudo, com o objetivo de
diagnóstico e definição do grau da perda auditiva, da forma descrita a seguir.
Caso a criança apresentasse hipertermia no momento do exame,
este seria agendado para outra data.
Para iniciar o teste, foi dispensada a otoscopia, pois o meato
acústico externo já havia sido inspecionado, quando da realização das EOAPDs. Foi
conectada ao fone de inserção a oliva de tamanho ideal para perfeita vedação do meato
acústico externo. Para colocação dos três eletrodos, foi realizada a preparação da pele,
antes da criança entrar em sono espontâneo, utilizando-se álcool e pasta abrasiva. Os
eletrodos utilizados eram auto-adesivos, dispensando o uso da pasta condutora. Foram
colocados em cada mastóide e ao nível pré-frontal da posição do vértex.
O exame transcorreu em aproximadamente 30 minutos, iniciando-
se sempre pela orelha direita. O resultado foi visualizado em forma de ondas I, III e
V, que foi impresso na impressora do próprio equipamento em duas vias (uma para
a pesquisa e outra para ser entregue à mãe). As medidas de latências absolutas e
interpicos foram registradas no questionário.
Quando a criança apresentou resultado alterado, foram feitos os
devidos encaminhamentos de acordo com cada caso.
91
3.6.6 Audiometria com Reforço Visual - ARV
Para realização deste teste foi utilizado o equipamento GSI-16, da
marca Grason Stadler, o qual possui dois canais, possibilitando obtenção de limiares
auditivos por meio de fones e em campo livre. O sistema de campo livre interno a
este audiômetro compõe-se de dois auto-falantes posicionados lateralmente, à
altura dos pavilhões auriculares de cada criança e estímulos visuais, abajus em
forma de bonecos, em cima destes. As respostas observadas foram registradas em
medidas de decibel nível de audição (dBNA).
O estímulo acústico utilizado foi o tom puro nas freqüências de
250Hz, 500Hz, 1.000Hz, 2.000Hz e 4.000Hz, em freqüência modulada, sendo capaz
de desencadear respostas comportamentais de localização da fonte sonora
lateralmente.
Os parâmetros para realização do teste e critérios de normalidade
encontram-se nos quadros 11 e 12.
QUADRO 11 – PARÂMETROS PARA A REALIZAÇÃO DO TESTE ARV
Parâmetros Valores
Número de canais 2
Quantidade de auto-falantes 2
Freqüências do estímulo 250, 500, 1000, 2000 e 4000 Hz
Tipo de estímulo Freqüência modulada
Tempo de apresentação do estímulo 20 segundos ou menos
Modalidade de pesquisa Ascendente
Variação da intensidade 20 a 90 dB NA
Reforço apresentado Visual
92
QUADRO 12 – CRITÉRIOS PASSA/FALHA DO TESTE ARV
Parâmetros Critérios para passar no teste
Nível mínimo de audição Menor ou igual a 45 dBNA
Resposta comportamental Localização lateral da fonte sonora
Tempo para apresentação da resposta 10 segundos ou menos
O ARV foi realizado na etapa final do estudo, com o objetivo de
diagnóstico e definição do grau da perda auditiva, da forma descrita a seguir.
A testagem foi realizada em cabina acústica. A criança
permaneceu no colo da mãe, de pé apoiada, de frente para o vidro da cabine. A
idade mínima considerada para realização deste teste foi de quatro meses
corrigidos.
O equipamento permaneceu do lado de fora da cabine. Os auto-
falantes e estímulos visuais, foram posicionados a 50 cm dos pavilhões auriculares
da criança, no mesmo plano. A mãe ou responsável foi orientada a não interferir no
comportamento da criança.
Caso a criança apresentasse alguma alteração comportamental
que pudesse influenciar o resultado do teste, como choro, sonolência ou agitação,
entre outros, o exame seria agendado para ser realizado posteriormente.
Para iniciar o teste, foi dispensada a otoscopia, pois o meato
acústico externo já havia sido inspecionado, quando da realização das EOAPDs. A
primeira freqüência a ser pesquisada foi a de 1.000Hz, em seguida 2.000Hz, depois
3.000Hz e 4.000Hz e, por último 500 e 250Hz. A intensidade inicial foi de 20dBNA,
aumentando-se de 10 em 10dBNA até a definição do nível mínimo de audição. Para
cada intensidade, a criança apresentava a resposta comportamental de localizar a
fonte sonora lateralmente e assim apresentado o reforço visual.
O exame transcorreu em aproximadamente 30 minutos. O
resultado foi registrado em audiograma e anotado no questionário.
93
3.6.7 Nível de Detecção de Voz - NDV
Para realização deste teste, foi utilizado o equipamento GSI-16,
da marca Grason Stadler. O GSI-16 tem dois canais, possibilita obtenção de limiares
auditivos por meio de fones e em campo livre. O sistema de campo livre acoplado a
este audiômetro compõe-se dois auto-falantes posicionados lateralmente, à altura
dos pavilhões auriculares de cada criança, e estímulos visuais, abajus em forma de
bonecos, em cima destes. As respostas observadas foram registradas em medidas
de dBNA.
O estímulo acústico utilizado foi o a fala (/pa/ /pa/ /pa/.....), sendo
capaz de desencadear respostas comportamentais de localização da fonte sonora
lateralmente.
Os parâmetros para realização do teste e critérios de normalidade
encontram-se nos quadros 13 e 14.
QUADRO 13 – PARÂMETROS PARA A REALIZAÇÃO DO TESTE NDV
Parâmetros Valores
Número de canais 2
Quantidade de auto-falantes 2
Estímulo acústico /pa/ /pa/ /pa/........
Tempo de apresentação do estímulo 20 segundos ou menos
Modalidade de pesquisa Ascendente
Variação da intensidade 20 a 90 dB NA
Reforço apresentado Visual
QUADRO 14 – CRITÉRIOS PASSA/FALHA DO TESTE NDV
Parâmetros Critérios para passar no teste
Limiar Menor ou igual a 45 dBNA
94
Resposta comportamental Localização lateral da fonte sonora
Tempo para apresentação da resposta 10 segundos ou menos
O NDV foi realizado na etapa final do estudo, com o objetivo de
diagnóstico e definição do grau da perda auditiva, da forma descrita a seguir.
A testagem foi realizada em cabina acústica. A criança
permaneceu no colo da mãe, de pé apoiada, de frente para o vidro da cabina.
O equipamento permaneceu do lado de fora da cabina. Os auto-
falantes e estímulos visuais acima foram posicionados a 50 cm dos pavilhões
auriculares da criança, no mesmo plano. A mãe ou responsável foi orientada a não
interferir no comportamento da criança.
Para iniciar o teste, foi dispensada a otoscopia, pois o meato
acústico externo já havia sido inspecionado, quando da realização das EOAPDs. A
intensidade inicial foi de 20dBNA, aumentando-se de 10 em 10dBNA até a definição
do nível mínimo de detecção da voz. Para cada intensidade, a criança apresentava a
resposta comportamental de localizar a fonte sonora lateralmente e assim
apresentado o reforço visual.
O exame transcorreu em aproximadamente 30 minutos. O
resultado foi registrado na ficha de avaliação e anotado no questionário.
3.6.8 Encaminhamentos
Nas segunda e terceira etapas do acompanhamento, foram
necessários encaminhamentos para as crianças selecionadas para o estudo, de
acordo com suas diversas condições da saúde auditiva.
Quando houve comprometimento de orelha média a criança foi
encaminhada para avaliação e tratamento otorrinolaringológico no NAMI.
As crianças que apresentaram comprometimento sensorioneural
foram encaminhadas para diagnóstico otorrinolaringológico, adaptação de prótese
auditiva e intervenção fonoaudiológica, no NAMI.
Quando todos os resultados se apresentaram normais, foi dada
alta à criança.
95
3.7 Estudo Genético
Foi fundamental para a correta análise dos resultados da
pesquisa, descartar a possibilidade de a perda auditiva ser de origem genética não
sindrômica ou de as crianças serem portadoras de suscetibilidade genética para
aminoglicosídeos, podendo-se, assim, estudar fielmente a razão de risco dos
fármacos para a perda auditiva sensorioneural (PASN).
Desta forma, foi realizada coleta de sangue em todas as 250
crianças que fizeram parte da pesquisa.
A coleta foi feita por
uma médica patologista, na mesma
clínica particular, onde se realizaram os
exames auditivos, acondicionando-se 1
a 2ml de material biológico em tubo de
ensaio com EDTA, devidamente
armazenado e enviado via sedex para o
Laboratório de Genética Humana da
Universidade de Campinas - Unicamp.
A análise foi
acompanhada pela pesquisadora por
meio de visitas ao Laboratório da
Unicamp. Os resultados foram
encaminhados via correio eletrônico e
entregues aos responsáveis pelas
crianças e, no caso de resultado
positivo, foi feita a coleta de sangue dos
pais, que, de posse dos resultados,
foram encaminhados ao
aconselhamento genético.
96
O processamento dos
exames foi feito como descrito na
seqüência.
3.7.1 - Análise Molecular do Gene GJB2
A análise molecular do gene da conexina 26 foi realizada
conforme as técnicas que seguem.
3.7.1.1 Extração de DNA
3.7.1.2 Amplificação do gene GJB2
3.7.1.3 Seqüenciamento
3.7.2 - Análise Molecular do DNA Mitocondrial
A análise molecular do DNA mitocondrial foi realizada a fim de
detectar as mutações A1555G e A7445G localizadas nos genes 12S rRNA e
tRNASer(UCN), respectivamente, utilizando as técnicas de: extração do mtDNA e
amplificação dos fragmentos do DNA mitocondrial.
3.8 Ética
Para lidar com os aspectos éticos da pesquisa, foi informado para
as mães e ou responsáveis pelas crianças dos riscos e benefícios em participar do
estudo, inclusive da chance de participar do grupo de casos ou de controles.
Sendo assim, todas as crianças portadoras de perda auditiva,
foram encaminhadas para receber prótese auditiva e atendimento especializado,
com cobertura do SUS, no NAMI.
97
3.8.1 Consentimento do Paciente
Para cada paciente foi assinado um termo de consentimento para
participar das investigações, conforme a Declaração de Helsinque (anexo 2). Foi
informado que mesmo depois de assinado o documento, a pessoa poderia desistir
de participar sem que nada de prejudicial lhe acontecesse.
3.8.2 Comitês de Ética
O projeto de pesquisa foi analisado e aprovado pelo Comitê de
Ética da Universidade Federal de São Paulo, antes de iniciar o estudo, com o
registro CEP No. 0484/03.(Anexo 3)
O mesmo também foi apreciado e aprovado pelo Comitê de Ética
da Universidade de Fortaleza (anexo 4)
As direções das maternidades e chefias dos serviços de UTIN, de
onde foram encaminhadas as crianças, deram prévia autorização.
3.8.3 Informações Confidenciais
Os resultados dos exames das crianças somente foram
divulgados para as respectivas famílias.
3.9 Processamento e Análise dos Dados
As informações foram digitadas pela pesquisadora, a fim de
identificar precocemente erros mais comuns e de corrigí-los, proporcionando maior
qualidade na análise dos dados. Foi utilizado o software Epi Info versão 6.
Na seqüência foram realizadas as análises em tabelas de
freqüências dos dados sócio econômicos da casuística.
Quanto à análise estatística, inicialmente, estimou-se a
associação não ajustada (univariada) entre variáveis independentes e a ocorrência
de PASN (tabelas 1 a 6). Estas variáveis independentes eram fatores que poderiam
ter influência na ocorrência de PASN e que seriam potenciais confundidores da
relação entre uso de fármaco e a ocorrência de PASN. Quando as variáveis
98
independentes eram categóricas, comparou-se a prevalência de PASN entre as
categorias das variáveis independentes pelo teste do qui-quadrado de Pearson
(tabelas 1 a 6). As prevalências foram consideradas significativamente diferentes
quando a probabilidade das mesmas serem semelhantes foi igual ou inferior a 5%
(Valor-p <= 0,05). Quando se comparadas as prevalências cujos valores esperados
das células da tabela de contigência tinham pelo menos um valor igual ou inferior a
5, foi usado o teste exato de Fisher, em vez do teste do Qui-quadrado (Armitage,
Berry, 1994). A associação entre variáveis independentes não categóricas (Idade do
recém-nascido, APGAR do 1º minuto, APGAR do 5º minuto, idade gestacional, peso
ao nascer, tempo de Permanência no Hospital e tempo de Permanência na UTIN) e
a ocorrência de PASN foi estimada mediante a comparação da distribuição das
variáveis entre recém-nascidos com PASN e normais por meio do teste não
paramétrico da Soma dos Postos de Wilcoxon (Lehman, 1975). As distribuições
foram consideradas significativamente diferentes quando a probabilidade das
mesmas serem semelhantes foi igual ou menor que 5%.
Em segundo lugar, foi estimada a associação não ajustada
(univariada) entre o uso de fármacos e a ocorrência de PASN (tabelas 7 a 16). Com
este objetivo, foi comparada, pelo teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher,
a prevalência de PASN dos recém-nascidos que fizeram uso de um determinado
medicamento com a prevalência de PASN entre aqueles que não fizeram uso do
mesmo medicamento (tabelas 7 a 16). O uso de fármacos foi modelado de quatro
formas diferentes: (i) fez uso ou não do fármaco; (ii) total administrado: total de
fármaco usado pelo recém-nascido durante o tempo em que esteve internado. Este
total foi categorizado em dois estratos: o primeiro menor ou igual à mediana da
distribuição e o segundo maior do que a mediana; (iii) duração do tratamento: total
de dias em que o recém-nascido fez uso de um determinado fármaco. Esta variável
foi dividida em duas categorias segundo a mediana; (iv) velocidade de administração
foi calculado dividindo-se o Total Administrado pela Duração do Tratamento e depois
definindo-se duas categorias segundo a mediana. Em seguida, calculou-se a
prevalência de PASN segundo as categorias das quatro variáveis que
representavam o uso de fármaco.
Em terceiro lugar, estimou-se a relação ajustada (multivariada),
por meio de regressão logística, entre o uso de cada medicamento isolado e a
ocorrência de PASN (Tabelas 17 a 26). Nesta análise, foram incluídos apenas os
99
medicamentos que tinham sido usados por pelo menos 5 crianças. Foram incluídos
como confundidores as variáveis independentes que na análise univariada,
apresentada nas tabelas 1 a 6, tiveram um valor-p menor ou igual a 0,250 no teste
do qui-quadrado ou no teste exato de Fisher (Hosmer, Lemeshow,1989).
Em quarto lugar, foi calculado o percentual de recém-nascidos
que fizeram uso de dois fármacos simultaneamente, para se saber quais as
combinações de dois fármacos que deveriam ser estudadas (tabela 27). Para
análise da associação entre o uso de dois fármacos juntos e a ocorrência de PASN,
foram consideradas apenas as combinações de fármacos que tinham sido usadas
por pelo menos 50% dos recém-nascidos.
Em quinto lugar, foi comparada a prevalência de PASN entre
recém-nascidos que fizeram uso de dois fármacos juntos com a prevalência de
PASN entre aqueles que fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois
fármacos da combinação (tabelas 28 a 37). O objetivo desta análise era entender
quais os fármacos que tiveram uma associação isolada e/ou uma associação
conjunta com a ocorrência de PASN.
Por último, foi estimada, por meio de regressão logística, a
associação não ajustada e ajustada entre o uso de dois fármacos juntos e a
ocorrência de PASN (tabela 38). Todos os potenciais confundidores incluídos nas
análises das tabelas 17 a 26 foram incluídos na análise multivariada, assim como os
fármacos que não faziam parte da combinação dos dois fármacos do respectivo
modelo multivariado.
4 RESULTADOS
Neste capítulo serão apresentados os resultado das análises do
efeito dos fármacos ototóxicos na audição de recém-nascidos de alto risco.
Para melhor descreve-los, estes foram divididos em seis partes:
100
Parte I: Associação não ajustada (univariada) entre variáveis
independentes e a ocorrência de PASN (tabelas 1 a 6);
Parte II: Associação não ajustada (univariada) entre o uso de
medicamentos e a ocorrência de PASN (tabelas 7 a 16);
Parte III: Relação ajustada (multivariada), através de regressão
logística, entre o uso de cada medicamento isolado e a ocorrência de PASN (tabelas 17 a
26);
Parte IV: Percentual de recém-nascidos que fizeram uso de dois
medicamentos simultaneamente, para sabermos quais as combinações de dois
medicamentos que deveriam ser estudadas (tabela 27);
Parte V: Comparação da prevalência de PASN entre recém-
nascidos que fizeram uso de dois medicamentos juntos e a prevalência de PASN
entre aqueles que fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois
medicamentos da combinação (tabelas 28 a 37);
Parte VI: Estimativa, através de regressão logística, da
associação não ajustada e ajustada entre o uso de dois medicamentos juntos e a
ocorrência de PASN (tabela 38);
Parte VII: Freqüência das mutações genéticas 35 delG e mutação
mitocondriais A1555G e A7445G (tabela 39).
Parte I: Associação não ajustada (univariada) entre variáveis
independentes e a ocorrência de PASN (tabelas 1a 6)
Nesta parte podemos observar as variáveis estudadas na pesquisa
de forma univariada relacionando-as à ocorrência de PASN. O valor considerado como
estatisticamente significante para os testes estatísticos foi o Valor-p menor ou igual a
0,05.
101
A distribuição da ocorrência dos antecedentes familiares, gestacionais,
tipos de parto e intercorrências peri-natais em ambos os grupos, aparece descrita na
tabela 1.
TABELA 1 – ANTECEDENTES FAMILIARES E GESTACIONAIS DE UMA
AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO INCLUÍDOS NUM ESTUDO
DO EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA AUDIÇÃO, EM FORTALEZA,
CEARÁ
102
Prevalência de PASN Antecedentes Familiares, Gestacionais e de Parto
Total N %
Valor – p
História Familiar de PASN Não 216 27 12,5 Sim 34 2 5,9 0,390V
Parentesco entre os Pais:
Não 236 27 11,4 Sim 14 2 14,3 0,669V
Sífilis
Não 248 29 11,7 Sim 2 0 0,0 1,000V
Hipertensão Arterial:
Não 186 25 13,3 Sim 64 4 6,3 0,121X2
Diabetes:
Não 248 29 11,7 Sim 2 0 0,0 1,000V
Antibióticos: Não 232 28 12,1 Sim 18 1 5,6 0,703V
Diuréticos de Alça:
Não 248 29 11,7 Sim 2 0 0,0 1,000V
Abortivo:
Não 238 25 10,5 Sim 12 4 33,3 0,038V *
Tipo de Parto Normal 99 14 14,1 Cesária 151 15 9,9 0,121X2
Traumatismo de Parto Não 238 26 10,9 Sim 12 3 25,0 0,150V X2 Teste de Parto V
Teste Exato de Fisher * Significante
A prevalência de PASN em recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em relação à variável gênero é apresentada na tabela 2.
103
TABELA 2 – PREVALÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO INTERNADOS EM UTIN EM FORTALEZA, CEARÁ, EM
RELAÇÃO À VARIÁVEL GÊNERO
Prevalência de PASN Gênero Total
N % Valor – p
Masculino 125 19 15,2
Feminino 125 10 8,0 0,113x2 x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher
A prevalência de PASN em recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN , em relação às características do recém-nascido é
apresentada na tabela 3.
104
TABELA 3 – PREVALÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO INTERNADOS EM UTIN, EM RELAÇÃO ÀS CONDIÇÕES AO
NASCIMENTO
Pacientes sem PANS
(N-221)
Pacientes com PANS
(N-29) Características do Recém-Nascido
Média Mediana D.P. Média Mediana D.P.
PW
Idade (em semanas) 13,3 11,4 7,4 20,3 20,0 6,9 0,000 *
APGAR no 1o. Minuto 6,1 7,0 2,0 5,3 6,0 2,1 0,050 *
APGAR no 5o. Minuto 8,0 8,0 1,2 7,5 8,0 1,4 0,023 *
Idade Gestacional (em semanas) 32,3 32,0 1,9 31,2 31,0 1,9 0,001 *
Peso ao Nascer (em gramas) 1.502 1.510 342 1.372 1.350 430 0,057
Permanência no Hospital (em dias) 32,8 28,0 32,6 45,9 47,0 24,8 0,001 *
Permanência na UTI N (em dias) 21,2 17,0 16,1 32,9 31,0 21,6 0,001 * w Teste não paramétrico da Soma dos Postos de Wilcoxon. * Significante
A prevalência de PASN em recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em relação às formas de administração de oxigênio é
apresentada na tabela 4.
105
TABELA 4 – PREVALÊNCIA DE PASN, SEGUNDO A FORMA DE
ADMINISTRAÇÃO DE OXIGÊNIO, NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS DE
ALTO RISCO INTERNADOS EM UTIN, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Forma de Administração
de Oxigênio Total
N % Valor – p
Fez Oxigenoterapia:
Não 3 0 0,0
Sim 247 29 11,7 1,000V
Máscara:
Não 238 23 9,7
Sim 12 6 50,0 0,001V *
Hood:
Não 20 2 10,0
Sim 230 27 11,7 1,000V
Ventilação Mecânica:
Não 217 19 8,8
Sim 33 10 30,3 0,001V *
CPAP:
Não 41 3 7,3
Sim 209 26 12,4 0,435V V
Teste Exato de Fisher * Significante
A prevalência de PASN em recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em relação à ocorrência de doenças infecciosas é apresentada
na tabela 5.
106
TABELA 5 – PREVALÊNCIA DE PASN, SEGUNDO A OCORRÊNCIA DE
DOENÇAS INFECCIOSAS, NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO INTERNADOS EM UTIN, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Doenças Infecciosas Total
N % Valor – p
Meningite Bacteriana
Não 248 28 11,3
Sim 2 1 50,0 0,219V
Sepse:
Não 233 23 9,9
Sim 17 6 35,3 0,007V *
Infecção Intra-parto:
Não 227 24 10,6
Sim 23 5 21,7 0,161V
Infecção Neonatal
Não 64 3 4,7
Sim 186 26 14,0 0,045X2 *
Pneumonia Neonatal:
Não 232 22 9,5
Sim 18 7 38,9 0,002V * X2 Teste de Qui-quadrado V
Teste Exato de Fisher * Significante
107
A prevalência de PASN em recém-nascidos de alto risco
internados em UTIN, em relação às doenças intercorrêntes é apresentada na tabela
6.
TABELA 6 – PREVALÊNCIA DE PASN, SEGUNDO CERTAS DOENÇAS
INTERCORRENTES, NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO
INTERNADOS EM UTIN, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Doenças Intercorrentes Total
N % Valor – p
Osteopenia:
Não 244 27 11,1
Sim 6 2 33,3 0,145V
Anemia:
Não 201 18 9,0
Sim 49 11 22,5 0,008X2 *
Hemorraria Pulmonar:
Não 247 26 10,5
108
Sim 3 3 100,0 0,001V *
Policitemia:
Não 246 28 11,4
Sim 4 1 25,0 0,391V
Síndrome do Desconforto
Respiratório Não 116 16 13,8
Sim 134 13 9,7 0,314X2
Hiperbilirrubinemia e
Exsanguíneotrans- Não 242 27 11,2
fusão Sim 8 2 25,0 0,234V X2 Teste de Qui-quadrado V
Teste Exato de Fisher * Significante
Parte II: Associação não ajustada (univariada) entre o uso de
medicamentos e a ocorrência de PASN (tabelas 7 a 16)
Em relação a esta etapa, revelaram-se as associações dos
fármacos utilizados pelas crianças, com PASN, quando foi realizada uma análise
estatística univariada. Para detalhamento do estudo foi considerado quem fez uso
ou não dos fármacos, a soma de todas as dosagens administradas em mg, a
duração do tratamento e velocidade de administração (mg/dia). Os fármacos foram
aplicados por via endovenosa.
O valor considerado como estatisticamente significante foi o
Valor-p menor ou igual a 0,05.
109
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com aminoglicosídeos aparece descrita na tabela 7.
TABELA 7 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELOS AMINOGLICOSÍDEOS,
EM FORTALEZA, CEARÁ
110
Prevalência de PASN Aminoglicosídeo
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
GENTAMICINA:
Não fez uso 83 9 10,8
Fez uso 167 20 11,9 0,792
Total Administrado (mg):
2,4 a 56 85 14 16,5
57 a 360 82 6 7,3 0,069
Duração do Tratamento (dias):
1 a 8 97 16 16,5
9 a 15 70 4 5,7 0,034 *
Velocidade de Administração
(mg/dia):
1,9 a 7,9 84 8 9,5
8,0 a 40 83 12 14,5 0,326
AMICACINA:
Não fez uso 146 3 2,1
Fez uso 104 26 25,0 0,000 *
Total Administrado (mg):
14 a 137,5 52 14 26,9
137,6 a 4.200 52 12 23,1 0,651
Duração do Tratamento (dias):
1 a 7 63 13 20,1
8 a 26 41 13 31,7 0,203
Velocidade de Administração (mg/dia):
3,9 a 20 54 15 27,8
21 a 600 50 11 22,0 0,497 x2 Teste do Qui-quadrado * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com penicilinas está descrito na tabela 8.
111
TABELA 8 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR PENICILINAS, EM
FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tipo de Penicilina
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
OXACILINA:
Não fez uso 149 5 3,4
Fez uso 101 24 23,8 0,000X2 *
Total Administrado (mg):
96 a 1.000 51 15 29,4
1.001 a 4.620 50 9 18,0 0,178 X2
Duração do Tratamento (dias):
2 a 10 65 14 21,5
11 a 21 36 10 27,8 0,480 X2
Velocidade de Administração (mg/dia):
30 a 100 53 13 24,5
101 a 330 48 11 22,9 0,849 X2
PENICILINA CRISTALINA:
Não fez uso 86 8 9,3
Fez uso 164 21 12,8 0,411 X2
Total Administrado (mg):
360 a 635.000 82 13 15,8
635.001 a 5.000.000 82 8 9,8 0,243 X2
Duração do Tratamento (dias):
1 a 8 90 16 17,8
9 a 15 74 5 6,8 0,036 X2 *
Velocidade de Administração (mg/dia):
72 a 80.000 83 11 13,3
80.001 a 500.000 81 10 12,4 0,862 X2
AMPICILINA:
Não fez uso 242 27 11,2
Fez uso 8 2 25,0 0,325V x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com cefalosporinas está descrito na tabela 9.
112
TABELA 9 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR CEFALOSPORINAS, EM
FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tipo de Cefalosporina
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
CEFOTAXIMA:
Não fez uso 159 4 2,5
Fez uso 91 25 27,5 0,000X2 *
Total Administrado (mg):
200 a 1.300 46 13 28,3
1.301 a 4.940 45 12 26,7 0,865 X2
Duração do Tratamento (dias):
2 a 10 55 11 20,0
11 a 25 36 14 38,9 0,048 X2 *
Velocidade de Administração mg/dia):
26 a 130 46 14 30,4
131 a 330 45 11 24,4 0,522 X2
CEFTAZIDIMA:
Não fez uso 213 13 7,9
Fez uso 37 16 43,2 0,000v *
Total Administrado (mg):
189 a 1.148 19 9 47,4
1.149 a 8.400 18 7 38,9 0,603 X2
Duração do Tratamento (dias):
3 a 13 18 9 50,0
14 a 21 19 7 36,8 0,419 X2
Velocidade de Administração
(mg/dia):
0,5 a 1 32 14 43,8
1 a 2 5 2 40,0 1,000v
CEFTRIAXONA:
Não fez uso 247 29 11,7
Fez uso 3 0 0,0 1,000v x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com diuréticos está descrito na tabela 10.
113
TABELA 10 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR DIURÉTICOS,
EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tipo de Diurético
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
DIURÉTICO:
Não fez uso 152 4 2,6
Fez uso 98 25 25,5 0,000X2 *
FUROSEMIDA:
Não fez uso 154 4 2,6
Fez uso 96 25 26,0 0,000X2 *
Total Administrado (mg):
1 a 6 49 9 18,4
7 a 100 47 16 34,0 0,080 X2
Duração do Tratamento (dias):
1 a 3 49 7 14,3
4 a 39 47 18 38,3 0,007X2*
Velocidade de Administração (mg/dia):
0,5 a 1,5 48 11 22,9
1,6 a 5,9 48 14 29,2 0,485 X2
HIDROCLOROTIAZIDA:
Não fez uso 246 28 11,4
Fez uso 4 1 25,0 0,391v
ESPIRONOLACTONA:
Não fez uso 247 28 11,3
Fez uso 3 1 33,3 0,310 v x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com antifúngicos está descrito na tabela 11.
114
TABELA 11 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR
ANTIFÚNGICOS, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Antifúngico
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
ANFOTERICINA B:
Não fez uso 246 27 10,9
Fez uso 4 2 50,0 0,067V v Teste Exato de Fisher
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com broncodilatador está descrito na tabela 12.
TABELA 12 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR
BRONCODILATADOR, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Broncodilatador
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
AMINOFILINA:
Não fez uso 247 27 10,9
Fez uso 3 2 66,7 0,036V * v Teste Exato de Fisher * Significante
115
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com sedativos está descrito na tabela 13.
TABELA 13. OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS
DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR SEDATIVOS, EM
FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Sedativo
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
FENTAMINA:
Não fez uso 222 18 8,1
Fez uso 28 11 39,3 0,000V *
Total Administrado (mg):
0,01 a 0,19 14 3 21,4
0,20 a 1,62 14 8 57,1 0,053 X2
Duração do Tratamento (dias):
1 a 3 11 2 18,2
4 a 15 17 9 52,9 0,115 V
Velocidade de Administração (mg/dia):
0,0333 a 0,0575 14 6 42,9
0,0576 a 1,2 14 5 35,7 0,699 X2 x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
116
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com corticosteróides está descrito na tabela 14.
TABELA 14 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR
CORTICOSTERÓIDE, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Corticosteróide
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
DEXAMETAZONA:
Não fez uso 211 18 8,5
Fez uso 39 11 28,2 0,001V *
Total Administrado (mg):
0,3 a 3,6 23 4 17,4
117
3,7 a 32,0 16 7 43,8 0,146 V
Duração do Tratamento (dias):
1 a 3 25 7 28,0
4 a 13 14 4 28,6 1,000 V
Velocidade de Administração (mg/dia):
0,1 a 1,2 20 1 5,0
1,3 a 12,0 19 10 52,6 0,001 X2 * x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com carbapenêmicos está descrito na tabela 15.
TABELA 15 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO POR
CARBAPENÊMICO, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Carbapenêmico
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
IMIPENEM:
Não fez uso 233 21 9,0
Fez uso 17 8 47,1 0,000V *
118
Total Administrado (mg):
140 a 1.260 9 5 55,6
1.261 a 7.980 8 3 37,5 0,637 V
Duração do Tratamento (dias):
11 a 14 7 3 42,9
15 a 26 10 5 50,0 1,000 V
Velocidade de Administração
(mg/dia):
10 a 60 9 5 55,6
61 a 570 8 3 37,5 0,637 V v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência de PASN em recém-nascidos submetidos a
tratamento com vancomicina está descrito na tabela 16.
TABELA 16 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
VANCOMICINA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Antibiótico
Parâmetros do Tratamento Total
N % Valor – p
119
VANCOMICINA:
Não fez uso 204 13 6,4
Fez uso 46 16 34,8 0,000X2 *
Total Administrado (mg):
22 a 133,3 11 8 72,7
133,4 a 4.000 35 8 22,8 0,004 V *
Duração do Tratamento (dias):
4 a 14 36 11 30,6
15 a 21 10 5 50,0 0,283 V
Velocidade de Administração (mg/dia):
4 a 16,03 23 11 47,8
16,04 a 400 23 5 21,7 0,063 X2 x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
Parte III: Relação ajustada (multivariada), através de regressão
logística, entre o uso de cada medicamento isolado e a ocorrência de PASN (tabelas
17 a 26)
Por necessidade de aprofundamento da análise, na parte III
reflete-se a razão de risco para aquisição da PASN por ocasião do uso de cada
fármaco isoladamente, apresentando-se os potenciais confundidores.
120
A razão de risco da associação entre o uso de Gentamicina e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 17.
TABELA 17 - ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
GENTAMICINA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Variável de Exposiçao e Potenciais Odds Ratio Ajustado
121
Confundidores Pontual I.C. 95%
Gentamicina 1,23or 0,38 – 3,96
Hipertensão na Gestação 0,26 0,06 – 1,13
Uso de Droga Abortiva 3,21 0,57 – 18,14
Gênero 0,39 0,13 – 1,17
Traumatismo no Parto 0,25 0,03 – 1,87
Hiperbilirrubinemia 3,38 0,36 – 32,00
Uso de Oxigênio através de Máscara 14,53 2,70 – 78,09 *
Uso de Oxigênio através de
Respirador
1,94 0,55 – 6,79
Sepse 12,54 2,34 – 67,34 *
Infecção Neonatal 2,55 0,49 – 13,24
Pneumonia Neonatal 2,63 0,58 – 11,97
Osteopenia 0,15 0,00 – 4,28
Anemia 1,56 0,44 – 5,47
APGAR do 1o. Minuto 0,87 0,65 – 1,19
APGAR do 5o. Minuto 0,85 0,54 – 1,33
Idade Gestacional 0,85 0,60 – 1,20
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,98 – 1,02
Permanência na UTIN 1,00 0,95 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 1,11 (0,48 – 2,57)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso de Amicacina e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 18.
TABELA 18 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
AMICACINA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Variável de Exposiçao e Potenciais Odds Ratio Ajustado
122
Confundidores Pontual I.C. 95%
Amicacina 5,95or 1,42 – 24,89 *
Hipertensão na Gestação 0,26 0,06 – 1,06
Uso de Droga Abortiva 2,22 0,38 – 12,81
Gênero 0,39 0,13 – 1,19
Traumatismo no Parto 0,27 0,03 – 2,21
Hiperbilirrubinemia 2,00 0,21 – 18,30
Uso de Oxigênio através de Máscara 10,06 1,87 – 54,09 *
Uso de Oxigênio através de Respirador 1,39 0,40 – 4,75
Sepse 6,54 1,18 – 36,14 *
Infecção Neonatal 2,74 0,52 – 14,37
Pneumonia Neonatal 2,65 0,53 – 13,31
Osteopenia 0,25 0,01 – 6,17
Anemia 1,28 0,37 – 4,47
APGAR do 1o. Minuto 0,85 0,62 – 1,18
APGAR do 5o. Minuto 0,89 0,54 – 1,49
Idade Gestacional 0,90 0,63 – 1,29
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,01
Permanência no Hospital 1,00 0,98 – 1,03
Permanência na UTIN 0,99 0,94 – 1,03 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 15,88 (4,66 – 54,17)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Oxacilina e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 19.
TABELA 19 - ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
OXACILINA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Variável de Exposiçao e Potenciais Odds Ratio Ajustado
123
Confundidores Pontual I.C. 95%
Oxacilina 3,21or 0,93 – 11,01
Hipertensão na Gestação 0,24 0,05 – 1,02
Uso de Droga Abortiva 2,33 0,40 – 13,61
Gênero 0,39 0,13 – 1,20
Traumatismo no Parto 0,26 0,03 – 1,93
Hiperbilirrubinemia 2,54 0,25 – 25,18
Uso de Oxigênio através de Máscara 12,40 2,32 – 66,18 *
Uso de Oxigênio através de Respirador 1,39 0,39 – 4,93
Sepse 7,23 1,29 – 40,60 *
Infecção Neonatal 2,42 0,46 – 12,66
Pneumonia Neonatal 2,72 0,56 – 13,03
Osteopenia 0,22 0,00 – 5,29
Anemia 1,30 0,37 – 4,57
APGAR do 1o. Minuto 0,88 0,64 – 1,20
APGAR do 5o. Minuto 0,85 0,53 – 1,36
Idade Gestacional 0,87 0,61 – 1,23
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,98 – 1,02
Permanência na UTI 0,99 0,95 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 8,97 (3,29 – 24,46)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Cefotaxima e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 20.
TABELA 20 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
CEFOTAXIMA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Variável de Exposiçao e Potenciais Odds Ratio Ajustado
124
Confundidores Pontual I.C. 95%
Cefotaxima 6,92or 1,91 – 25,01 *
Hipertensão na Gestação 0,22 0,04 – 0,96
Uso de Droga Abortiva 2,28 0,38 – 13,68
Gênero 0,40 0,13 – 1,27
Traumatismo no Parto 0,25 0,03 – 2,02
Hiperbilirrubinemia 1,88 0,19 – 17,76
Uso de Oxigênio através de Máscara 11,42 1,99 – 65,38 *
Uso de Oxigênio através de Respirador 1,36 0,38 – 4,76
Sepse 6,77 1,12 – 40,86 *
Infecção Neonatal 2,72 0,48 – 15,33
Pneumonia Neonatal 2,77 0,53 – 14,58
Osteopenia 0,17 0,00 – 4,75
Anemia 1,21 0,34 – 4,31
APGAR do 1o. Minuto 0,83 0,59 – 1,15
APGAR do 5o. Minuto 0,93 0,55 – 1,57
Idade Gestacional 0,87 0,62 – 1,26
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,98 – 1,02
Permanência na UTIN 0,99 0,94 – 1,03 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 14,67 (4,91 – 43,83)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Ceftazidima e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 21.
TABELA 21 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
CEFTAZIDIMA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
125
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Ceftazidima 9,96or 2,78 – 35,69 *
Hipertensão na Gestação 0,29 0,06 – 1,32
Uso de Droga Abortiva 2,11 0,29 – 15,19
Gênero 0,34 0,10 – 1,14
Traumatismo no Parto 0,17 0,02 – 1,39
Hiperbilirrubinemia 2,60 0,24 – 27,65
Uso de Oxigênio através de Máscara 23,97 4,16 – 137,99 *
Uso de Oxigênio através de
Respirador
1,06 0,28 – 4,00
Sepse 6,03 0,95 – 38,11 *
Infecção Neonatal 1,89 0,35 – 10,31
Pneumonia Neonatal 4,18 0,84 – 20,77
Osteopenia 0,43 0,01 – 16,17
Anemia 1,57 0,41 – 5,97
APGAR do 1o. Minuto 0,85 0,62 – 1,16
APGAR do 5o. Minuto 0,83 0,52 – 1,31
Idade Gestacional 0,94 0,64 – 1,37
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 0,99 0,95 – 1,04
Permanência na UTIN 0,99 0,94 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 11,72 (4,96 – 27,66)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Furosemida e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 22.
TABELA 22 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
FUROSEMIDA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
126
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Furosemida 5,37or 1,36 – 21,21 *
Hipertensão na Gestação 0,24 0,05 – 1,02
Uso de Droga Abortiva 2,09 0,35 – 12,45
Gênero 0,38 0,12 – 1,16
Traumatismo no Parto 0,28 0,03 – 2,33
Hiperbilirrubinemia 1,92 0,19 – 19,33
Uso de Oxigênio através de Máscara 11,51 2,03 – 65,06 *
Uso de Oxigênio através de Respirador 1,73 0,51 – 50,80
Sepse 6,36 1,15 – 35,20 *
Infecção Neonatal 2,21 0,41 – 11,59
Pneumonia Neonatal 2,63 0,52 – 13,18
Osteopenia 0,26 0,01 – 6,20
Anemia 1,14 0,33 – 3,96
APGAR do 1o. Minuto 0,87 0,63 – 1,21
APGAR do 5o. Minuto 0,88 0,53 – 1,44
Idade Gestacional 0,93 0,64 – 1,34
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,97 – 1,03
Permanência na UTI 0,99 0,95 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 13,20 (4,42 – 39,37)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Fentamina e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 23.
TABELA 23 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
FENTAMINA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
127
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Fentamina 5,72or 1,55 – 21,12
Hipertensão na Gestação 0,25 0,05 – 1,11
Uso de Droga Abortiva 4,29 0,72 – 25,49
Gênero 0,30 0,09 – 0,97
Traumatismo no Parto 0,20 0,02 – 1,77
Hiperbilirrubinemia 2,72 0,29 – 24,75
Uso de Oxigênio através de Máscara 17,35 3,01 – 99,92 *
Uso de Oxigênio através de
Respirador
1,09 0,29 – 4,12
Sepse 9,33 1,64 – 52,97 *
Infecção Neonatal 2,34 0,42 – 12,98
Pneumonia Neonatal 2,03 0,37 – 11,03
Osteopenia 0,20 0,00 – 6,99
Anemia 2,14 0,58 – 7,86
APGAR do 1o. Minuto 0,92 0,66 – 1,27
APGAR do 5o. Minuto 0,87 0,53 – 1,43
Idade Gestacional 0,89 0,62 – 1,29
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,97 – 1,03
Permanência na UTI 1,00 0,95 – 1,05 orOdds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 7,33 (2,98 – 18,01) * Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Dexametazona e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 24.
128
TABELA 24 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
DEXAMETAZONA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE
ALTO RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Dexametazona 4,79or 1,47 – 15,57 *
Hipertensão na Gestação 0,21 0,04 – 0,93
Uso de Droga Abortiva 2,98 0,52 – 17,03
Gênero 0,38 0,12 – 1,21
Traumatismo no Parto 0,18 0,02 – 1,50
Hiperbilirrubinemia 2,07 0,21 – 20,55
Uso de Oxigênio através de Máscara 28,12 4,61 – 171,48 *
Uso de Oxigênio através de
Respirador
1,51 0,43 – 5,17
Sepse 10,94 1,95 – 61,35 *
Infecção Neonatal 2,06 0,38 – 11,09
Pneumonia Neonatal 2,86 0,58 – 14,08
Osteopenia 0,13 0,00 – 4,13
Anemia 1,73 0,48 – 6,13
APGAR do 1o. Minuto 0,92 0,67 – 1,25
APGAR do 5o. Minuto 0,84 0,53 – 1,32
Idade Gestacional 0,88 0,62 – 1,25
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,97 – 1,03
Permanência na UTI 0,99 0,94 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 4,21 (1,80 – 9,84)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Imipenem e a
ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 25.
129
TABELA 25 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
IMIPENEM E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Dexametazona 6,72or 1,39 – 32,44 *
Hipertensão na Gestação 0,32 0,07 – 1,39
Uso de Droga Abortiva 2,93 0,55 – 15,46
Gênero 0,35 0,12 – 1,09
Traumatismo no Parto 0,26 0,03 – 2,20
Hiperbilirrubinemia 2,22 0,21 – 22,92
Uso de Oxigênio através de Máscara 21,17 3,89 – 115,12 *
Uso de Oxigênio através de
Respirador
1,10 0,28 – 4,23
Sepse 7,17 1,53 – 33,48 *
Infecção Neonatal 3,03 0,57 – 15,88
Pneumonia Neonatal 3,70 0,91 – 15,13
Osteopenia 0,76 0,04 – 12,71
Anemia 1,03 0,29 – 3,70
APGAR do 1o. Minuto 0,94 0,69 – 1,27
APGAR do 5o. Minuto 0,81 0,51 – 1,29
Idade Gestacional 0,84 0,59 – 1,19
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 0,99 0,94 – 1,05
Permanência na UTI 1,00 0,94 – 1,06 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 8,97 (3,13 – 25,71)
* Significante
A razão de risco da associação entre o uso da Vancomicina e a
ocorrência de perda PASN recém-nascidos de alto risco está descrito na tabela 26.
130
TABELA 26 – ODDS RATIO AJUSTADO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE O USO DE
VANCOMICINA E A OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Odds Ratio Ajustado Variável de Exposiçao e Potenciais
Confundidores Pontual I.C. 95%
Vancomicina 5,05or 1,42 – 17,85 *
Hipertensão na Gestação 0,27 0,06 – 1,19
Uso de Droga Abortiva 2,35 0,36 – 15,27
Gênero 0,37 0,11 – 1,82
Traumatismo no Parto 0,17 0,02 – 1,42
Hiperbilirrubinemia 2,32 0,25 – 21,01
Uso de Oxigênio através de Máscara 20,78 3,65 – 118,31 *
Uso de Oxigênio através de Respirador 1,30 0,36 – 4,61
Sepse 8,34 1,47 – 47,26 *
Infecção Neonatal 2,55 0,49 – 13,03
Pneumonia Neonatal 3,96 0,81 – 19,46
Osteopenia 0,24 0,00 – 7,54
Anemia 1,16 0,31 – 4,28
APGAR do 1o. Minuto 0,87 0,64 – 1,18
APGAR do 5o. Minuto 0,84 0,53 – 1,33
Idade Gestacional 0,93 0,64 – 1,34
Peso ao Nascer 0,99 0,99 – 1,00
Permanência no Hospital 1,00 0,97 – 1,03
Permanência na UTI 0,99 0,94 – 1,04 or Odds Ratio (I.C. 95%) não ajustado: 7,83 (3,42 – 17,91)
* Significante Parte IV: Percentual de recém-nascidos que fizeram uso de dois
fármacos simultaneamente, para sabermos quais as combinações de dois fármacos
que deveriam ser estudadas (tabela 27)
131
Para selecionar os conjuntos de dois medicamentos com uso
simultâneo, foram considerados aqueles que foram administrados em no mínimo
metade das crianças. Nesta parte da análise foram aplicados os testes qui-quadrado
e exato de Fisher e as prevalências foram consideradas significantes quando o
valor-p foi menor ou igual a 0,05.
O uso simultâneo de duas drogas que estão associadas à
ocorrência de perda auditiva sensorioneural encontra-se na tabela 27.
132
TABELA 27 – USO SIMULTÂNEO DE DUAS DROGAS QUE ESTÃO
ASSOCIADAS À OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE ALTO
RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
Primeiro
Medicamento
Total que usou o
primeiro
medicamento
Segundo
Medicamento
% que uso o
segundo
medicamento
Valor-p
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Cefotaxima:
Usou
Usou
4,79
80,77
0,000 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Ceftazidima:
Usou
Usou
1,37
33,65
0,000 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Furosemida
Usou
Usou
13,01
74,04
0,000 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Fentamina:
Usou
Usou
5,48
19,23
0,001 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Dexametozona:
Usou
Usou
3,42
32,69
0,000 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Imipenem:
Usou
Usou
1,37
14,42
0,000 X2 *
Amicacina:
Não usou
Usou
146
104
Vancomicina:
Usou
Usou
1,37
42,31
0,000 X2 *
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Ceftazidima:
Usou
Usou
5,03
31,87
0,000 X2 *
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Furosemida:
Usou
Usou
17,61
74,73
0,000 X2 *
TABELA 27 (Continuação) – USO SIMULTÂNEO DE DUAS DROGAS QUE
ESTÃO ASSOCIADAS À OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE
ALTO RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
133
Primeiro
Medicamento
Total que usou o
primeiro
medicamento
Segundo
Medicamento
% que uso o
segundo
medicamento
Valor-p
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Fentamina:
Usou
Usou
6,29
19,78
0,002 v *
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Dexametazona:
Usou
Usou
5,03
34,07
0,000 X2 *
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Imipenem:
Usou
Usou
1,89
15,38
0,000 X2 *
Cefotaxima:
Não usou
Usou
159
91
Vancomicina:
Usou
Usou
5,66
40,66
0,000 X2 *
Celftazidima:
Não usou
Usou
213
37
Furosemida:
Usou
Usou
29,58
89,19
0,000 X2 *
Celftazidima:
Não usou
Usou
213
37
Fentamina:
Usou
Usou
7,51
32,43
0,000 X2 *
Celftazidima:
Não usou
Usou
213
37
Dexametazona:
Usou
Usou
8,92
54,05
0,000 X2 *
Celftazidima:
Não usou
Usou
213
37
Imipenem:
Usou
Usou
1,88
35,14
0,000 X2 *
Celftazidima:
Não usou
Usou
213
37
Vancomicina:
Usou
Usou
5,63
91,89
0,000 X2 *
Furosemida:
Não usou
Usou
154
96
Fentamina:
Usou
Usou
5,19
20,83
0,000 X2 *
TABELA 27(Continuação) – USO SIMULTÂNEO DE DUAS DROGAS QUE
ESTÃO ASSOCIADAS À OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE
ALTO RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
134
Primeiro
Medicamento
Total que usou o
primeiro
medicamento
Segundo
Medicamento
% que uso o
segundo
medicamento
Valor-p
Furosemida:
Não usou
Usou
154
96
Dexametazona:
Usou
Usou
3,90
34,38
0,000 X2 *
Furosemida:
Não usou
Usou
154
96
Imipenem:
Usou
Usou
0,00
17,71
0,000 X2 *
Furosemida:
Não usou
Usou
154
96
Vancomicina:
Usou
Usou
2,60
43,75
0,000 X2 *
Fentamina:
Não usou
Usou
222
28
Dexametazona:
Usou
Usou
12,37
42,86
0,000 X2 *
Fentamina:
Não usou
Usou
222
28
Imipenem:
Usou
Usou
4,95
21,43
0,006 V *
Fentamina:
Não usou
Usou
222
28
Vancomicina:
Usou
Usou
14,86
46,43
0,000 X2 *
Dexametazona:
Não usou
Usou
211
39
Imipenem:
Usou
Usou
4,27
20,51
0,001 V *
Dexametazona:
Não usou
Usou
211
39
Vancomicina:
Usou
Usou
10,90
58,67
0,000 X2 *
Imipenem:
Não usou
Usou
233
17
Vancomicina:
Usou
Usou
12,88
94,12
0,000 X2 *
Gentamicina:
Não usou
Usou
83
167
Penicilina:
Usou
Usou
3,61
96,41
0,000 X2 *
TABELA 27(Continuação) – USO SIMULTÂNEO DE DUAS DROGAS QUE
ESTÃO ASSOCIADAS À OCORRÊNCIA DE PASN EM RECÉM-NASCIDOS DE
ALTO RISCO, EM UTIN DE FORTALEZA, CEARÁ
135
Primeiro
Medicamento
Total que usou o
primeiro
medicamento
Segundo
Medicamento
% que uso o
segundo
medicamento
Valor-p
Gentamicina:
Não usou
Usou
83
167
Furosemida:
Usou
Usou
28,92
43,11
0,000 X2 *
Penicilina:
Não usou
Usou
86
164
Furosemida:
Usou
Usou
27,91
43,90
0,014 X2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
Parte V: Comparação da prevalência de PASN entre recém-
nascidos que fizeram uso de dois fármacos juntos e a prevalência de PASN entre
aqueles que fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois fármacos da
combinação. (tabelas 28 a 37)
136
Para cada conjunto de fármacos selecionados, foi detalhada a
importância da ação de cada um isoladamente e dos dois juntos. Os testes
estatísticos aplicados foram Exato de Fisher e Qui-quadrado e considerados
resultados significantes para valores menores ou igual a 0,05.
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Amicacina e Cefotaxima está descrita na tabela 28.
TABELA 28 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA AMICACINA
E PELA CEFOTAXIMA, EM FORTALEZA, CEARÁ
137
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Amicacina e sem Cefotaxima 20 1 5,00
Sem Amicacina e sem Cefotaxima 139 3 2,16 0,419v
Sem Amicacina e com Cefotaxima 7 0 0,00
Sem Amicacina e sem Cefotaxima 139 3 2,16 1,000v
Com Amicacina e Cefotaxima juntos 84 25 29,76
Sem Amicacina e Cefotaxima juntos 166 4 2,41 0,000 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Amicacina e Furosemida está relatada na tabela 29.
138
TABELA 29 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA AMICACINA
E PELA FUROSEMIDA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Amicacina e sem Furosemida 27 1 3,70
Sem Amicacina e sem Furosemida 127 3 2,36 0,541v
Sem Amicacina e com Furosemida 19 0 0,00
Sem Amicacina e sem Furosemida 127 3 2,36 1,000v
Com Amicacina e Furosemida juntos 77 25 32,47
Sem Amicacina e Furosemida juntos 173 4 2,31 0,000 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Cefotaxima e Furosemida está descrita na tabela 30.
139
TABELA 30 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
CEFOTAXIMA E PELA FUROSEMIDA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Cefotaxima e sem Furosemida 23 1 4,35
Sem Cefotaxima e sem Furosemida 131 3 2,29 0,543v
Sem Cefotaxima e com Furosemida 28 1 3,57
Sem Cefotaxima e sem Furosemida 131 3 2,29 0,480v
Com Cefotaxima e Furosemida juntos 68 24 35,29
Sem Cefotaxima e Furosemida juntos 182 5 2,75 0,000 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Ceftazidima e Furosemida está descrita na tabela 31.
140
TABELA 31 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
CEFTAZIDIMA E PELA FUROSEMIDA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Ceftazidima e sem Furosemida 4 0 0,00
Sem Ceftazidima e sem Furosemida 150 4 2,67 1,000v
Sem Ceftazidima e com Furosemida 63 9 14,29
Sem Ceftazidima e sem Furosemida 150 4 2,67 0,003v *
Com Ceftazidima e Furosemida juntos 33 16 48,48
Sem Ceftazidima e Furosemida juntos 217 13 5,99 0,000 v *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Ceftazidima e Dexametazona está descrita na tabela
32.
141
TABELA 32 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
CEFTAZIDIMA E PELA DEXAMETAZONA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Ceftazidima e sem Dexametazona 17 8 47,06
Sem Ceftazidima e sem Dexametazona 194 10 5,15 0,000v *
Sem Ceftazidima e com Dexametazona 19 3 15,79
Sem Ceftazidima e sem Dexametazona 194 10 5,15 0,097v
Com Ceftazidima e Dexametazona juntos 20 8 40,00
Sem Ceftazidima e Dexametazona juntos 230 21 9,13 0,000 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Ceftazidima e Vancomicina está descrita na tabela 33.
142
TABELA 33 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
CEFTAZIDIMA E PELA VANCOMICINA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Ceftazidima e sem Vancomicina 3 0 0,00
Sem Ceftazidima e sem Vancomicina 201 13 6,47 1,000v
Sem Ceftazidima e com Vancomicina 12 0 0,00
Sem Ceftazidima e sem Vancomicina 201 13 6,47 1,000v
Com Ceftazidima e Vancomicina juntos 34 16 47,06
Sem Ceftazidima e Vancomicina juntos 216 13 6,02 0,000 v *
v Teste Exato de Fisher * Significante
143
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Dexametazona e Vancomicina está descrita na tabela
34.
TABELA 34 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
DEXAMETAZONA E PELA VANCOMICINA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Dexametazona e sem Vancomicina 16 3 18,75
Sem Dexametazona e sem Vancomicina 188 10 5,32 0,070v
Sem Dexametazona e com Vancomicina 23 8 34,78
Sem Dexametazona e sem Vancomicina 188 10 5,32 0,000v *
Com Dexametazona e Vancomicina juntos 23 8 34,78
Sem Dexametazona e Vancomicina juntos 227 21 9,25 0,000 v *
v Teste Exato de Fisher * Significante
144
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Gentamicina e Penicilina estão descritos na tabela 35.
TABELA 35 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
GENTAMICINA E PELA PENICILINA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Gentamicina e sem Penicilina 6 1 16,67
Sem Gentamicina e sem Penicilina 80 7 8,75 0,454v
Sem Gentamicina e com Penicilina 3 2 66,67
Sem Gentamicina e sem Penicilina 80 7 8,75 0,030v *
Com Gentamicina e Penicilina juntos 161 19 11,80
Sem Gentamicina e Penicilina juntos 89 10 11,24 0,894 x2
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
145
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Gentamicina e Furosemida está descrita na tabela 36.
TABELA 36 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA
GENTAMICINA E PELA FUROSEMIDA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Gentamicina e sem Furosemida 92 4 4,21
Sem Gentamicina e sem Furosemida 59 0 0,00 0,292v
Sem Gentamicina e com Furosemida 24 9 37,50
Sem Gentamicina e sem Furosemida 59 0 0,00 0,000v *
Com Gentamicina e Furosemida juntos 72 16 22,22
Sem Gentamicina e Furosemida juntos 178 13 7,30 0,001 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
146
A ocorrência da PASN em recém-nascidos de alto risco
submetidos a tratamento com Penicilina e Furosemida está descrita na tabela 37.
TABELA 37 – OCORRÊNCIA DE PASN NUMA AMOSTRA DE RECÉM-
NASCIDOS DE ALTO RISCO SUBMETIDOS A TRATAMENTO PELA PENICILINA
E PELA FUROSEMIDA, EM FORTALEZA, CEARÁ
Prevalência de PASN Tratamento Total
N % Valor – p
Com Penicilina e sem Furosemida 92 4 4,21
Sem Penicilina e sem Furosemida 59 0 0,00 0,149v
Sem Penicilina e com Furosemida 24 8 33,33
Sem Penicilina e sem Furosemida 59 0 0,00 0,000v *
Com Penicilina e Furosemida juntos 72 17 23,61
Sem Penicilina e Furosemida juntos 178 12 6,74 0,000 x2 *
x2 Teste do Qui-quadrado v Teste Exato de Fisher * Significante
147
Parte VI : Estimativa, através de regressão logística, da
associação não ajustada e ajustada entre o uso de dois fármacos juntos e a
ocorrência de PASN. (tabela 38)
Esta parte finaliza a análise da associação causal entre fármacos
e PASN em recém-nascidos, calculando as razões de risco ajustadas e não
ajustadas para todos os potenciais confundidores vistos nas tabelas 17 a 26 e todos
os fármacos. Os resultados foram considerados relevantes quando os valores-p
mostraram-se menores ou igual a 0,05.
148
A associação não ajustada e ajustada entre o uso de fármacos e
a ocorrência de PASN em recém-nascidos de alto risco está descrita na tabela 38.
TABELA 38 – ASSOCIAÇÃO NÃO AJUSTADA E AJUSTADA ENTRE O USO DE
DOIS ANTIBIÓTICOS ASSOCIADOS E A OCORRÊNCIA DE PASN NUMA
AMOSTRA DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO, EM FORTALEZA, CEARÁ
Odds Ratios não ajustados Odds Ratios ajustados s* Antibióticos usados juntos
OR I.C. Valor-P OR I.C. Valor-P
Amicacina e Cefotaxima 17,16 5,73-51,38 0,000 5,35 1,22-23,37 0,026 * Amicacina e Furosemida 20,31 6,76-61,03 0,000 2,95 0,48-18,22 0,243 Cefotaxima e Furosemida 19,31 6,97-53,46 0,000 7,02 1,15-44,91 0,034 * Ceftazidima e Furosemida 14,76 6,10-35,72 0,000 12,17 1,47-100,59 0,020 * Ceftazidima e Dexametazona 6,63 2,44-18,05 0,000 2,31 0,41-12,84 0,341 Ceftazidima e Vancomicina 13,88 5,78-33,34 0,000 9,12 1,71-48,81 0,010 * Dexametazona e Vancomicina 5,23 1,98-13,78 0,000 0,43 0,07-2,65 0,367 Gentamicina e Penicilina 1,05 0,46-2,38 0,894 0,77 0,22-2,72 0,688 Gentamicina e Furosemida 3,63 1,64-8,01 0,001 0,62 0,16-2,38 0,482 Penicilina e Furosemida 4,23 1,92-9,51 0,000 0,89 0,25-3,21 0,865 S Todos os odds ratios foram ajustados para hipertensão na gravidez, uso de abortivos, gênero da criança, traumatismo no parto, hiperbilirrubinemia, uso de máscara e respirador, septicemia, infecção neonatal, pneumonia, osteopenia, anemia, APGAR do 1o. minuto, APGAR do 5o. minuto, idade gestacional, peso ao nascer, tempo na UTINe tempo no hospital.
**Todos os odds ratios foram ajustados para os demais fármacos Amicacina, Cefotaxima, Ceftazidima, Furosemida, Fentamina, Dexametazona, Imipenem e Vancomicina, excluindo em cada modelo logístico multivariado os demais fármacos que foram usados juntos.
* Significante
149
Parte VII : Freqüência das mutações genéticas 35 delG, deleção
30 delG, e mutações mitocondriais A1555G e A7445G. (tabela 39)
A freqüência da mutação 35delG foi encontrada apenas em dois
casos, sendo os dois em heterozigoze, ou seja, presença da mutação em um alelo.
Para um caso (0,4%) foi no alelo 1 e para o outro (0,4%) foi no alelo 2. Vale ressaltar
que nenhum destes heterozigotos pertencem ao grupo de casos.
Quanto às mutações mitocondriais A1555G e A7445G, não foram
encontradas em nenhuma das crianças da pesquisa. (tabela 39)
150
A freqüência das mutações genéticas na amostra de recém-
nascidos de alto risco está descrita na tabela 39.
TABELA 39 – FREQÜÊNCIA DAS MUTAÇÕES E GENÉTICAS NUMA AMOSTRA
DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO, EM FORTALEZA, CEARÁ
Mutanções Genéticas N %
35delG Alelo 1 1 0,4
35delG Alelo 2 1 0,4
A1555G 0 0,0
A7445G 0 0,0
5 DISCUSSÃO
Para facilitar a discussão, o capítulo será apresentado
obedecendo a mesma seqüência dos resultados, condensando a parte da análise
dos fármacos. Desta forma, o capítulo será dividido em três partes:
151
Parte I - estudo das variáveis independentes relacionadas à
PASN;
Parte II - associação entre o uso de fármacos e a ocorrência de
PASN; análise do uso de cada fármaco isolado e a ocorrência de PASN; análise das
combinações de dois fármacos; comparação da prevalência de PASN entre recém-
nascidos que fizeram uso de dois fármacos juntos e a prevalência de PASN entre
aqueles que fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois fármacos da
combinação; e estimativa, mediante regressão logística, da associação não
ajustada e ajustada entre o uso de dois fármacos juntos e a ocorrência de PASN; e
Parte III - freqüência das mutações genéticas 35 delG, e
mutações mitocondriais A1555G e A7445G.
Parte I - Estudo das variáveis independentes relacionadas à
PASN
A prevalência da PASN em neonatos de alto risco encontrada
neste estudo foi de 11,6%. Abramovich et al (1979) e Solomon (1979) encontraram
152
prevalência de 9% em grupo de crianças de alto risco. Anagnostakis et al (1982)
revelaram prevalência de 9,18% da perda auditiva sensorioneural em crianças
nascidas com peso inferior a 1800 gramas. Watkin et al (1991) constataram
prevalência de 4% em grupo de crianças com média de idade gestacional de 35
semanas. Doyle et al (1992) apresentaram prevalência de 9,5% em crianças
nascidas com peso inferior a 1000 gramas. Chapchap (1996) verificou 4,4% de
perda auditiva sensorioneural em UTIN. Câmara (1999) encontrou prevalência de
5% em neonatos de alto risco. Roizen (1999) relatou o crescimento da prevalência
da perda auditiva sensorioneural em neonatos com permanência em UTIN, tendo
encontrado valores de 17% na década de 1980 e chegando a 19% na década
seguinte.
Valkama et al (2000) estabeleceram prevalência de perda auditiva
de 12% em uma coorte de 48 neonatos prematuros. Martín et al (2000) encontraram
prevalência de 14%. Sergi et al (2001) constataram prevalência de 13,5% em 118
crianças com permanência em UTIN e risco para perda auditiva. Brown et al (2001)
estabeleceram prevalência de 14%. Segundo o USPSTF (2001), a prevalência da
perda auditiva em neonatos com permanência em UTIN é 10 a 20 vezes maior do
que na população em geral. Azevedo (2004) obteve prevalência de perda auditiva
sensorioneural em neonatos de UTIN de 4,4%. Comparando com os referidos
autores, observou-se que a prevalência encontrada está próxima à maioria, e
superior aos achados de Watkin et al (1991), Chapchap (1993), Câmara (1999) e
Azevedo (2004).
Para os dados de antecedentes familiares e gestacionais (Tab. 1),
o uso de abortivos foi o único aspecto estatisticamente significante, em análise
univariável. Das 250 mães, 12 (4,8%) foram usuárias de abortivos, sendo 4 (13,8%)
mães de crianças com diagnóstico de perda auditiva sensorioneural. O abortivo mais
utilizado foi o citotec, via vaginal e oral, em 80% dos casos, 10% ingeriram chás e
10% “cachaça alemã”.
Vohr et al (2000) observaram em sua amostra que 13,4% usaram
abortivos ou substâncias lesivas, um percentual maior que o desta pesquisa em
relação à amostra total e semelhante em relação ao grupo de casos.
153
Em relação à história familiar de surdez, que não foi significante
neste estudo, 34 (13,6%) crianças do total e duas crianças do grupo de casos
referiram hereditariedade. Para o grupo estudado por Bernard (1981), a história
familiar de surdez esteve ausente. Paparella et al (1989) acreditam que muitas
desordens associadas à perda auditiva estão envolvidas com fatores hereditários.
Watkin et al (1991) avaliaram a audição de 322 neonatos, onde 27 (8,38%) tinham
história de perda auditiva na família. Câmara (1999) encontrou 7,2% de história de
deficiência auditiva na família em seu grupo estudado. Na amostra de Vohr et al
(2000), apenas 2,70% tinham história familiar de surdez.
Walch et al (2000) identificaram 19 crianças (18%), de um grupo
de 106, com história de perda auditiva na família. Este percentual foi maior do que o
encontrado nesta pesquisa. Já Chu et al (2003) consideraram fatores associados
independentes às perdas auditivas, menos significantes, entre eles a história familiar
de PASN.
Portanto os resultados deste estudo assemelham-se aos obtidos
por Watkin et al (1991) e Walch et al (2000).
Outros fatores estudados, como parentesco entre os pais; uso de
antibióticos e diuréticos de alça durante o período gestacional; e tipo de parto; não
foram dados relevantes na presente pesquisa. Roizen (1999) relatou que o uso de
ototóxicos na gestação pode ocasionar danos à audição, especialmente quando
usado entre a sexta e sétima semana. Kountakis et al (2002) consideraram
importante fatore de risco para perda auditiva o uso de droga durante a gravidez.
Quanto às infecções congênitas, não houve registro de nenhum
caso de toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e herpes. Foram identificados dois
casos de sífilis, nenhum deles do grupo de crianças portadoras de perda auditiva. É
importante ressaltar que o exame para sífilis foi realizado em toda a casuística, pois
trata-se da rotina das maternidades e para as demais doenças infecciosas somente
é feito o exame caso haja sintomas. Abramovich et al (1979) não encontraram
relevância estatística nas infecções congênitas. Estes dados concordam com o
encontrado por Watkin et al (1991), pois em 322 bebês estudados nenhum
apresentou infecção congênita. Segundo Kile (1993), a maior vitória da prevenção
da perda auditiva em crianças encontra-se na área das doenças infecciosas,
154
principalmente a rubéola, por intermédio dos programas de imunização realizados
nos Estados Unidos. Ratynska et al (1999) estudaram os valores preditivos
positivos para perda auditiva sensorioneural em neonatos de risco e encontraram
17,4% para infecções intra-útero por TORCH. No estudo de Vohr et al (2000), houve
1,2% de infecções congênitas, sendo 12 casos de citomegalovírus, 10 de herpes e
cinco de sífilis.
A hipertensão arterial não foi relevante nesta pesquisa, mas
esteve presente em 25,6% da amostra total e em 16% do grupo de casos. No estudo
de Vohr et al (2000), a freqüência foi de 9,7%. É importante relacionar a doença
hipertensiva em gestantes com o parto prematuro, pois é freqüente haver esta
necessidade, evitando maiores agravos à saúde da criança e da mãe.
A diabetes gestacional foi identificada em duas gestantes (0,8%),
nenhuma mãe do grupo de casos. Para Kountakis et al (2002) a diabetes materna
deveria ser incluída como fator de risco para perda auditiva em crianças, pois esta
patologia não consta da recomentação do JCIH. Nesta pesquisa, esta doença não
foi razão de risco importante, confirmando-se, assim, o fato de esta doença não
estar incluída nos fatores de risco do JCIH.
Quanto aos tipos de parto, observou-se predomínio de cesariana
(60,4%), apesar de não se observar diferenças estatisticamente significantes entre
os grupos. Por serem maternidades de referência terciária, houve uma maior
freqüência de gestantes de risco, conseqüentemente maior quantidade de
cesarianas.
Doze crianças do total da amostra (4,8%) apresentaram
traumatismo no parto, embora não tenha sido encontrada diferença estatisticamente
significante entre os grupos. Na literatura consultada, não foi relatada esta
intercorrência, provavelmente por haver melhor assitência ao parto em países mais
desenvolvidos.
Em relação à variável gênero, houve uniformidade na
amostragem total com 50% de cada gênero (Tab. 2) e, preferencialmente, o gênero
masculino no grupo de casos (65,5%), não se apresentando significante. Vohr et al
(2000) descreveram em grupo de estudo de crianças de UTIN presença maior do
sexo masculino (55,9%), concordando com os achados do presente estudo.
155
De todas as características do recém-nascidos, a mais estudada
foi o peso ao nascimento (Tab. 3). Neste estudo, a média de peso ao nascer para os
221 controles foi de 1.502 gramas e para o grupo de 29 casos foi de 1.372 gramas,
não sendo a diferença entre os dois grupos estatisticamente significante, porém
próximo do valor limite considerado. Solomon (1979) encontrou média de peso de
crianças portadoras de perda auditiva sensorioneural de 981 gramas e das crianças
sem perda de 1.718 gramas. Abramovich et al (1979) estudaram crianças com perda
auditiva sensorioneural cuja média de peso foi de 1.199 gramas. Naarden, Decouflé
(1999) encontraram a prevalência da PASN em crianças com muito baixo peso
(menor que 1.500 gramas) de 51,0 para cada 10.000, para as crianças com baixo
peso (menor que 2.500 gramas) de 12,7 para cada 10.000 e com peso maior ou
igual a 2.500 gramas foi de 3,7 a 6,6 para cada 10.000. Marlow et al (2000)
obtiveram média de peso para o grupo de casos de 960 gramas e 1026 gramas para
o grupo-controle, valores menores do que os encontrados nesta pesquisa. Noni et al
(2001) avaliaram a função auditiva em grupos de crianças com diferentes faixas de
peso e somente encontraram perda auditiva no grupo com peso menor que 1.000
gramas. Chu et al (2003) relataram que a média de peso no grupo de crianças
portadoras de perda auditiva é significantemente menor.
A idade gestacional vem atrelada ao peso da criança ao
nascimento, e, quanto menor a idade gestacional, menor o peso, na maioria das
vezes. Houve diferença estatisticamente significante (0,001) entre as médias de
idade gestacional das crianças do grupo-controle (32,3 semanas) e do grupo de
casos (31,2 semanas). Abramovich et al (1979) diagnosticaram 10 crianças de risco
com perda auditiva sensorioneural com média de idade gestacional de 29,8
semanas. Solomon (1979) não observou diferença estatisticamente significante
quanto ao aspecto idade gestacional. Van Zanten et al (1995) observaram o
crescimento em intensidade das respostas das EOAs em 10 dBNPS entre 31 e 42
semanas de idade pós-concepcional. No grupo de crianças estudadas por Chu et al
(2003), a média de idade gestacional foi significantemente menor no grupo com
perda auditiva.
156
A idade da criança na data da entrada no estudo foi
estatisticamente significante, revelando que no grupo de casos a média de idade foi
maior (média de 20,3 semanas), justificada pelo fato de estas crianças terem
permanecido por mais tempo internadas no hospital.
A avaliação das condições das crianças ao nascimento,
enquadra-as em padrões de adequada à idade gestacional (AIG), pequena para a
idade gestacional (PIG) ou grande para a idade gestacional (GIG). Neste estudo,
48,30% do grupo de casos foram PIG. Abramovich et al (1979) acompanharam 129
crianças, atestando que das 10 (9,0%) com perda auditiva sensorioneural, 90%
eram AIG e apenas 10% PIG.
O APGAR no primeiro e quinto minutos são medidas importantes
das condições de saúde da criança ao nascimento. Nesta pesquisa, ambas foram
estatísticante importantes, em análise univariada. Solomon (1979) não observou
diferença estatisticamente significante quanto ao APGAR. Os dados do APGAR no
estudo de Vohr et al (2000) foram de 35,5% dos casos com resultados menor ou
igual a seis no primeiro minuto e 12,7% menor ou igual a seis no quinto minuto.
Namyslowski et al (2001) consideraram o APGAR como
parâmetro para constatação de influências nas respostas auditivas avaliadas por
meio de OEATs, em crianças prematuras. Ertl et al (2001) encontraram significância
para perda auditiva sensorioneural relacionada ao APGAR no primeiro e quinto
minutos. Chu et al (2003) consideraram como sendo o APGAR fator independente
associado à perda auditiva.
As condições de nascimento da criança, assim como as
intercorrências perinatais e pós-natais, influenciam diretamente no tempo de
permanência destas, na UTIN e no hospital. Neste estudo, foram encontradas
diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de casos e controles, em
relação à permanência em UTIN (0,001) e em hospital (0,001). A média de
permanência em UTIN para o grupo de casos foi de 32,9 dias e o tempo total no
hospital foi de 45,9 dias. Abramovich et al (1979) pesquisaram grupo de crianças de
alto risco portadoras de perda auditiva sensorioneural, com tempo médio de
permanência em UTIN de 45,4 dias. Neste estudo, a média de tempo de
157
permanência dos casos em UTIN foi menor, de 32,9 dias, porém o tempo de
permanência destes no hospital foi de 45,9 dias, o mesmo encontrado pelos autores
citados. Borradori et al (1997) consideraram fator significante para perda auditiva
sensorioneural a permanência em UTIN (0,005), concordando com a presente
pesquisa. Vohr et al (2000) relataram que o tempo de hospitalização de sua
casuística foi superior a 10 dias em 45,2%. Sergi et al (2001) estudaram a
prevalência da perda auditiva em crianças que permaneceram em UTIN e não
apresentaram fatores de risco (0,4%), comparando com crianças que permaneceram
em UTIN e com fatores de risco para perda auditiva (13,6%). O USPSTF (2001)
encontrou evidências de que a prevalência da perda auditiva em neonatos com
permanência em UTIN é de 10 a 20 vezes maior do que na população em geral.
O uso de oxigênio no contexto do tratamento de neonatos de alto
risco mostrou-se um procedimento muito freqüente (98,8%), na amostra estudada
(Tab. 4). Em primeira análise, a univariada, o uso da máscara e da ventilação
mecânica foi estatisticamente significante e o uso da máscara permaneceu
fortemente relacionada à perda auditiva nas crianças, mesmo em análise
multivariada e regressão logística, atingindo valores de razão de risco de até 28,12.
Na rotina de oxigenoterapia das maternidades, o uso da máscara foi feito na
seqüência: ventilação mecânica, CPAP nasal, Hood e, por último, a máscara;
acredita-se, com efeito, que as crianças que utilizaram máscara ficaram por maior
período em assintência ventilatória, mais freqüentemente nas crianças com displasia
broncopulmonar. Abramovich et al (1979) encontraram significância no uso de
ventilação mecânica e perda auditiva sensorioneural. Borradori et al (1997)
encontraram significância para a ventilação mecânica e duração da ventilação, em
estudo de caso-controle, com neonatos de alto risco para perda auditiva
sensorioneural. Vohr et al (2000) detectaram em sua amostra 31,6% que fizeram
uso de ventilação mecânica. Oghalai et al (2002) consideraram a assistência
ventilatória por mais de 10 dias fator de risco significante para o grupo de crianças
com perda auditiva e para o grupo total.
Dentre as doenças infecciosas que acometeram os neonatos da
amostra estudada no período de internação, a sepse foi a mais importante (Tab. 5).
158
Esta patologia destacou-se na análise estatística univariada e multivariada,
chegando a demonstrar valores de razão de risco para perda auditiva na criança de
até 12,54. O diagnóstico de sepse precoce foi dado quando diagnosticada até uma
semana de vida; já a tardia após este período. Para Abramovich et al (1979) não
houve relevância estatística em seus casos, com relação a sepse.
A infecção neonatal foi significante na análise univariada (0,045),
porém, em análise multivariada, não apresentou resultados relevantes. Oghalai et al
(2002) referiram-se à infecção neonatal como fator de risco significante para o grupo
total de crianças estudadas, como também Borradori et al (1997), em estudo de
caso-controle, encontrando valor-p para esta variável de 0,002.
A meningite não se revelou estatisticamente significante, porém
houve uma criança acometida desta doença no grupo de casos. Abramovich et al
(1979) também não encontraram relação importante desta doença com a perda
auditiva em crianças de alto risco portadoras de perda auditiva sensorioneural. Vohr
et al (2000) detectaram 0,7% de casos de meningite em sua amostra, pouco menor
do que a encontrada nesta pesquisa, considerando-se a amostragem total (0,8%).
A pneumonia neonatal também foi estatisticamente significante
em análise univariada, para este estudo; na literatura pesquisada, porém, não foi
relatada.
Nas doenças intercorrentes, a osteopenia e a policitemia não
mostraram relevância na análise univariada e não foram referidas na literatura
revisada (Tab. 6).
A anemia apresentou valor-p de 0,008 em análise univariada,
revelando significância estatística. Foi observado no estudo de prontuários das
crianças o fato de que esta patologia requer tratamento por meio de transfusão
sangüínea, conseqüentemente, este procedimento necessita do uso do diurético de
alça (furosemida), considerado ototóxico, mostrando-se assim o encadeamento de
fatores relacionados à perda auditiva sensorioneural. Brown et al (1991) definiram a
anemia e a transfusão de sangue como variáveis estatisticamente significantes,
relacionadas à perda auditiva sensorioneural em neonatos.
159
Na hemorragia pulmonar, também houve significância estatística
em análise univariada, não havendo relato dos autores estudados, a esse respeito.
Kountakis et al (2002) sugerem a inclusão de mais 11 fatores de
risco para perda auditiva em crianças à lista do JCIH, entre eles a síndrome do
desconforto respiratório, acreditando que ajudará na identificação de crianças com
perda auditiva. Na presente pesquisa, a síndrome do desconforto respiratório foi
observada em 53,6% na amostra total e em 44,8% do grupo de casos. Esta
patologia está relacionada a um fator de risco importante que é a oxigenoterapia.
A hiperbilirrubinemia com necessidade de transfusão sangüínea,
que acometeu 8 criancas na amostra total e 2 do grupo de casos, não apresentou
relevância estatística. Abramovich et al (1979) encontraram correlação estatística
entre icterícia e perda auditiva sensorioneural. Anagnostakis et al (1982)
consideraram a icterícia um indicador de risco significante para perda auditiva
sensorioneural. Nield et al (1986) consideraram como fator de risco para perda
auditiva sensorioneural níveis de bilirrubina de 1,2 a 11,8 mg/dL. Brown et al (1991)
também consideraram como variável independente relacionada a perda auditiva a
realização de transfusão de sangue. Borradori et al (1997) estudaram fatores de
risco para PASN em neonatos prematuros e não consideraram a hiperbilirrubinemia
significante, concordando com a presente pesquisa. No grupo estudado por
Lundergan et al (1999), 57% dos casos foram acometidos por hiperbilirrubinemia.
Oghalai et al (2002) consideraram a transfusão de sangue como sendo fator de risco
significante para perda auditiva em crianças.
No estudo realizado por Vohr et al (2000), foi observado 1,6% de
casos com necessidade de exsangüineotransfusão por hiperbilirrubinemia.
Um dado importante a respeito, na exsangüíneotransfusão e na
transfusão de sangue, é sobre a necessidade de administração do diurético durante
o procedimento, evitando assim a hipervolemia. O diurético mais utilizado na
amostra estudada foi a furosemida (diurético de alça), ao meio e no final do
procedimento, por via endovenosa.
160
Parte II - Associação entre o uso de medicamentos e a
ocorrência de PASN; análise do uso de cada medicamento isolado e a
ocorrência de PASN; análise das combinações de dois medicamentos;
comparação da prevalência de surdez entre recém-nascidos que fizeram uso
de dois medicamentos juntos e a prevalência de PASN entre aqueles que
fizeram uso de um ou do outro ou de nenhum dos dois medicamentos da
combinação; e estimativa, por meio de regressão logística, da associação não
ajustada e ajustada entre o uso de dois medicamentos juntos e a ocorrência de
PASN
A ação tóxica de medicamentos pode atingir a audição da criança
desde a gravidez, quando a mãe ingere por orientação terapêutica ou não. O
resultado desta pesquisa não mostrou relevância do uso de antibióticos (7,20%) ou
diuréticos de alça (0,8%) na gestação, relacionado à perda auditiva sensorioneural.
A ação farmacológica destas drogas durante a gestação pode causar vários graus e
tipos de perda auditiva.
Dos ototóxicos, os mais analisados foram os aminoglicosídeos.
No presente estudo 197 neonatos (78,8%) usaram aminoglicosídeos. A gentamicina
foi administrada em 167 crianças (66,8%) e a amicacina em 104 crianças (41,6%).
(Tab.7)
Solomon (1979) relevou que o tratamento com drogas ototóxicas
apresentava diferença significante em relação ao grupo de crianças portadoras de
perda auditiva sensorioneural. Seus efeitos farmacocinéticos poderão ser
evidenciados até 6 meses após a exposição, segundo Wong, Shah (1979). Bernard
(1981) relatou que o risco potencial de ototoxicidade parece ser menor em neonatos
que em adultos.
161
Kok et al (1994) encontraram 14% de usuários de antibióticos
ototóxicos em sua casuística. Borradori et al (1997) observaram significância
estatística para o uso de ototóxicos, sendo o uso de aminoglicosídeos de 100% nos
casos estudados e de 62,5% no grupo-controle. Esse mesmo autor também
encontrou significância quanto a duração do tratamento e dose cumulativa total, em
relação aos aminoglicosídeos. Moussalle et al (1997) relataram que os
aminoglicosídeos são amplamente prescritos em UTIN, por serem eficazes no
combate de infecções graves por germes Gram-negativos em recém-nascidos.
Câmara (1999), em uma das maternidades que fazem parte do atual estudo,
encontrou 60% de crianças usuárias de aminoglicosídeos durante o período de
internação e 85% das diagnóticadas com perda auditiva sensorioneural. Ratynska et
al (1999) descreveram como valor preditivo positivo para perda auditiva em
neonatos de risco o uso de drogas ototóxicas em 16,9%.
Na casuística de Vohr et al (2000), a utilização de
aminoglicosídeos foi em 44,4% dos casos e na de Hayes (2001) foi de 45%. Em
toda a literatura pesquisada, os valores observados foram menores do que os da
população desta pesquisa. Garcia et al (2002) relataram que o uso de medicação
ototóxica influenciou nas respostas das EOA em grupo de prematuros. Azevedo
(2004), encontrou 46% de crianças de UTIN usuárias de ototóxicos.
A ação dos fármacos ototóxicos na audição é bastante estudada,
com foco maior nos aminoglicosídeos sendo, o mais comentado a gentamicina, com
efeito tóxico mais centrado no sistema vestibular. Esta droga foi administrada com
média de dosagem total de 56 mg e duração média de 8 dias, para 66,8% de todas
as crianças estudadas nesta pesquisa e 69,0% no grupo de casos. Em análise
univariada, houve significância quanto à duração do tratamento (0,034). Na análise
multivariada, a razão de risco da gentamicina (1,23) para PASN não foi significante.
Analisando sua ação em conjunto com outras medicações, como penicilina cristalina
e furosemida, houve significância em análise univariada para os dois conjuntos,
porém o mesmo não aconteceu em análise ajustada.
Abramovich et al (1979) também não encontraram significância
estatística no uso da gentamicina. Bernard (1981) relatou a média de duração do
162
tratamento com gentamicina foi semelhante ao desta pesquisa, de 8,7 dias,
encontrando diferença significativa na latência da onda V do ABR, para os casos de
usuários da droga. Berman et al (1985); Finitzo-Hieber et al (1985) constataram que
o uso de aminoglicosídeos em crianças de UTIN não é significante predisponente.
Huy, Deffrennes (1988) destacaram que a ação ototóxica é permanente e a
nefrotóxica reversível. Informaram ainda, que a intoxicação por aminoglicosídeos
afeta primeiro a parte basal da cóclea.
Salamy et al (1989) relataram que, o uso de aminoglicosídeos em
grandes dosagens e por tempo prolongado, quando associado à furosemida,
decorre crescimento do risco de aquisição da perda auditiva sensorioneural. Kohelet
et al (1990) encontraram aumento de latências no ABR por ação da gentamicina.
Skopnik, Heimann (1995); Romero et al (1998) e Lundergan et al
(1999) ressaltaram que se pode diminuir a toxicidade da gentamicina preservando a
eficiência antibacteriana, fazendo sua administração em dose única ao dia. A
administração da gentamicina no presente estudo foi feita em dose única diária ou
até de 48 em 48 horas.
No estudo de caso-controle realizado por Borradori et al (1997),
foi estabelecida significância da ação da gentamicina administrada em conjunto com
a tobramicina .
Quanto à amicacina, o segundo antibiótico aminoglicosídeo mais
utilizado (41,60%), e com maior frequência de administração no grupo de casos
(89,65%), sendo este potencialmente ototóxico para a cóclea, observou-se
significância estatística quanto ao seu uso em análise univariada. Em análise
multivariada, diferente da gentamicina, manteve resultado estatístico significante,
apresentado razão de risco para perda auditiva sensorioneural de 5,95 em valores
ajustados. A combinação de administração da amicacina foi com a cefotaxima e
furosemida, sendo o resultado da associação com a cefotaxima relevante até o final
em regressão logística, 5,35 de razão de risco.
Baubien et al (1991) concluíram em estudo realizado em
porquinhos- da-índia que a duração da dose da amicacina no plasma está
diretamente relacionada com a gravidade da ototoxicidade. Azevedo (1991)
163
observou que, dentre os aminiglicosídeos mais utilizados em sua amostra,
prevaleceu a amicacina. Lima (2003) descreveu que a amicacina é um medicamento
de eleição no tratamento de curta duração de infecções graves sensíveis a bactérias
Gram-negativas e algumas Gram-positivas e que esta droga tem potencial
nefrotóxico, ototóxico e neurotóxico. Outras referências não foram encontradas,
principalmente estudos da ação desta droga na audição de neonatos de alto risco.
O estudo de outras drogas, não descritas como potencialmente
ototóxicas, se deu pelo fato de que a interação medicamentosa pode potencializar a
ação dos aminoglicosídeos. Estes foram administrados concomitantemente na
amostra estudada e também foi considerado o fato da ação tóxica permanecer por
longo período após sua administração. Nas Unidades de Terapia Intensiva
Neonatais (UTINs) das maternidades onde as crianças estudadas foram tratadas, a
normatização do uso de antibióticos seguiu os esquemas: primeira linha, com o uso
de penicilina cristalina e gentamicina; segunda linha, amicacina e cefotaxima ou
esquema tríplice, acrescentando a oxacilina ou ampicilina, em situações especiais; e
terceira linha, ceftazidima, vancomicina e imipenem.
Segundo Lima (2003), a interação medicamentosa dos
aminoglicosídeos com as penicilinas ocasiona sinergismo de ação antibacteriana,
pois as penicilinas agem sobre a síntese da parede celular, aumentando a
permeabilidade aos aminoglicosídeos.
As penicilinas administradas no grupo de estudo desta pesquisa
foram a oxacilina, penicilina cristalina e a ampicilina (Tab. 8). A oxacilina apresentou
relevância estatística quanto ao uso da droga, em análise univariada, e a ampicilina
não foi significante. Romero et al (1998) estudaram o efeito da gentamicina em
associação com a ampicilina em neonatos com suspeita de infecção bacteriana, e a
análise farmacocinética da gentamicina mostrou que, em prematuros, a
concentração da droga é significantemente maior.
A penicilina cristalina foi administrada em 65,60% da casuística
total, apresentou significância estatística para a duração do tratamento em análise
univariada, e em associação com gentamicina e furosemida, também em análise
univariada, porém não teve importância em análise multivariada. Lundergan et al
164
(1999) relataram que, do grupo de crianças estudadas, 89% fizeram tratamento
simultâneo da gentamicina com ampicilina, e o restante do grupo realizou tratamento
associado da gentamicina com penicilina e outras drogas.
Entre os antibióticos do grupo das cefalosporinas, observou-se o
uso da cefotaxima, ceftazidima e ceftriaxona (Tab. 9).
A cefotaxima foi administrada a 36,4% da amostra total e a 86,2%
do grupo de casos. Em relação ao uso da cefotaxima, houve relevância estatística,
como também na análise da duração do tratamento. Quanto à análise ajustada do
uso deste fármaco, observou-se razão de risco de 6,92. Para seu uso em
associação com amicacina, houve razão de risco significante de 5,35 e com a
furosemida maior ainda, de 7,02. Lundergan et al (1999) descreveram que o uso da
gentamicina em associação com a cefotaxima. Conforme Lima (2003), a cefotaxima
é utilizada no tratamento de infecções bacterianas agudas e crônicas. De acordo
com o Comitê Estadual para Normatização do Uso Racional de Antimicrobianos da
Secretaria de Saúde do Estado do Ceará (2002), não há descrição de ototoxicidade
em reações freqüentes ou raras no uso da cefotaxima, apenas de nefrotoxicidade de
forma rara. Ainda este Comitê relata que o uso associado da cefotaxima com
aminoglicosídeos aumenta o risco de nefrotoxicidade.
A ceftazidima foi administrada a 14,8% da amostra total e a 55,2%
de crianças do grupo de casos, demonstrando-se estatisticamente significante
quanto ao seu uso. Em análise ajustada, apresentou razão de risco elevada de 9,96.
Em associação com a furosemida e vancomicina, apresentou razões de risco
importantes, 12,17 e 9,12, respectivamente. No estudo de Borradori et al (1997), foi
descrita a utilização da ceftazidima no tratamento de infecções neonatais. Lima
(2003) relatou que o uso da ceftazidima deverá ser feito cuidadosamente em
pacientes tratados com aminoglicosídeos e furosemida. De acordo com o Comitê
Estadual para Normatização do Uso Racional de Antimicrobianos da Secretaria de
Saúde do Estado do Ceará (2002), o uso da ceftazidima em associação com
aminoglicosídeos aumenta o risco de nefrotoxicidade.
A ceftriaxona somente foi administrada a três crianças no grupo
total, nenhuma do grupo de casos e não teve relevância estatística. De acordo com
165
o Comitê Estadual para Normatização do Uso Racional de Antimicrobianos da
Secretaria de Saúde do Estado do Ceará (2002), o uso desta droga não é
aconselhável em recém-nascidos, pois esta se liga às proteínas séricas, podendo
deslocar a bilirrubina, e seu uso em associação com aminoglicosídeos e furosemida
pode ocasionar nefrotoxicidade.
A análise do uso de diuréticos foi centrada na furosemida, pois o
uso da hidroclorotiazida e da espironolactona não foi significante (Tab. 10). O uso da
furosemida, diurético de alça, foi estatísticamente significante neste estudo, em
todas as análises. Univariadamente, foi relevante quanto ao uso e duração do
tratamento, multivariadamente, apresentou razão de risco de 5,37. Em associação
com a cefotaxima, apresentou razão de risco para perda auditiva sensorioneural de
7,02. A maior razão de risco para perda auditiva sensorioneural encontrada em
relação ao uso de medicação foi na associação da furosemida com a ceftazidima
(12,17). O Comitê Estadual para Normatização do uso Racional de Antimicrobianos
da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará (2002) refere que a furosemida
interagindo com a ceftazidima pode causar um efeito de nefrotoxicidade.
Mirochnick et al (1988) investigaram a ação da furosemida em
crianças com muito baixo peso e constataram que para crianças de menos de 29
semanas de idade pós-concepcional, a concentração da furosemida no plasma
excedeu o limite de ototoxicidade. Brown et al (1991) destaram a furosemida em sua
análise como sendo a droga mais fortemente associada à perda auditiva
sensorioneural (menor que 0,0001). Borradori et al (1997) também encontraram
significância para o uso de furosemida (0,002), e relataram que a ação farmacêutica
da furosemida é diferente em prematuros, sendo sua meia-vida maior. A furosemida
induz à diminuição da função renal, cujo mecanismo contribui para o aumento dos
níveis de aminoglicosídeo no plasma, intensificando a sua ação tóxica. Os
resultados de Ertl et al (2001) concordam com os desta pesquisa e demais autores,
quando revelaram, em estudo de caso-controle, a significância quanto à dose total
de furosemida. Contrapondo-se aos demais, De Hoog et al (2003) concluiram que o
uso da furosemida e suas combinações com outras drogas não é o fator de risco
mais provável para perda auditiva sensorioneural.
166
Na análise do tratamento por antifúngicos, foi registrado o uso do
fármaco anfotericina B, apenas em quatro crianças da amostra total e duas do grupo
de casos, não revelando significância estatística (Tab. 11). O Comitê Estadual para
Normatização do Uso Racional de Antimicrobianos da Secretaria de Saúde do
Estado do Ceará (2002) refere que a anfotericina B, interagindo com
aminoglicosídeos, aumenta o efeito de nefrotoxicidade.
Quanto ao uso do sedativo fentamina, houve significância
estatística em análise univariada (Tab. 13). Este fármaco foi administrado a 11,2%
do total da amostra e em 37,9% dos casos. O Comitê Estadual para Normatização
do Uso Racional de Antimicrobianos da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará
(2002), refere que sedativos interagindo com aminoglicosídeos possibilitam o
aumento da depressão respiratória.
Para a vancomicina, administrada em menor quantidade de
crianças (18,4%) na casuística total, mas em 55,17% do grupo de casos, houve
significância estatística em análise univariada para o seu uso e quanto a dosagem
total (Tab. 16). Na ação em conjunto com outros fármacos, ceftazidima e
dexametazona, também mostrou significância. Para a análise multivariada, a
vancomicina apresentou razão de risco para perda auditiva sensorioneural de 9,12,
em uso associado à ceftazidima.
Lundergan et al (1999) apresentaram a vancomicina como
medicação potencialmente ototóxica e nefrotóxica, utilizada por 4,0% de sua
amostra, menos do que o percentual da presente investigação. O Comitê Estadual
para Normatização do Uso Racional de Antimicrobianos da Secretaria de Saúde do
Estado do Ceará (2002) relata como reações adversas freqüêntes da vancomicina a
nefrotoxicidade e a ototoxicidade, relacionadas à administração de altas doses, e
que a vancomicina, interagindo com os aminoglicosídeos, potencializa a
nefrotoxicidade de ambas as drogas.
De Hoog et al (2003) não consideraram o uso da vancomicina
como fator de risco mais provável para aquisição da perda auditiva sensorioneural.
167
Parte III - Freqüência das mutações genéticas 35 delG,
deleção 30 delG, e mutações mitocondriais
A1555G e A7445G
A prevalência da mutação 35delG na amostra estudada foi de
0,80% e das mutações mitocondriais A1555G e A7445G de 0% (Tab. 39). Os
resultados foram extremamente importantes para a pesquisa, pois excluíram a
possibilidade de a perda auditiva apresentada pelas crianças ser de origem genética
ou poder haver fator genético predisponente, validando, assim, a hipótese de que a
perda auditiva sensorioneural disgnosticada nas crianças poder estar relacionada à
ação de fármacos ototóxicos e ou intercorrências neonatais. De acordo com
Sartorato, Guerra (2002), em pesquisa realizada em São Paulo, a freqüência da
mutação 35delG é de aproximadamente 1:100, semelhante à encontrada neste
estudo. Os resultados assemelham-se também pelo fato de os casos identificados
serem heterozigotos, nos dois estudos. Oliveira et al (2002) encontraram resultado
de 22% de freqüência da mutação 35delG em famílias de surdos. Castillo et al
(2002) revelaram que 67% dos casos de surdez da Espanha eram portadores da
mutação no gene GJB2 e 67% nos casos de Cuba.
Casano et al (1999) relataram que o mecanismo postulado de que
a mutação mitocondrial torna o indivíduo mais suscetível à ação de
aminoglicosídeos ocorre pelo fato de a mutação tornar o RNA mais semelhante à
bactéria, onde a ação bactericida vai agir.
168
6 CONCLUSÕES
Finalizando o estudo, em seguida de uma aprofundada análise
estatística sobre o uso de fármacos ototóxicos em neonatos de alto risco e da
possibilidade destes causarem dano ao sistema auditivo periférico destas crianças,
conclui-se que:
1. a prevalência da perda auditiva sensorioneural nos neonatos
de alto risco foi de 11,6%;
2. houve associação entre o uso de amicacina (OR 5,95),
cefotaxima (OR 6,92), ceftazidima (OR 9,96), furosemida (OR
5,37), fentamina (OR 5,72), dexametazona (OR 4,79),
imipenem (OR 6,72), vancomicina (OR 5,05) e a ocorrência de
perda auditiva sensorioneural;
3. houve associação causal entre a perda auditiva sensorioneural
em neonatos de alto risco e os fármacos ototóxicos
administrados em conjunto: amicacina e cefotaxima (OR 5,35),
cefotaxima e furosemida (OR 7,02), ceftazidima e furosemida
(OR 12,17), ceftazidima e vancomicina (OR 9,12);
4. há dois fatores fortemente associados a perda auditiva
sensorioneural, o uso de assistência ventilatória por meio de
máscara e septicemia; e
169
5. a freqüência das alterações genéticas pesquisadas foi de 0,8%
da mutação 35delG em heterozigoze e de 0% das mutações
mitocondriais A1555G e A7445G.
Abstract
Objectives: To calculate the prevalence of the sensorineural hearing loss in high-risk newborn babies; to verify the existence of causal association between ototoxic drugs and sensorineural hearing loss in high-risk newborns; to identify other factors associated with sensorineural hearing loss in high-risk neonates and also to establish the genetic mutations' frequency related to sensorineural hearing loss in high-risk newborns. Methods: The research carried out was of the analytical etiological retrospective kind and of the case-control type which was nestled in cohort study. It was carried out in 250 high-risk premature newborns with minimum permanence of 48 hours in Intensive Care Neonatal Unit. There were altogether 29 cases and 221 controls. In the first stage of the study, soon after the patients were discharged from hospital, the data were collected from hospitals and from the people responsible for the process, it was carried out an auditory selection for distortion product otoacoustic emissions and timpanometry. In the next, three months after the patients had been discharged from hospital, a new collection of data regarding health condition in the period was carried out. It was an auditory selection for distortion product otoacoustic emissions and timpanometry. In the third stage, six months later, a new collection of data about health conditions in the period was carried out. The same exams were done, as well as visual reinforcement audiometry. In cases with suspicion of hearing loss, it was also carried out an ABR and otoacoustics emissions through transient stimuli. For the correct analysis of research results and to discard the possibility of hearing loss related to non sindromic genetic origin or genetic susceptibility for aminoglycosides, a genetic test for the mutations: 35delG, A1555G and A7445G mitocondrial was carried out in all the children. Results: The independent variables related to the sensorineural hearing loss were analyzed. The association between medicine use and the occurrence of such loss; the use of each isolated drug and the occurrence of sensorineural hearing loss; the combinations of two medicines; comparison of the newborn prevalence of sensorineural hearing loss between those who had made use of two medicines together and the prevalence between those who had made use of just one or the other or even of none of the two
170
medicines of the combination; estimative, through logistic regression, of the adjusted and non adjusted association between the use of the two medicines together and the occurrence of sensorineural hearing loss; and the genetic mutations’ frequency of 35delG and mitocondrials A1555G and A7445G. Conclusions: The prevalence of sensorineural hearing loss in high-risk newborns was 11,6%; the causal associations of hearing loss in high risk neonates and the managed ototoxic drugs were: amicacina and cefotaxima (OR 5,35), cefotaxima and furosemida (OR 7,02), ceftazidima, furosemida (OR 12,17), ceftazidima and vancomicina (OR 9,12); two factors are strongly associated to sensorineural hearing loss: the use of ventilatorie assistance by means of mask and sepsis. The frequency of the genetic mutations was 0,8% for the 35delG in heterozigoze and 0% for mitocondriais mutations A1555G and A7445G.
7 ANEXOS
Anexo 1
Instrumento de coleta de dados
171
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
PESQUISA PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM CIÊNCIAS PELA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
EFEITO DE FÁRMACOS OTOTÓXICOS NA AUDIÇÃO DE RECÉM-NASCIDOS DE ALTO RISCO
INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS
172
I. IDENTIFICAÇÃO 1. No. de registro no Estudo: ___ ___ ___ ___
2. No. do Prontuário: ___ ___ ___ ___ ___ ___
3. Data da coleta dos dados: ____/ ____/ ____
4. Nome da mãe: ___________________________________
5. Idade da Mãe:____________________________________
6. Escolaridade da Mãe:
0 a 5ª Série (1) 6ª a 8ª Série (2) 2º Grau (3) Superior (4)
7. Profissão da Mãe:
Do Lar (1) Professora (2) Costureira (3) Outros (4)
8. Salário da Mãe:
<1 mínimo (1) 1 a 2 mínimos (2) 3 ou mais mínimos (3)
9. Idade do Pai:____________________________________
10. Profissão do Pai:
Motorista (1) Operário (2) Comerciante (3) Outros (4)
11. Salário do Pai:
< 1 mínimo (1) 1 a 2 mínimos (2) 3 ou mais mínimos (3)
12. Número de cômodos da casa:________________________
13. Número de pessoas residentes:_______________________
14. Sistema de Esgoto no bairro onde mora:
(1) Não (2) Sim
Endereço: Rua:__________________________________
No._____Bairro: ___________________Cep.:__________
Fone:___________________________________________
15. Nome da criança:_________________________________
16. Data do Nascimento: ____/ ____/ ____
17. Idade Cronológica:________________________________
18. Sexo da Criança:
(1) Masculino (2) Feminino
RG __ __ __ __
PRON_ _ _ _ _
DC ___/ ___/___
IDADEM______
ESCM________
PROFM_______
SALARM________
IDADEP_________
PROFPAI________
SALARPAI_______
COMODO________
NPESS__________
SISTEMESG_______
DN ___/ ___/___
IC______________
SEXO _______
II. HISTÓRIA FAMILIAR
19. Existe história de surdez na família? (1) Não (2) Sim
20. Há parentesco entre os pais ? (1) Não (2) Sim
III. ANTECEDENTES GESTACIONAIS
HISTSUR_____
GPARENT____
173
21. Doenças que ocorreram na gravidez da criança index. a) Toxoplasmose (1) Não (2) Sim b) Rubéola (1) Não (2) Sim c) Citomegalovírus (1) Não (2) Sim d) Herpes simples (1) Não (2) Sim e) Sífilis (1) Não (2) Sim f) Hipertensão (1) Não (2) Sim g) Nefropatia (1) Não (2) Sim h) Diabetes (1) Não (2 ) Sim
22. Trauma na gravidez da criança index. (1) Não (2) Sim
23. Uso de medicação ototóxica durante a gravidez da criança.
a) Antibiótico ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar: ____________________________________
b) Antibiótico aminoglicosídeo ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar: ____________________________________
c) Diuréticos de alça ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar: ____________________________________
d) Quimioterápicos ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar: ____________________________________
e) Abortivos ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar:_____________________________________
f) Outros ( 1 ) Não ( 2 ) Sim
Especificar:_____________________________________
24. Parto da criança index.
(1) Normal (2) Cesária
TOXO_____ RUBEOLA____ CITOME______ HERPES______ SIFILIS_______ HIPERTEN____ NEFRO________ DIABETES_____
TRAUMA______
ANTIBI________ ANTIESPE______
ANTIAMINO___
ANTIAESPE____
DIUALÇA______
DIUESPE_______
QUIMIO_______
QUIMIOESP_____
ABORTI_______
ABORTIESP_____
OUT____________
OUTESP_________
PARTO________
IV. CARACTERÍSTICAS DE SAÚDE E MORBIDADE DA
CRIANÇA AO NASCER E DURANTE O PERÍODO DE
INTERNAMENTO
25. APGAR da criança:
1o. Minuto__________ 5o. Minuto______________
APGPRIM______
APGQUIN_______
174
26. Prematuro
AIG ( ) PIG ( ) GIG ( )
27. Idade Gestacional: _____________
28. Traumatismo de parto:
(1) Não (2) Sim
29. Peso da criança ao nascimento: ______________ gramas
30. Hiperbilirrubinemia com necessidade de transfusão
sanguínea. (1) Não
(2) Sim
31. Permanência em UTIN. Tempo de:________________
32. Permanência no Hospital:_______________________
33. Oxigenoterapia. (1) Não (2) Sim
Máscara (1) Não (2) Sim
Hood (1) Não (2) Sim
Respirador (1) Não (2) Sim
CPAP (1) Não (2) Sim
34. Doenças Infecciosas e intercorrentes.
a) Meningite Bacteriana (1) Não (2) Sim
b) Sepse (1) Não (2) Sim
c) Infecção Hospitalar (1) Não (2) Sim
d) Infecção Intra-parto (1) Não (2) Sim
e) AIDS (1) Não (2) Sim
f) Pneumonia (1) Não (2) Sim
g) Policitemia (1) Não (2) Sim
PREMA___________
IG__________
TRAUPAR_______
PESNASC__________
HIPERBI________
UTIN___________
HOSP__________
OXI____________
MASCA___________
HOOD____________
RESPR___________
CPAP____________
MENINGI_______
SEPSE__________
INFEHOS_______
INFEPAR________
AIDS____________
PNEUMO__________
POLICI____________
35. Medicação.
a) Antibióticos aminoglicosídeos (1) Não (2) Sim
Especificar:
Gentamicina (1) Não (2) Sim
AMINO______
GENTA______
175
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Amicacina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
h) Outros Antibióticos (1) Não ( 2 ) Sim
Especificar:
Oxacilina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Penicilina Cristalina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Ampicilina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Vancomicina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Cefotaxima (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
VAGENTA_______
TGENTA_________
DTGENTA________
AMICA_______
VAAMICA_______
TAMICA_________
DTAMICA________
OUTROSAN__________
OXACI_______
VAOXACI_________
TOAXI_________
DTOXACI__________
PENICI_______
VAPENICI_______
TPENICI_________
DTPENICI_________
AMPICI___________
VAAMPICI_________
TAMPICI_________
DTAMPICI_________
VANCO__________
VAVANCO_________
TVANCO_________
DTVANCO________
CFOTAX_________
VACEFOTAX_______
TCFOTAX_________
DTCEFOTAX________
176
Ceftazidima (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Ceftriaxona (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Imipenem (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
c) Diurético de Alça (1) Não (2) Sim
Especificar :
Furosemida (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
d) Outros Diuréticos (1) Não (2) Sim
Hidroclorotiazida (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Espironolactona (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
CEFTAZ_________
VACEFTAZ________
TCEFTAZ_________
DTCEFTAZ________
CEFTRI_________
VACEFTRI________
TCEFTRI_________
DTCEFTRI________
IMIPE_______
VAIMIPE________
TIMIPE________
DTIMIPE_________
DIURE__________
FUROSE_______
VAFUROSE_______
TFUROSE_________
DTFUROSE________
OUTROS_________
HIDROC___________
VAHIDROC________
THIDROC_________
DTHIDROC_________
ESPIRO_________
VAESPIRO__________
TESPIRO____________
DTESPIRO___________
FENTA___________
177
e) Outros Fármacos
Fentamina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Dexametazona (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Aminofilina (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
Anfotericina B (1) Não (2) Sim
Via de Administração ( )IM ( )EV
Duração do Tratamento: ____________
Total Administrado:______________________
V. AVALIAÇÃO AUDITIVA
36. Emissões Otoacústicas Evocadas por Produto de Distorção.
a) Orelha direita
Amplitude das EOAPD:
593 Hz_______________
VAFENTA___________
TFENTA
DTFENTA___________
DEXA_________
VADEXA_________
TDEXA
DTDEXA_________
AMINO__________
VAAMINO_________
TAMINO
DTAMINO__________
ANFO__________
VAANFO__________
TANFO
DTANFO__________
AEOPD5D______
AEOPD8D______
AEOPD11D_____
AEOPD16D_____
AEOPD24D_____
AEOPD34D_____
AEOPD48D_____
178
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
b) Orelha esquerda
Amplitude das EOAPD:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
AEOPD67D_____
EOPDS5D_____
EOPDS8D_____
EOPDS11D____
EOPDS16D____
EOPDS24D____
EOPDS34D____
EOPDS48D____
EOPDS67D____
AEOPD4E______
AEOPD5E______
AEOPD8E_____
AEOPD11E_____
AEOPD15E_____
AEOPD22E_____
AEOPD3E______
AEOPD45E_____
EOPDS5E_____
EOPDS8E_____
EOPDS11E____
EOPDS16E____
EOPDS24E____
EOPDS34E____
EOPDS48E____
EOPDS67E____
179
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
1 Hz_______________
37. Timpanometria
a) Orelha direita
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa ) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) _______________________________
b) Orelha esquerda
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) ________________________________
38. Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral
a) Orelha Direita (1) Não (2) Sim
b) Orelha Esquerda (1) Não (2) Sim
VI. SAÚDE E MORBIDADE DA CRIANÇA ATÉ O 3º MÊS
APÓS A ALTA HOSPITALAR. DATA: ____/_____/____
39. A criança fez uso de medicação durante este período?
a) Antibiótico (1) Não (2) Sim
Especificar:____________________________________
VMAED_______
PPRESD______
PADMD______
GRAD________
MAEE_______
PPRESE______
PADME______
GRAE________
RCPD___________
RCPE___________
3ANTIBI_________
3ANTIESP________
3AANTAMI______
3AAESP_______
3DIUAL______
3DIUAESP______
3QUIMIO______
3QUIMIESP_____
3MENINGI______
180
b) Antibiótico aminoglicosídeo (1) Não (2) Sim
Especificar:_____________________________________
c) Diuréticos de alça (1) Não (2) Sim
Especificar: ____________________________________
d) Quimioterápicos (1) Não (2) Sim
Especificar:_____________________________________
40. A criança foi acometida por alguma doença infecciosa?
a) Meningite Bacteriana (1) Não (2) Sim
b) Sepse (1) Não (2) Sim
c) AIDS (1) Não (2) Sim
d) Parotidite (1) Não (2) Sim
e) Sarampo (1) Não (2) Sim
f) Penumonia (1) Não (2) Sim
g) Infecção Intestinal (1) Não (2) Sim
h) Outras doenças (1) Não (2) Sim
i) Outros Especificar:____________________________
41. A criança foi internada neste período?
(1) Não (2) Sim
Tempo de internação:______________________________
VII. AVALIAÇÃO AUDITIVA
42. Emissões Otoacústicas Evocadas por Produto de Distorção.
a) Orelha direita
Amplitude das EOAPD:
593 Hz_______________
3SEPSE________
3AIDS________
3PAROT_______
3SARAM_______
3PNEUMO_______
3INFEINT_______
3OUTRASD________
3OUTRADESP________
3INTER_______
3TEINTERN_____
3AEOPD5D______
3AEOPD8D______
3AEOPD11D_____
3AEOPD16D_____
3AEOPD24D_____
3AEOPD34D_____
3AEOPD48D_____
3AEOPD67D_____
3EOPDS5D_____
181
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
b) Orelha esquerda
Amplitude das EOAPD:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
3EOPDS8D_____
3EOPDS11D____
3EOPDS16D____
3EOPDS24D____
3EOPDS34D____
3EOPDS48D____
3EOPDS67D____
3AEOPD4E______
3AEOPD5E______
3AEOPD8E_____
3AEOPD11E_____
3AEOPD15E_____
3AEOPD22E_____
3AEOPD3E______
3AEOPD45E_____
3EOPDS5E_____
3EOPDS8E_____
3EOPDS11E____
3EOPDS16E____
3EOPDS24E____
3EOPDS34E____
3EOPDS48E____
3EOPDS67E____
3VMAED_______
182
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
43. Timpanometria
a) Orelha direita
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa ) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) _______________________________
b) Orelha esquerda
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa ) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) ________________________________
44. Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral
a) Orelha Direita (1) Não (2) Sim
b) Orelha Esquerda (1) Não (2) Sim
VIII. ACOMPANHAMENTO- RETORNO ______/______/______
IX. SAÚDE E MORBIDADE DA CRIANÇA DO 3O. AO 6O.
MÊS
APÓS A ALTA HOSPITALAR- DATA- _____/_____/______
3PPRESD______
3PADMD______
3GRAD________
3MAEE_______
3PPRESE______
3PADME______
3GRAE________
3RCPD___________
3RCPE___________
6ANTIBI_________
6ANTIESP________
6AANTAMI______
6AAESP_______
6DIUAL______
6DIUAESP______
6QUIMIO______
6QUIMIESP_____
183
45. A criança fez uso de medicação durante este período?
a) Antibiótico (1) Não (2) Sim
Especificar:____________________________________
b) Antibiótico aminoglicosídeo (1) Não (2) Sim
Especificar:____________________________________
c) Diuréticos de alça (1) Não (2) Sim
Especificar:____________________________________
d) Quimioterápicos (1) Não (2) Sim
Especificar:____________________________________
46. A criança foi acometida por alguma doença ?
a) Meningite Bacteriana (1) Não (2) Sim
b) Sepse (1) Não (2) Sim
c) AIDS (1) Não (2) Sim
d) Parotidite (1) Não (2) Sim
e) Sarampo (1) Não (2) Sim
f) Penumonia (1) Não (2) Sim
g) Infecção Intestinal (1) Não (2) Sim
h) Outras doenças (1) Não (2) Sim
i) Outros Especificar:____________________________
47. A criança foi internada neste período? (1) Não (2) Sim
Tempo de internação:______________________________
X. AVALIAÇÃO AUDITIVA
45. Emissões Otoacústicas Evocadas por Produto de Distorção.
a) Orelha direita
Amplitude das EOAPD:
6MENINGI______
6SEPSE________
6AIDS________
6PAROT_______
6SARAM_______
6PNEUMO_______
6INFEINT_______
6OUTRASD________
6OUTRADESP________
6INTER_______
6TEINTERN_____
6AEOPD5D______
6AEOPD8D______
6AEOPD11D_____
6AEOPD16D_____
6AEOPD24D_____
6AEOPD34D_____
6AEOPD48D_____
6AEOPD67D_____
6EOPDS5D_____
6EOPDS8D_____
6EOPDS11D____
184
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
b) Orelha esquerda
Amplitude das EOAPD:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
Relação sinal/ruído:
593 Hz_______________
843 Hz_______________
1187 Hz_______________
6EOPDS16D____
6EOPDS24D____
6EOPDS34D____
6EOPDS48D____
6EOPDS67D____
6AEOPD4E______
6AEOPD5E______
6AEOPD8E_____
6AEOPD11E_____
6AEOPD15E_____
6AEOPD22E_____
6AEOPD3E______
6AEOPD45E_____
6EOPDS5E_____
6EOPDS8E_____
6EOPDS11E____
6EOPDS16E____
6EOPDS24E____
6EOPDS34E____
6EOPDS48E____
6EOPDS67E____
6VMAED_______
6PPRESD______
6PADMD______
6GRAD________
185
1687 Hz_______________
2406 Hz_______________
3406 Hz_______________
4812 Hz_______________
6781 Hz_______________
49. Timpanometria
a) Orelha direita
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa ) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) _______________________________
b) Orelha esquerda
Timpanometria (Tom de prova – 226 Hz):
Volume do meato acústico externo (ml) ______________
Pico de pressão (daPa ) ___________________________
Pico de admitância da orelha média (ml) _____________
Gradiente (daPa) _______________________________
50. Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral
a) Orelha Direita (1) Não (2) Sim
b) Orelha Esquerda (1) Não (2) Sim
51. Avaliação Comportamental
ARV em Campo Livre
500 Hz__________________
1000 Hz_________________
6MAEE_______
6PPRESE______
6PADME______
6GRAE________
6RCPD___________
6RCPE___________
ARV5___________
ARV1___________
ARV2___________
ARV4___________
DV_____________
PEATED________
PEATELD_______
PEATEE________
PEATELE_______
ALTA__________
186
2000 Hz_________________
4000 Hz_________________
52. Detecção de voz em Campo livre _____________dBNA
53. Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico- PEATE
a) Orelha Direita (1) Presente (2) Ausente
Limiar______________________________
b) Orelha Esquerda (1) Presente (2) Ausente
Limiar______________________________
XII. ENCAMINHAMENTO
Alta ( )
Otorrinolaringologista ( )
Diagnóstico Audiológico ( )
Adaptação de Aparelho Auditivo ( )
Intervenção Fonoaudiológica ( )
XII. EXAME GENÉTICO
Data da Coleta: _______/_______/_______
Resultado:
Mutação 35 delG Alelo 1 :
(1) Não (2) Sim
Mutação 35 delG Alelo 2 :
(1) Não (2) Sim
Mutação Mitocondrial A1555G e A744G:
(1) Não (2) Sim
ORL____________
DAUD___________
AASI_____________
IFONO____________
MUT35AL1_______
MUT35AL2________
MUTMIT_________
187
Anexo 2
Termo de consentimento livre e esclarecido
188
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Estudo: Efeito de Fármacos Ototóxicos na Audição de Recém-nascidos
de Alto Risco.
Essas informações estão sendo fornecidas para sua participação
voluntária neste estudo, que tem como objetivo estudar a associação entre fármacos
ototóxicos e a perda auditiva sensorioneural em recém-nascidos de alto risco.
Para isso, será realizada avaliação da audição, estudo genético em seu filho e serão
aplicados questionários para construir a história da criança.
Nesta avaliação, a criança será submetida a testes de audição e
coleta de sangue no consultório particular da pesquisadora.
Para tanto, deverão ser realizados os seguintes procedimentos:
• coleta de dados dos prontuários sobre intercorrências no parto
e no período de internação da criança;
• questionário com perguntas sobre o nível sócio econômico da
família e a saúde da criança após a alta hospitalar;
• exame de emissões otoacústicas evocadas- produto de
distorção, pesquisa do reflexo cócleo-palpebral, timpanometria,
audiometria com reforço visual e nível de detecção de voz, em
todas as crianças;
• pesquisa dos potenciais evocados auditivos e emissões
otoacústicas transientes nas crianças do grupo de casos;
189
• coleta de uma amostra de 1 a 2ml de sangue que será
encaminhada para análise genética no Laboratório de Genética
Humana da Unicamp-SP; e
• encaminhamento para adaptação de aparelho auditivo e
terapia fonoaudiológica para todas as crianças portadoras de
perda auditiva.
Nos testes de emissões otoacústicas, a criança permanecerá no
colo da mãe e, por meio de uma sonda, colocada no canal auditivo externo, serão
apresentados estímulos sonoros e realizada análise da capacidade auditiva da
criança.
No exame de timpanometria, apresenta-se variação de pressão e
estímulo sonoro por meio de sonda para análise do funcionamento da orelha média.
Para a realização da audiometria com reforço visual e nível de
detecção de voz, a criança deverá permanecer no colo da mãe e responder a
estímulos sonoros apresentados em campo livre.
A Pesquisa do Reflexo Cócleo-Palpebral será realizada por meio
do estímulo sonoro do agogô.
Na avaliação dos potenciais evocados auditivos serão fixados três
eletródios e utilizados fones de inserção, para emissão de sons e captação das
respostas do nervo auditivo.
No caso do diagnóstico de perda auditiva sensorioneural, as
crianças serão encaminhadas ao programa de doação de aparelho auditivo, para
iniciarem o uso da amplificação, e ingressarão no tratamento fonoaudiológico com o
objetivo de receber estimulação auditiva e de linguagem.
Estes métodos de avaliação auditiva não causam nenhum
desconforto ou risco para a saúde da criança, havendo um grande benefício para as
crianças diagnósticadas com perda auditiva, pois receberão aparelho auditivo e
acompanhamento fonoaudiológico, proporcionando um adequado desenvolvimento
190
de linguagem. Trata-se de um estudo de caso-controle, testando a hipótese de que o
uso de fármacos ototóxicos e presença de mutação genética aumentam o risco de
lesão auditiva em neonatos de alto risco. Neste estudo, os objetivos são identificar e
descrever os danos causados à audição dos recém-nascidos de alto risco pelo uso
de fármacos ototóxicos, estudar as características dos recém-nascidos de alto risco
com perda auditiva em relação ao uso de fármacos ototóxicos, calcular prevalência
da perda auditiva em recém-nascidos de alto risco usuários de ototóxicos e avaliar a
presença das mutações genéticas nesta população.
Em qualquer etapa do estudo, o (a) responsável pela criança terá
acesso ao profissional responsável pela pesquisa para esclarecimento de eventuais
dúvidas. A pesquisadora é a fonoaudióloga Marília Fontenele e Silva Câmara, que
pode ser encontrada na Avenida Washington Soares,1321, telefones: 4773166,
32216348 ou 99869779. Caso tenha alguma consideração ou dúvida sobre a ética
da pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua
Botucatu, 572 – 1º andar – cj 14, telefone: 5571 1062, fax: 5539 7162 – e-mail:
É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer
momento e de deixar de participar do estudo, sem qualquer prejuízo à continuidade
de seu tratamento na Instituição.
Todas as informações obtidas serão analisadas em conjunto com
outros pacientes, não sendo divulgada a identificação de nenhum deles.
V. Sa. tem o direito de se manter atualizado (a) sobre os resultados
parciais da pesquisa, não havendo despesas pessoais em qualquer fase do estudo,
incluindo os exames. Também não há compensação financeira relacionada à sua
participação. Se houver qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo
orçamento da pesquisa.
Acredito, pois, ter sido suficientemente informado a respeito das
informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo “Efeito de
Fármacos Ototóxicos na Audição de Recém-nascidos de Alto Risco”.
191
Eu discuti com a fonoaudióloga Marília Fontenele e Silva Câmara,
sobre minha decisão em participar desse estudo. Ficaram claros para mim quais são
os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e
riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou
claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do
acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em
participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento,
antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer
benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste Serviço.
----------------------------------------------------- Assinatura do paciente Data: __/__/__ ---------------------------------------------------- Data: __/__/__ Assinatura da testemunha
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo. -------------------------------------------- Marília Fontenele e Silva Câmara Fortaleza, Ce Data: __/__/__
192
Anexo 3
Aceite do Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo
193
194
Anexo 4
Aceite do Comitê de Ética da Universidade de Fortaleza
195
168
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