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EFEITOS ADVERSOS DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Sílvia de Andrade Carneiro
Médica Pediatra CTR DIP Orestes Diniz /PBH e HC/EbserhPós-Graduação em Ciências da Saúde: Saúde da Criança e do Adolescente (UFMG)
• Efeitos gastrointestinais
• Efeitos hematológicos
• Alterações no SNC
• Resistência à insulina / Diabetes
• Dislipidemia
• Toxicidade renal
• Alterações no SN periférico
• Rash e reação de hipersensibilidade
• Toxicidade hepática
• Acidose lática
• Lipodistrofia
• Diminuição da massa óssea
EFEITOS ADVERSOS TARV
Efeitos agudos:Náusea, vômito, diarreia, cefaleia, sonolência e falta concentração,
rash cutâneo, disfunção hepática, reações alérgicas, alterações
hematológicas etc
Efeitos a longo prazo:Alterações hematológicas e metabólicas, dislipidemia,
alteração glicose, perda mineral óssea, lipodistrofia, alteração renal
e cardiovascular etc
• HAART: Terapia Antirretroviral Altamente Ativa
• pelo menos 3 medicamentos ativos de duas classes diferentes
• objetivo principal: supressão máxima e sustentada da replicação viral
• preservar e/ou restaurar o sistema imune, retardar a progressão da
doença, manter crescimento e desenvolvimento
( Ministério..., 2014, AIDSInfo, 2016) )
ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)
• Não erradica o HIV: uso contínuo e prolongado
• Conversão de uma doença grave em uma infecção crônica e controlável
•Mudanças prognóstico e sobrevida
•↓ morbidade, mortalidade e hospitalizações
•↓ infecções oportunistas
•↑ complicações não infecciosas: dislipidemia,
resistência à insulina, acidose lática, alteração da
redistribuição da gordura corporal, alteração do metabolismo ósseo
( Ministério..., 2014, Palchetti, 2013, Bitnun, 2003 )
ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)
(Ministério..., 2014, AIDSInfo,2016; FDA, 2015)
ESQUEMAS ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)
2017 – Classes de medicações ARV
• Inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucelosídeos e
nucleotídeos (ITRN)
• Inibidores da transcriptase reversa não-
análogos de nucelosídeos (ITRNN)
• Inibidores da protease (IP)
• Inibidores da integrase (II)
• Inibidores de entrada
• Antagonista receptor CCR5
• Potencializadores farmacocinéticos
(UNAIDS, 2016)
Estimativa de adultos e crianças vivendo com HIV/AIDS em 2016
EPIDEMIOLOGIA DO HIV/AIDS
Total: 34.9 milhões [32.4 milhões – 37.9 milhões]
•
EFEITOS ADVERSOS TARV
(UNAIDS, 2016)
Estimativa 2016
EPIDEMIOLOGIA DO HIV/AIDS
(UNAIDS, 2016)
Número de pacientes em tratamento em 2016 18.2 milhões [16.1 – 19.0 milhões]
Número de novas infecções em 2016 2.1 milhões [1.8 – 2.4 milhões]
Número de mortes relacionadoas à AIDS 1.1 milhões [940000 – 1.3 milhões]
Número de pacientes vivendo com HIV em 2016 34.9 milhões [32.4 – 37.9 milhões]
UNAIDS Strategy 2016-2021: 90% dos pacientes sabidamenteHIV-infectados estejam em terapia antirretroviral
• Praticamente todas as medicações ARVs tem efeitos colaterais, mas nem
todas as pessoas que as utilizam irão apresentar o mesmo efeito adverso ou na
mesma proporção
• Na maioria dos casos estes efeitos são leves e bem tolerados
• Os ARVs atuais são significativamente melhor tolerados e mais fáceis de
serem utilizados que os ARVs mais antigos. Pesquisas para diminuir a toxicidade
EFEITOS ADVERSOS TARV - CONSIDERAÇÕES
• Náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, alteração do paladar,
epigastralgia, pancreatite
• Frequentes nas primeiras quatro semanas de uso do ARV
• Geralmente passageiros
• ARVs mais comumente associados: AZT, ddI, Inibidores da Protease (LPV/r),
inibidores da Integrase
EFEITOS ADVERSOS TARV – EFEITOS GASTROINTESTINAIS
• Anemia, macrocitose, neutropenia
• ARV mais comumente relacionados: AZT, d4T
•muito raro: aplasia medular (geralmente associado ao uso concomitante de
outros medicamentos mielotóxicos) - AZT
EFEITOS ADVERSOS TARV – EFEITOS HEMATOLÓGICOS
• Sonhos anormais, tontura, insônia, sonolência,
diminuição concentração, diminuição limiar convulsivo, ideação suicida
• Podem diminuir em até 2- 4 sem de uso (as vezes mais de 12m)
• Usar com cautela em pacientes com doenças psiquiátricas, profissões
“perigosas”
EFEITOS ADVERSOS TARV – ALTERAÇÕES SNC
EFAVIRENZ
• Aumento atividade psicomotora, cefaleia, insônia, depressão
Raltegravir e Dolutegravir
• Hemorragia intracraniana
Tipranavir + discrasia sanguinea
• Ataxia cerebelar
Raltegravir
EFEITOS ADVERSOS TARV – ALTERAÇÕES SNC
• Aumento de LDL-c, CT, TG
• ARVs mais comumente envolvidos: Inibidores da protease com booster
ritonavir ou cobicistat (principal: LPV/r), d4T, AZT, ABC, EFZ
• Risco de doença cardiovascular prematura => Abacavir e ddI, IPs
(associado a um risco aumentado de IAM em alguns estudos de coorte. Risco
absoluto maior em pacientes com fatores de risco tradicionais DCV)
• SQV/r, ATV/r, and LPV/r: prolongamento intervalo PR (risco maior em
pacientes com doença cardíaca pré-existente)
EFEITOS ADVERSOS TARV – DISLIPIDEMIA / DOENÇA CARDIOVASCULAR
Adolescente de 13 anos, HIV-infectado, CD4 de 266 céls/mm3 e carga viral HIV-
1 de 132.000 cópias/ml inicia seu primeiro esquema ARV com abacavir,
lamivudina e dolutegravir.
Dez dias depois ele procura atendimento médico queixando-se de sintomas
suaves de “gripe”. Após discutir a situação com o paciente e a mãe, a
medicação é continuada, com orientação de retorno. Durante os dias seguintes
o paciente desenvolveu febre, mal-estar, náuseas e vômitos. Ele afirma que os
sintomas são mais proeminentes algumas horas após tomar a medicação na
parte da manhã e a cada dia os sintomas parecem estar ficando
progressivamente piores. Antes de iniciar o esquema ARV com abacavir, o
paciente não realizou o teste HLA-B * 5701.
EFEITOS ADVERSOS TARV
• A reação de hipersensibilidade ao abacavir envolve múltiplos órgãos
• Presença de pelo menos dois dos seguintes sinais ou sintomas:
1. febre
2. erupção cutânea
3. sintomas gastrointestinais
4. sintomas constitucionais
5. sintomas respiratórios
• Sintomas associados à hipersensibilidade ao abacavir são muitas vezes não
específicos, imitando os de doenças virais, como a gripe
• A presença de envolvimento de múltiplos órgãos aumenta a probabilidade
de hipersensibilidade ao ABC
EFEITOS ADVERSOS TARV – REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR
Agrupamentos de Sintomas em Pacientes que Desenvolverem a Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir
• Pistas diagnósticas importantes:
acentuação dos sintomas poucas horas após a administração de cada dose
de abacavir
aumento progressivo dos sintomas com cada dose subsequente
• Incidência de hipersensibilidade ao abacavir relatada: 6 a 8% (de 2 a 9%)
.
• Mais de 90% das reações de hipersensibilidade ao abacavir ocorrem durante
as primeiras 6 semanas de terapêutica (Mediana de tempo: 9 dias)
• Na maioria dos pacientes, a suspensão do abacavir resultará na resolução
dos sintomas
EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR
• Reações graves e potencialmente fatais:
quando o abacavir foi continuado apesar dos sintomas progressivos
reinício do abacavir após quadro de hipersensibilidade
• Consenso Americano (2016) recomenda o rastreamento de HLA-B * 5701
antes de iniciar uso do Abacavir a todos os pacientes. Recomenda também que
qualquer paciente com um teste positivo para HLA-B * 5701 não deve receber
abacavir.
EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR
EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR
Nunca reniciar abacavir a um paciente que tenha
apresentado reação de hipersensibilidade
A ocorrência de reação de hipersensibilidade ao ABC requer
imediata e permanente descontinuação da medicação
Uma mulher infectada pelo HIV, 29 anos de idade é atendida na sala de
emergência com história de 3 dias de febre, mal-estar, diarreia, icterícia,
náuseas e vômitos. Ela foi diagnosticada com HIV há 4 anos na Etiópia e recebia
tratamento com zidovudina, lamivudina e nevirapina, com boa tolerância. Ela
se lembra de seu mais recente CD4, cerca de 9 meses antes: cerca de 500
células/mm3. Entretanto ela emigrou para os Estados Unidos aproximadamente
6 meses atrás e devido a uma transição caótica, ela parou de tomar os
antirretrovirais. Ela tinha consigo os seus medicamentos, recomeçou a tomá-los
novamente cerca de 3 semanas atrás, nas mesmas doses em que vinha fazendo
uso na Etiópia. Ela não está em uso de outros medicamentos.
Seu exame físico de admissão mostrava Tax: 38,4°C, icterícia visível e dor em
hipocôndrio direito. Laboratório: AST: 532 U/L; BT: 2,4 mg/dl e amilase normal.
EFEITOS ADVERSOS TARV
• Fatores de risco identificados para desenvolver hepatotoxicidade com
nevirapina:
maior contagem de células CD4 antes do início da nevirapina (> 250
células/mm3 em mulheres e > 400 células/mm3 em homens e > 15% em
crianças)
sexo feminino
gestante
infecção crônica por hepatite B ou C
doença hepática alcoólica
níveis anormais de transaminase hepática basal
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA
Relação da hepatotoxicidade associada à nevirapina sintomática e da contagem de células CD4 Fonte: U.S. FDA
• Utilização adequada de nevirapina: iniciar com metade da dose habitual uma
vez ao dia durante 14 dias seguido de um aumento para duas vezes ao dia
(dose plena)
• Se o paciente desenvolver erupção cutânea nas primeiras duas semanas e
continuar a tomar nevirapina, a dose não deve ser aumentada até que a reação
cutânea tenha resolvido. O paciente deve ter a função hepática monitorizada
de perto
• Se o paciente que já está em uso de nevirapina em dose plena interromper o
tratamento por mais de 7 dias, deve reiniciar a nevirapina com metade da dose
por 14 dias e aí sim, utilizar a dose plena
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA
• Aumento nos níveis de transaminase hepática é frequentemente o primeiro
marcador identificável de hepatotoxicidade induzida por nevirapina
• Monitorização da função hepática frequente nas primeiras 18 semanas de
uso. Posteriormente, monitorizar a cada 3 meses
• Os níveis de transaminase hepática voltaram ao normal numa mediana de 45
dias após a descontinuação da nevirapina
• A lesão hepática pode progredir mesmo após a descontinuação da nevirapina
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA
EFEITOS ADVERSOS TAR V - NEVIRAPINA
Nevirapina nunca deve ser utilizada para profilaxia pós-exposição e
em doentes com insuficiência hepática (Child-Pugh B ou C)
A nevirapina deve ser interrompida permanentemente e não reiniciada em
crianças ou adultos que desenvolveram hepatite sintomática, elevações graves de
transaminases ou reações de hipersensibilidade
Reação cutânea isolada não contra-indica o uso da Nevirapina. Não
aumentar a dose até resolução do quadro
Homem com 40 anos de idade infectado pelo HIV, uma contagem de CD4 de
180 células/mm3 e carga viral HIV-1 de 91.630 cópias/ml inicia seu esquema
antirretroviral com tenofovir + emtricitabina (Truvada®), Atazanavir e
ritonavir. Ele também está tomando dapsona para profilaxia de
pneumocistose.
Um mês depois de iniciar o esquema antirretroviral ele retorna e afirma que se
sente bem, mas percebeu que seus olhos estão amarelos. Nega dor abdominal
e refere fezes de cor acastanhada. O exame físico mostra icterícia.
Laboratório: hematócrito de 41%, LDH normal, e nenhuma outra alteração
significativa na função hepática, com exceção de um aumento na bilirrubina
total de 1,1mg/dL (basal) para 4,8 mg/dL.
EFEITOS ADVERSOS TARV
• A hiperbilirrubinemia não conjugada isolada é a anormalidade laboratorial
mais comum associada ao uso do inibidor da protease, principalmente
atazanavir e indinavir.
• Reverte com a descontinuação do uso
• Não está associada com lesão hepatocelular.
• Não considerado um efeito adverso grave: afetar a qualidade de vida do
paciente (icterícia), levar a investigação laboratorial desnecessária e
interrupção do tratamento
EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA
• Hiperbilirrubinemia associada ao ATV /IDV:
os níveis de bilirrubina geralmente atingem o pico dentro de 4 meses
(intervalo de 1 a 8 meses);
curso não-progressivo, com os níveis bilirrubina permanecendo elevados
mas estáveis durante seguimento
• Hiperbilirrubinemia isolada não ocorre com fármacos de outras classes
antirretrovirais e não deve ser confundido com icterícia que pode resultar de
hepatotoxicidade grave (ex, nevirapina)
• Bilirrubina conjugada elevada, alterações na transaminase hepática ou
fosfatase alcalina justificam investigação adicional para outras causas de
hiperbilirrubinemia, tais como hepatotoxicidade por drogas, hepatite viral ou
colestase
EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA
• Tanto o atazanavir como o indinavir causam hiperbilirrubinemia por inibição
competitiva da enzima UGT1A1 (UDP-glucuronosiltransferase)
• É mais pronunciada em indivíduos com síndrome de Gilbert (a enzima
UGT1A1 é quantitativamente reduzida em pessoas com síndrome de Gilbert).
Evitar uso nestes pacientes
• Pacientes co-infectados com hepatite B ou C crônica não parecem ter um
risco aumentado de desenvolver hiperbilirrubinemia com a administração
destes medicamentos
EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA
EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA
O tratamento adicional é desnecessário se as enzimas hepáticas forem consistentes com os valores basais.
Para os doentes que desenvolvem icterícia clinicamente evidente, a
decisão de interromper ou não o ATZ (IDV) normalmente depende
da gravidade e da perceptibilidade da icterícia, e se o doente está
disposto a tolerá-la
Uma paciente de 48 anos de idade, infectada pelo HIV, chega à consulta médica com
relato de ter iniciado há cerca de três semanas fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e perda
de peso de 8 quilos. Ela começou a utilizar estavudina, lamivudina, etravirina,
darunavir e ritonavir como terapia de resgate há 9 meses. Exames laboratoriais recentes
mostraram CD4 de 324 células /mm3 e carga viral inferior a 50 cópias/ml. Ela nega uso
de outro medicamento e de drogas ilícitas.
Ela não usa tenofovir devido a insuficiência renal crônica moderada e é positiva para
HLA-B * 5701.
Exames laboratoriais iniciais mostram HCO3 de 23 mEq/L, anion gap: 12, AST de 66 U /L
e ALT de 110 U / L.
EFEITOS ADVERSOS TARV
• O mecanismo proposto para o desenvolvimento de hiperlactatemia
relacionada aos antirretrovirais: inibição induzida pelas medicações na DNA
polimerase gama mitocondrial, levando à depleção de DNA mitocondrial e
consequente diminuição da fosforilação oxidativa
• Ocorrerá diminuição da conversão de NADH em NAD + e uma mudança na
conversão citosólica de piruvato em lactato. O fígado serve como o órgão
primário que limpa o lactato da circulação pela conversão de lactato em
piruvato nos hepatócitos.
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
• O desenvolvimento de hiperlactatemia crônica geralmente ocorre no
contexto de deterioração da função mitocondrial nos hepatócitos.
• Sintomas mais comuns: náuseas, vômitos, dor abdominal, perda de peso,
fadiga, mialgia e características de disfunção hepática, incluindo hepatomegalia
dolorosa, edema periférico, ascite e encefalopatia.
• Outros sintomas: dispneia e arritmias cardíacas, sinais ou sintomas de outras
toxicidades mitocondriais, como neuropatia periférica e lipoatrofia
• Tempo de início dos sintomas de acidemia láctica: meses ou anos após o
início TARV que inclui um ou mais ITRN
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
Fatores de risco para o desenvolvimento da Acidemia Láctica em pessoas utilizando ITRN* A maioria dos casos envolve estavudina** Especialmente com o uso de estavudina + didanosina
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
• A monitorização de rotina dos níveis séricos de lactato num doente
assintomático , em uso de ITRN não é recomendada
• O estabelecimento do diagnóstico de acidemia láctica requer a
documentação de um nível sérico de lactato superior a 2 mmol/L (18 mg/dL)
Classificação da Acidemia Láctica
• Pacientes com lactato sérico entre 2 a 5 mmol/L: monitorização frequente; se
apresentarem sintomas compatíveis com a academia láctica ou sintomas
pronunciados - interrupção dos ARVs
• Causas de aumento de lactato sérico: coleta ou processamento inadequado
de amostras, desidratação, exercício vigoroso, intoxicação alcoólica, septicemia,
insuficiência renal, pancreatite, hipertireoidismo
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
• Frequência:
acidemia lática assintomática ou ligeiramente sintomática: 8 a 21% dos
doentes que receberam pelo menos 1 ITRN.
acidemia láctica com sintomas significativos: 1,5 a 2,5% entre as pessoas
que usam ITRN
• Dados coletados durante uma era de terapia antirretroviral com maior uso de
estavudina e didanosina do que o atualmente utilizado. Taxas atuais podem ser
mais baixas
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
• Resolução da acidemia láctica pode levar meses
• Reiniciar a terapia antirretroviral (usando um regime diferente) quando o
nível de lactato diminuir para < 2 mmol/L
• Os ITRN preferidos para pacientes que apresentaram acidemia láctica são
tenofovir, abacavir, lamivudina e emtricitabina
• Os pacientes que reiniciaram a terapia antirretroviral devem ter os níveis de
lactato monitorizados frequentemente
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL
• Inquestionável o benefício do uso dos antirretrovirais na redução da
transmissão vertical do HIV
• Convulsões febris: aumento taxa de incidência (coorte francesa) de 0,4% na
população não exposta para 1,1% na população exposta aos ARVs intra-útero
• Redução da insulina neonatal, mas sem associação com hipoglicemia
EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE
• Risco de prematuridade, baixo peso ao nascimento:
relatos discordantes
• “Prevalência de baixo peso ao nascer e prematuridade em crianças expostas à
terapia antirretroviral materna, de pacientes HIV positivas em
acompanhamento no GAMI FM/UFMG”
621 gestantes infectadas pelo HIV, de 1998 a 2014
98,5% utilizaram TARV durante a gestação
Prevalência de prematuridade (< 37 sem): 16,6% (taxa de prematuridade
no Brasil: 11,5% – Ministério da Saúde – 2016)
Prevalência de baixo peso ao nascer (< 2500g): 20,3%
EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE
• Toxicidade mitocondrial (depleção do DNA mitocondrial): incidência de
0,26% até 18m; aumento do lactato sérico em crianças expostas aos ITRN;
acidose lática grave em RN; manifestações neurológicas, convulsões,
miocardiopatia; hepatomegalia; hipoglicemia; aumento de transaminases;
óbito
•Miocardiopatia assintomática até ICC; avaliação da coorte do Grupo de
Estudo P2C2HIV - verificou-se que crianças nascidas de mães HIV,
independentemente de terem sido ou não infectadas, apresentam
anormalidades cardiovasculares persistentes, com pior função ventricular
esquerda e cardíaca em relação às crianças do grupo controle
• Acompanhamento em longo prazo das crianças não infectadas
EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE
• Teratogenicidade: “o uso de ARV durante a gestação
geralmente não aumenta o risco de defeitos congênitos”
• A revisão dos dados disponíveis tem sido tranquilizadora de que os riscos de
defeitos no tubo neural após a exposição ao Efavirenz no primeiro trimestre de
gestação não são superiores aos da população em geral.
EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE
)
Jovem de 19 anos de idade infectada pelo HIV, em uso de Tenofovir,
Lamivudina e Efavirenz há 3 anos, vem para consulta de controle trazendo os
seguintes exames laboratoriais de rotina: carga viral para HIV indetectável,
creatinina 1,33 mg/dL (anterior realizada 6 meses antes era 0,9 mg/dL) e urina
rotina mostrando proteinúria. Ela fuma cigarros, tem um índice de massa
corporal (IMC) de 19 e tem co-infecção com hepatite C
EFEITOS ADVERSOS TARV
• Tenofovir (TDF) (ITRNt) utilizado na maioria dos regimes antirretrovirais de
primeira linha e de resgate.
• Toxicidade renal pelo TDF: distúrbio no túbulo proximal que pode progredir
para a síndrome de Fanconi (disfunção tubular proximal generalizada). Pode
causar lesão renal aguda ou, raramente diabetes insípidus nefrogênico
decorrente de lesão tubular distal
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE
• A destruição das células epiteliais dos túbulos proximais e mitocôndrias
prejudica a capacidade do rim para reabsorver certas moléculas, levando a
perda urinária de glicose, bicarbonato, proteína e fosfato, etc
• Achados laboratoriais mais frequentes: acidose metabólica com anion GAP
normal, proteinúria, glicosúria e fósforo sérico baixo
• A taxa estimada de filtração glomerular é afetada a um grau variável e pode
permanecer normal
• O clearence creatinina sozinho não é um marcador sensível da tubulopatia
proximal relacionada ao tenofovir
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE
• Se a nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir for diagnosticada e tratada
prontamente, é frequentemente reversível
• Estudo publicado em 2012 mostra que cada ano de uso de tenofovir
aumentou o risco de desenvolver proteinúria em 34%, de rápido declinio na
função renal em 11% e de desenvolvimento de doença renal crônica em 33%.
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE
Scherzer R, Estrella M, Li Y, et al. Association of tenofovir exposure with kidney disease risk in HIV infection. AIDS. 2012;26:867-75.
• Dolutegravir, Cobicistat, Rilpivirina
Causam elevação da creatinina por diminuirem a secreção tubular de
creatinina, aumentando a creatinina sérica sem alterar a taxa de filtração
glomerular
Caráter benigno
Distinguir de disfunção renal
EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE
EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Síndrome lipodistrófica
• alteração da redistribuição da gordura corporal: acúmulo de gordura
central e/ou perda de gordura periférica
• alteração no metabolismo dos lipídeos (↑ TG, ↑ CT, ↑ LDL, ↓ HDL)
• alteração metabolismo glicose (resistência à insulina, intolerância à
glicose, diabetes mellitus)
• acidose lática
• aumento do risco de doença cardiovascular
• Alteração da gordura corporal tem caráter progressivo e variada apresentação
clínica
EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Prevalência da Síndrome lipodistrófica entre HIV+
30 – 80% adultos
25 – 30% crianças e adolescentes
• Tipo de alteração morfológica predominante
Adultos: lipoatrofia periférica
Crianças e adolescentes: lipoatrofia periférica
lipohipertrofia central
• O diagnóstico das alterações corporais é subjetivo e depende da percepção de
profissionais e pacientes
• A lipoatrofia facial: dá um aspecto de envelhecimento precoce; alteração
mais estereotipada e estigmatizante. A “cara da AIDS”
EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA
• Características físicas
• Lipoatrofia periférica: diminuição
da gordura na face, da gordura
temporal, glúteos, membros
superiores e inferiores surgimento
de sulcos cutâneos com
enrugamento da face, áreas de
depressão e evidenciação do
arcabouço ósseo
• Lipohipertrofia central: acúmulo de gordura em abdome
(perivisceral), região cervical (gibas), dorso e mamas
( Brasil, 2009; Brasil, 2011) )
EFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA
• Fatores de risco relatados
• Terapia antirretroviral:
tipo de ARV (d4T, AZT, 3TC, ddI, EFZ, IPs, LPV/r)
tempo de uso do ARV
• Idade
• Sexo
• IMC
• HIV
EFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA
• Frequência de lipodistrofia: 18,9% (IC95%: 9,9-31,4%)
• Paciente em risco de desenvolver lipodistrofia
• Baixo IMC
• Uso de d4T
• Diagnóstico precoce da infecção pelo HIV
•Maior Fat mass ratio ao DXA (mediana 0,97 x 0,73)
• Percentil circunferência cintura > p90
• Percentil circunferência braço < p5
Carneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMOde crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.” CTR DIP Orestes Diniz / GAMI. Dados não publicados
• Prevalência de baixa DMO
7% coorte americana
24 – 32% estudos brasileiros e tailandeses
• Osteopenia: não é utilizado em crianças e adolescentes
• Osteoporose: história de fratura significativa associado a Z-score DMO < - 2
(AIDSInfo, 2016; Dimeglio, 2013; Puthanakit, 2012; Lima, 2013))
(Crabtree, 2014)
EFEITOS ADVERSOS TARV - BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
(Adaptado de Glesby, 2003. Fatores que podem contribuir para diminuição da densidade mineral óssea em pacientes HIV-infectados. )
HIV Sexo feminino Raça branca Idade maior
Citocinas(ex: TNF-α, IL-6)
Doença hepática História familiar
Diminuiçãoatividade física
Diminuição aquisição óssea
Tabagismo Alcoolismo
Hipogonadismo
Amenorreia/ Menopausa precoce
Deposição gordura namedula
Diminuição massagordura
Desnutrição
Diminuição massamuscular
Análogos nucleosídeos/ disfunção mitocondrial
Inibidores da protease
Outras medicações: ex: corticosteroides, anticonvulsivantes
LTCD4+ ↑CV↑
Doençaavançada
LamivudinaTenofovirIndinavir
LPV/r
EFEITOS ADVERSOS TARV - BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
EFEITOS ADVERSOS TARV – BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
• Frequência de baixa DMO de corpo total e/ou coluna lombar: 26,2% (IC95%:
18,0-35,8%)
• Paciente em risco de desenvolver baixa DMO
Baixo IMC
Baixa estatura
Uso de Inibidores da Protease
Uso de lopinavir/ritonavir
Uso de Tenofovir (corpo total)
Menor massa muscular
Menor percentual de gordura corporal
Carneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMOde crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.”CTR DIP Orestes Diniz / GAMI. Dados não publicados
EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS
• Os benefícios globais da supressão viral e da reconstituição da função imune
como resultado da terapia antirretroviral eficaz ultrapassam em muito os riscos
associados aos efeitos adversos
• Em meados da década de 1990, quando a combinação de ART foi introduzida,
os eventos adversos estavam entre os motivos mais comuns para mudar ou
interromper a terapia e para a não adesão da medicação
• Felizmente, os regimes de ARV atualmente recomendados estão associados a
AE menos graves e intoleráveis do que os regimes usados no passado
• Em crianças com toxicidade grave ou com risco de vida (por exemplo, uma
reação de hipersensibilidade), todos os medicamentos antirretrovirais devem
ser interrompidos imediatamente (AIII). Uma vez resolvidos os sintomas de
toxicidade, a terapia antirretroviral deve ser retomada com a substituição do
ARV causador do evento (AII )
• Ao modificar a terapia por toxicidade ou intolerância em crianças com
supressão virológica, é permitido alterar uma droga em um regime
multidrogas; se possível, um agente com um perfil de toxicidade e efeito
colateral diferentes deve ser escolhido (AI )
EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS
• A toxicidade e a medicação presumivelmente responsável devem ser
documentadas no registro médico e o paciente e seu cuidador informados
sobre a toxicidade relacionada à droga (AIII).
• Em geral, a redução da dose não é uma opção recomendada para o
tratamento da toxicidade ARV (AII )
EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS
• https://aidsinfo.nih.gov/guidelines
• Pediatric HIV Infection
• Adults and Adolescents
• Perinatal
• https://www.hivwebstudy.org/modules/antiretrovirals-adverse-effects
•http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/70920/1/9789241503792_eng.pdf?
ua=1
•http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2017/Relatorio_PCDT_HIV
_CriancasAdolescentes_CP24_2017.pdf
EFEITOS ADVERSOS TARV - ALGUMAS REFERÊNCIAS
OBRIGADA
EFEITOS ADVERSOS TARV
• Ford N et al. Safety of efavirenz in first-trimester of pregnancy: a systematic
review and meta-analysis of outcomes from observational cohorts. AIDS, 2010,
24(10):1461–1470.
• Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral
Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989 through 31
January 2011. Wilmington, NC, Registry Coordinating Center, 2011. Available at:
http://www. apregistry.com/forms/interim_report.pdf (accessed on 01 June
2012).
•March of Dimes Birth Defects Foundation. Global report on birth defects: the
hidden toll of dying and disabled children. New York, White Plains, 2006.
Availableat: http://www.marchofdimes.com/downloads/Birth_Defects_Report-
PF.pdf (accessed on 01 June 2012)
EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS
•https://www.fda.gov/ForPatients/Illness/HIVAIDS/Treatment/
ucm118915.htm
•ARV aprovados
•https://www.fda.gov/ForPatients/Illness/HIVAIDS/Treatment/
ucm118951.htm
•ARV aprovados em pediatria
EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567891/
•Adverse Drug Reactions to Antiretroviral Therapy:
Prospective Study in Children in Sikasso (Mali)
•https://www.omicsonline.org/adverse-effects-of-highly-
active-anti-retroviral-therapy-haart-1948-
5964.1000037.php?aid=3613
•Adverse Effects of Highly Active Anti-Retroviral Therapy
(HAART)
EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS