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JMP Clinical 4.0の日本での活用の試みと課題

富里 遼太，澤田 克彦

大鵬薬品工業株式会社 データサイエンス部

Efforts towards the JMP Clinical 4.0

application in Japan, and lessons learned

from it

Ryota Tomisato，Katsuhiko Sawada

Data Science Department，Taiho Pharmaceutical Co. Ltd.

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要旨：

SDTM変換臨床試験データ, 市販後安全性データ（PMDA公開副作用データベース）を使用しJMP Clinicalで安全性データ

のビジュアル解析を試みた. 今後の活用に参考となる知見を得たので報告する

キーワード：JMP Clinical, CDISC, 医薬品副作用データベース,

ビジュアル解析

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発表の構成

• はじめに

• 解析データの説明

1. 臨床開発相

2. 市販後相

• 解析時の留意点 (臨床開発相データ)

• 問題への対処 (市販後自発報告データ)

• 解析出力例

• まとめ

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はじめに

医薬品リスク管理計画指針（平成25年４月1日適用）

• 医薬品の開発段階、承認審査時から製造販売後の

全ての期間において、ベネフィットとリスクを評価し、

これに基づいて必要な安全対策を実施することで、製

造販売後の安全性の確保を図ることを目的とする

http://www.info.pmda.go.jp/iyaku/file/h240411-001.pdf

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はじめに

JMP Clinical

• CDISC 形式データの安全性マイニングツールとして開発

• Version 4.0より Pharmacovigilance メニューが追加

検討事項

自社データをCDISC 形式とし、JMP Clinical のデータ

解析上の留意点を整理する

Pharmacovigilance機能は日本で活用出来るか確認する

解析データ(臨床開発相）

1. SDTM準拠データセットの準備

2. JMP ClinicalでStudyを作成

自社の臨床試験データ(Phase III Global試験)を対象

CROと連携し, DTM Standard Domain※を作成

AE, CO, CM, DM, DS, EG, EX, IE, LB, MH, QS, VS ※SDTM ver3.1.2

データセットの保存フォルダ先を指定してStudy名を登録

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解析データ(臨床開発相）

3. 分析プロセスに必要な変数を確認

JMP Clinicalの”Check Required Variables”ツールで分析に必要な変数が含まれているかを確認

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解析データ（市販後相）

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

「医薬品副作用データベース」

英名：Japanese Adverse Drug Event Report

database （JADER）

• 薬事法に基づく副作用症例自発報告のデータ

• 2012年4月よりCSVファイルでダウンロード可能

• 毎月更新（2013年3月更新分を利用）

http://www.info.pmda.go.jp/fukusayou/menu_fukusayou_attention.html

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解析データ（市販後相）

JADERに含まれる情報

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解析データ（市販後相）

JADERより作成した自発報告例毎の副作用と報告薬剤の組み合わせ

( 607,911オブザベーション)

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解析データ（市販後相）

副作用発現日等の日付データ不備対応

未記載 年のみ 年月まで 過記載(年月日時分)

. 2009 201002 200903211000

対応

未記載、年のみ→ 欠測処理

年月 → 中間の15日で補完

過記載 → 年月日の部分のみ使用

副作用発現日は80%程度が利用可能

解析実施条件

• データ解析は全てインストールしたPC上(ローカル上)で実施

環境

使用PC ラップトップPC(東芝製)

・OS Windows 7

・CPU/メモリ デュアルコア i5-2520 2.5GHz

RAM 4GB

JMP Clinical Version 4.0 (32bit OS版)

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解析時の留意点 (臨床開発相データ)

• Check Required Variablesによる出力結果1(Domain一覧)

JMP Clinicalの解析に利用できるデータセットとして，

11のSDTM データと1つのADaMデータ(ADSL)

が必要であることが確認できる

ADSLデータが指定されていない場合、DMデータセットを参照し自動で

作成される

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解析時の留意点 (臨床開発相データ)

• Check Required Variablesによる出力結果2(変数一覧)

各分析Processに必要な変数が不足している場合、

そのProcess名と該当する変数のリストが出力される

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解析時の留意点 (臨床開発相データ)

• 必要変数をセットせず、そのProcessを実行した場合・・・・

例えば、Study Visits Reportを出力しようとしたが，

SV Domainが含まれていなかったため，エラーとなった

JMP 実行時エラー

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解析時の留意点 (臨床開発相データ)

• Check Required Variablesによる出力結果3

SAS datasets: Process_Variables, Required_Variables

Process_Name Process_File_Name VAR domain

AE Distribution AEDistribution.sas AEBODSYS AE

AE Distribution AEDistribution.sas AEDECOD AE

AE Distribution AEDistribution.sas AEOUT AE

AE Distribution AEDistribution.sas AESER AE

AE Distribution AEDistribution.sas AESEV AE

AE Distribution AEDistribution.sas AESTDTC AE

AE Distribution AEDistribution.sas USUBJID AE

AE Distribution AEDistribution.sas AGE DM

AE Distribution AEDistribution.sas ARM DM

AE Distribution AEDistribution.sas RACE DM

AE Distribution AEDistribution.sas SEX DM

AE Distribution AEDistribution.sas SITEID DM

AE Distribution AEDistribution.sas USUBJID DM

AE Incidence Screen AEIncidenceScreen.sas AEBODSYS AE

AE Incidence Screen AEIncidenceScreen.sas AEDECOD AE

AE Incidence Screen AEIncidenceScreen.sas AEENDTC AE

CORE

JMPC Core VAR domain Exists

Matching_

Type

Matching_L

abel

Req Exp AEACN AE Yes Yes Yes

Req Exp AEBODSYS AE Yes Yes Yes

Req Req AEDECOD AE Yes Yes Yes

Req Exp AEENDTC AE Yes Yes Yes

Req Perm AEOUT AE Yes Yes No

Req Exp AEREL AE Yes Yes Yes

Req Exp AESER AE Yes Yes Yes

Req Perm AESEV AE No No No

Req Exp AESTDTC AE Yes Yes Yes

Req Req AETERM AE Yes Yes Yes

Req Req STUDYID AE Yes Yes Yes

Req Req USUBJID AE Yes Yes Yes

Process_Variables (一部抜粋) Required_Variables (一部抜粋)

各プロセスごとに使用される変数のリスト

必須変数に関するチェック結果リスト

(この例では、AESEV変数が含まれていないことを表す)

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解析結果( Sample data : Nicardipine Study)

• 例1：AE Distribution - 群別のツリーマップ

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解析結果(Sample data : Nicardipine Study)

• 例2：Profile Subjects

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問題への対処（臨床開発相データ）

文字の問題

• 全角文字/全角スペース, 記号(±, α, など)データについて

→ JMP Clinicalで解析するには適当な変換が必要

• Open CDISC (ver1.3) でSDTM準拠チェック

→ Req変数, データタイプ(Num, Char), Terminology, 変数

ラベル,などについての確認に有用

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問題への対処（市販後相：副作用自発報告データ）

言語の問題

• 日本語 (Shift-JIS コード) SASで文字化け、解析不可

↓ Unicode変換

• 日本語 (UTF-8 コード) SASで文字化け、解析不可

• 日本語

↓ 英名化(MedDRA辞書、医薬品データファイル)

（副作用名100%，薬剤名98.7%）

• 英名表記 SASで解析可能

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問題への対処（市販後相：副作用自発報告データ）

英名表記化したJADERデータ

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問題への対処（市販後相：副作用自発報告データ）

Transpose時の文字数制限に伴う問題

• SASでシグナル指標(PRR, ROR, MGPS, BCPNN)を

算出した後、副作用名、薬剤名を変数名とした

TransposeがJMPへの結果出力のために必須

• 32文字の制限により、同一名変数の重複が生じる

例

薬剤名CONCENTRATED HUMAN RED BLOOD CELLSCONCENTRATED HUMAN RED BLOOD CELLS(IRRADIATED)

Transpose時の変数名CONCENTRATED_HUMAN_RED_BLOOD_CEL

SASプログラムの該当部分を改修し解決

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問題への対処（市販後相：副作用自発報告データ）

データの大規模化に伴う問題

• JADERに含まれる全副作用と薬剤の組み合わせ(約

60万オブザベーション数)を対象にした場合、消費メモ

リーが32bit版PC実装上限（4G byte）に達し、プロセ

スが中断終了

大規模データでも破綻が生じない改修パッチを

SAS Instituteより入手, 追加インストールし解決

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解析結果（市販後相：副作用自発報告データ）

特定薬剤の全副作用のシグナル指標値

（ROR 95%信頼区間下限値）ツリーマップ

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解析結果（市販後相：副作用自発報告データ）

特定副作用の薬剤毎のシグナル指標値

（ROR 95%信頼区間下限値）経時変化（2003年～2012年）

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解析結果（市販後相：副作用自発報告データ）

Pharmacovigilance Disproportionality

解析実行後の出力ファイル

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解析結果（市販後相：副作用自発報告データ）

解析実行時の出力ファイル dispanal.sas7bdatの内容

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JMP Clinical の出力データを利用したデータ視覚化の例

特定薬剤・特定副作用 ROR95％CIの推移（経年変化）

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JMP Clinical の出力データを利用したデータ視覚化の例

特定副作用の全薬剤 ROR 95%CI下限値とχ2 値 散布図

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まとめ

・ 臨床試験のCDISC標準化データ

・副作用自発報告のデータ

JMP Clinicalで解析するのに必要なSDTM変換データを準備することで，一連の解析結果を出力することが確認できた．その確認にはCheck Required Variables機能が有用であった

市販のコード辞書を利用して英語化し，必要な改修をSAS社に対応してもらう事により，JMP Clinicalが副作用シグナルのマイニングツールとして利用出来る事が確認できた．

日本においても, 潜在的リスク分析を含む安全性情報分析を視覚的かつ効率的に実施する事ができると考えられる

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まとめ

今後, Unicode editionのSASがJMP Clinicalで利用可能になれば, 日本語を含む各国言語のデータの解析が文字コードのUnicode変換のみで実施出来ると考えられ，今後のJMP Clinicalの機能拡張に期待したい

解析に使用するPCの性能については, 大規模データであるJADERを解析する際，実施途中でメモリー不足になる事もあり，今後情報が継続的にJADERにデータが蓄積される事を勘案すると，今回の検討に用いた32bit版OSではなく，64bit

版OSに対応したJMP Clinicalを利用することを推奨する

現行のVersion 4.0に含まれるSASはEnglish editionのみであるためデータの英語化が必須となっている

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謝辞

本研究にあたり、JMP Clinicalプログラムの改修に迅速にご対応いただいたSAS Institute の方,

並びにJMP Japan 事業部の方に, ご尽力いただきまして深く御礼申し上げます